苯達莫司汀聯合利妥昔單抗方案治療邊緣區淋巴瘤療效觀察

林妹英,李志峰

(1.漳浦縣醫院內科,福建 漳州 363200;2.廈門大學附屬第一醫院血液科,福建 廈門 361000)

邊緣區淋巴瘤是起源于邊緣區B淋巴細胞的淋巴瘤,利妥昔單抗為邊緣區淋巴瘤臨床治療常用藥物,但臨床實踐證實利妥昔單抗單用療效欠佳;探究可進一步改善邊緣區淋巴瘤患者預后的治療方案十分重要[1]。凋亡相關蛋白因子受體(FasL)作為可溶性凋亡相關蛋白因子(sFas)特異性配體,二者特異性結合可誘導機體細胞凋亡;已有研究證實FasL、sFas異常表達與腫瘤疾病發生有關[2]。張紅柏等[2]報道顯示,非霍奇金淋巴瘤患者血清FasL、sFas水平升高,這說明對淋巴瘤診治有一定意義。本研究以R-CHOP方案為對照,探究聯合苯達莫司汀治療邊緣區淋巴瘤的可行性,本研究初步分析苯達莫司汀、利妥昔單抗聯合方案對血清FasL、sFas水平的影響。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選取我院2020年1月至2022年2月收治的50例邊緣區淋巴瘤患者,以治療方案不同分為聯合組(25例)、對照組(25例)。對照組:男14例,女11例,年齡37～54歲,平均(45.33±3.75)歲;病程0.5～6個月,平均(3.14±1.08)個月;病理類型:脾邊緣區淋巴瘤1例(4.00%),結邊緣區淋巴瘤5例(20.00%),結外邊緣區淋巴瘤19例(76.00%);瘤體最長徑:<7.5 mm 17例(68.00%),≥7.5 mm 8例(32.00%);ECOG評分:0分7例(28.00%),1分12例(48.00%),2分2例(8.00%),3分4例(16.00%);Ann Arbor分期:Ⅰ期5例(20.00%),Ⅱ期10例(40.00%),Ⅲ期3例(12.00%),Ⅳ期7例(28.00%);B癥狀情況:伴B癥狀6例(24.00%),不伴B癥狀19例(76.00%);國際預后指數:低危12例(48.00%),低中危8例(32.00%),中高危4例(16.00%),高危1例(4.00%)。聯合組:男12例,女13例,年齡38～53歲,平均(44.92±3.22)歲;病程1～6個月,平均(3.47±1.21)個月;病理類型:脾邊緣區淋巴瘤2例(8.00%),結邊緣區淋巴瘤4例(16.00%),結外邊緣區淋巴瘤19例(76.00%);瘤體最長徑:<7.5 mm 15例(60.00%),≥7.5 mm 10例(40.00%);ECOG評分:0分5例(20.00%),1分13例(52.00%),2分3例(12.00%),3分4例(16.00%);Ann Arbor分期:Ⅰ期4例(16.00%),Ⅱ期9例(36.00%),Ⅲ期3例(12.00%),Ⅳ期9例(36.00%);B癥狀情況:伴B癥狀8例(32.00%),不伴B癥狀17例(68.00%);國際預后指數:低危11例(44.00%),低中危10例(40.00%),中高危2例(8.00%),高危2例(8.00%)。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準

納入標準:(1)經病理學診斷確診為邊緣區淋巴瘤;(2)初次接受治療;(3)預計生存期>6個月;(4)Karnofsky評分(KPS評分)>60分。

排除標準:(1)存在器質性心臟疾病;(2)伴有免疫系統嚴重疾病;(3)中樞神經系統惡性淋巴瘤;(4)存在重要臟器病變;(5)對本研究所用藥物不耐受或不配合本研究方案;(6)存在神志異常疾病。

1.3 方法

1.3.1對照組

給予R-CHOP方案:利妥昔單抗第1d:375mg/m2緩慢靜滴;第2d:環磷酰胺750mg/m2靜滴,長春新堿1.4mg/m2靜脈注射,阿霉素50mg/m2靜滴;第2～6d:口服100 mg潑尼松,4周為1個治療周期。

1.3.2聯合組

給予苯達莫司汀聯合利妥昔單抗方案,給予90mg/m2苯達莫司汀,30min～1h內滴注完成,第1～2d,4周為1個治療周期。

1.4 觀察評價

(1)治療6個周期后比較兩組近期療效[3]:進展:目標病灶體積增大>20%;穩定:目標病灶體積增大≤20%或減小<10%;部分緩解:目標病灶體積減小≥30%,PET-CT陽性;完全緩解:腫瘤病灶消失,目標病灶體積減小≥30%或淋巴結長軸<10mm,PET-CT為陰性;將完全緩解、部分緩解計入總有效。

(2)分別于治療前、治療6個周期后采集兩組4mL空腹肘靜脈血,抗凝處理后離心(3500mL/min,10min),留取上清液,檢測并比較兩組病情相關指標,采用酶聯免疫法測定血清血管內皮生長因子(VEGF)、胸腺嘧啶脫氧核苷激酶-1(TK-1)水平,采用全自動生化免疫分析儀(廠家:德國羅氏公司,型號:Cobas 8000),以化學發光法測定血清糖類抗原199(CA199)水平,以微粒子酶免疫分析法檢測血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平。

(3)分別于治療前后檢測并比較兩組凋亡因子,以酶聯免疫吸附法檢測血清FasL、sFas水平。

(4)采用KPS評分于治療前、治療6個周期后評估兩組健康功能狀態,計分0～100分,分值越高說明健康狀況越好,分為狀態良好(>70分)、半依賴級(50～70分)、依賴級(<50分)。

(5)比較兩組脫發、惡心、嘔吐、腹瀉、血小板減少等不良反應。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

聯合組(88.00%)總有效率高于對照組(60.00%)(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組血清病情相關指標水平比較

6個周期后聯合組血清TK-1、VEGF、β2-MG、CA199水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血清病情相關指標水平比較

2.3 治療前后兩組血清凋亡因子水平比較

6個周期后兩組血清FasL、sFas水平均較治療前降低,且聯合組血清FasL、sFas水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組血清凋亡因子水平比較

2.4 兩組健康功能狀態比較

6個周期后兩組健康功能狀態比較,聯合組優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組KPS評分狀況比較[n(%)]

2.5 兩組不良反應發生率比較

兩組不良反應總發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 不良反應發生率[n(%)]

3 討論

本研究聯合組總有效率高于對照組,表明利妥昔單抗聯合苯達莫司汀有利于提高邊緣區淋巴瘤治療效果,分析其作用機制在于:利妥昔單抗為邊緣區淋巴瘤治療常用抗腫瘤藥物。邊緣區淋巴瘤患者多存在CD20抗原表達,利妥昔單抗與B淋巴細胞上CD20抗原特異性結合,介導補體、抗體依賴的細胞毒作用,同時提升化療藥物敏感性,有助于淋巴瘤細胞溶解、凋亡,并抑制腫瘤細胞增殖[4]。苯達莫司汀為雙功能基烷化劑,兼具抗代謝和烷化劑作用,有研究表明,苯達莫司汀可用于血液系統腫瘤,在復發/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤治療中發揮重要作用[5]。苯達莫司汀從多方面誘導細胞凋亡,其主要作用機制一方面在于誘導類似DNA堿基進行切除修復的獨特機制;另一方面通過干擾細胞有絲分裂,調控細胞周期點,進而發揮邊緣區淋巴瘤治療作用[6-7]。

本研究治療6個周期后聯合組血清TK-1、VEGF水平低于對照組(P<0.05),TK-1和VEGF均可反映腫瘤發生、進展狀況,說明利妥昔單抗聯合苯達莫司汀治療有利于減慢細胞增殖,進而控制病情。TK-1參與調控細胞周期,在嘧啶合成過程中發揮關鍵激酶作用,其水平與DNA合成量聯系密切,邊緣區淋巴瘤病情進展過程中腫瘤細胞異常增殖,DNA合成增多,TK-1大量釋放至血液,故水平升高;TK-1應用于病情監測可反映腫瘤細胞增殖狀況。VEGF具有促血管生成、提升血管通透性作用,在惡性腫瘤中多高度表達,有報道指出,VEGF參與降解纖維蛋白和基底膜,促血管細胞有絲分裂;VEGF在邊緣區淋巴瘤患者機體內呈較高水平表達,可促進淋巴血管形成,增加血管滲透[8]。β2-MG可反映腫瘤增殖活性,其水平升高提示高腫瘤負荷;CA199對檢測腫瘤發生具有較高敏感度、特異度。苯達莫司汀聯合利妥昔單抗方案可協同發揮抗腫瘤作用,抑制腫瘤增殖,提高腫瘤控制效果,進而降低血清β2-MG、CA199表達;可見通過檢測血清TK-1、VEGF、β2-MG、CA199水平可評估邊緣區淋巴瘤患者預后[9]。邊緣區淋巴瘤的淋巴細胞惡性增殖,細胞凋亡異常,FasL、sFas異常高水平表達,本研究治療6個周期后聯合組血清FasL、sFas水平低于對照組(P<0.05),表明聯合苯達莫司汀有助于改善細胞代謝,可能與苯達莫司汀的抗代謝作用有關。FasL、sFas特異性結合于細胞表面,是細胞凋亡過程的重要因子,通過相關結構域蛋白的呈遞作用聚集FADD蛋白,FADD蛋白通過N端的死亡效應結構域傳遞凋亡信號,激活Caspase家族蛋白,完成細胞凋亡。聯合組健康功能狀態較好,且兩組不良反應發生率無明顯差異,耐受良好,具有一定安全性,考慮原因可能為苯達莫司汀可使腫瘤細胞DNA單雙鏈交聯,抑制其DNA合成,進而達到抗腫瘤作用。利妥昔單抗介導細胞毒性作用促使腫瘤細胞凋亡,二者聯合通過多種機制協同發揮抗腫瘤作用,進一步提高邊緣區淋巴瘤治療效果,為臨床改善患者預后提供參考,但本研究樣本量較小,有待臨床多中心選取大樣本進一步驗證臨床應用效果。

綜上所述,苯達莫司汀聯合利妥昔單抗方案應用于邊緣區淋巴瘤的療效顯著,可有效改善病情,調節凋亡因子水平,提高健康功能狀態,且具有一定安全性。