BDNF基因、同伴關系與青少年早期抑郁：基于動態發展視角*

曹衍淼 方惠慈 朱欣悅 紀林芹 張文新

基因、同伴關系與青少年早期抑郁：基于動態發展視角*

曹衍淼 方惠慈 朱欣悅 紀林芹 張文新

(山東師范大學心理學院, 濟南 250014)

青少年抑郁是遺傳基因與環境動態交互作用的結果, 但是現有研究忽視了抑郁遺傳效應的發展動態性。本研究通過對1086名青少年(平均年齡12.32, 50%女生)進行3年的追蹤, 分別從遺傳效應的年齡差異以及遺傳效應影響抑郁發展軌跡的角度, 考察基因與同伴關系對青少年抑郁的動態影響。結果顯示：(1)在3個時間點上,基因與同伴拒絕交互影響青少年抑郁, 但其作用模式存在年齡差異：12歲時, MetMet基因型攜帶者對環境敏感性高于ValMet基因型攜帶者; 13歲時, MetMet和ValVal基因型攜帶者對環境的敏感性均高于ValMet基因型攜帶者; 14歲時, ValVal基因型攜帶者對環境的敏感性高于ValMet基因型攜帶者。(2)青少年早期抑郁呈線性增長趨勢, 但是抑郁初始水平與增長速度無關。(3)基因與同伴拒絕交互預測青少年抑郁的初始水平, 相比ValMet基因型, 攜帶MetMet基因型的青少年在經歷同伴拒絕后抑郁初始水平更高。(4)基因顯著預測青少年抑郁增長速度, 相比ValMet基因型攜帶者, 攜帶MetMet和ValVal基因型的青少年抑郁增長速度更快。

青少年抑郁, BDNF基因, 同伴拒絕, 年齡差異, 潛變量增長模型

1 問題提出

近20年來, 抑郁的分子遺傳研究取得了系列重要突破。既有研究探索了眾多抑郁的風險基因及其與環境的交互作用機制, 揭示了基因通過內表型影響抑郁的潛在過程(如Cao et al., 2021; Caspi et al., 2003)。然而, 多數分子遺傳研究仍然采用靜態視角, 對抑郁遺傳效應的動態發展問題關注不足。特別是在該領域一系列關鍵問題上, 譬如“抑郁的遺傳效應是否隨年齡增長發生變化？” “風險基因如何在抑郁發展中發揮作用”等, 已有研究尚不能給出確定的答案。本研究采用動態發展視角, 考察腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,)基因與同伴關系交互作用的年齡差異及其對青少年抑郁發展軌跡的影響。

1.1 BDNF基因、同伴關系與青少年抑郁

根據抑郁的神經營養假說(neurotrophin hypothesis), 中樞BDNF功能缺陷會導致海馬和前額葉皮質神經元受損, 引發抑郁障礙(Martinowich et al., 2007)。此外, 抑郁的下丘腦?垂體?皮質醇假說(hypothalamic-pituitary-cortisol hypothesis)指出, 應激反應失調是引發抑郁的重要機制(Belmaker & Agam, 2008)?；蛲ㄟ^調節BDNF的表達, 不僅在突觸可塑性和神經元連接性中發揮重要作用(Kowiański et al., 2018), 而且影響個體對壓力的反應性(Notaras & van den Buuse, 2020), 因而是抑郁的“易感”基因?；蛭挥?1號染色體p13區, 其第11號外顯子區的Val66Met (rs6265)單核苷酸多態性與BDNF的細胞內轉運和活性依賴性分泌密切相關。該多態性上G到A突變導致纈氨酸?蛋氨酸(Val-Met)替換, 使得Met(A)等位基因與BDNF分泌減少與活性降低相關(González-Castro et al., 2015)?；谏鲜錾窠浬砘A, 諸多研究發現了基因與抑郁的關聯(Hilt et al., 2007), 并且在抑郁相關內表型——杏仁核和海馬體積、功能研究中獲得了支持(Casey et al., 2009)。

在探索抑郁易感基因的同時, 研究者亦關注影響抑郁的環境風險, 尤其是青少年期的同伴關系。研究顯示, 同伴關系(如同伴接納和同伴拒絕)與抑郁的發生發展密切相關, 其在青少年期的重要性超過了其他環境風險(Rudolph et al., 2000)。同伴接納是抑郁的保護性因素, 高水平的同伴接納不僅是青少年自尊和歸屬感的重要來源, 并且與較低的皮質醇濃度有關, 因而能夠降低抑郁風險(Baumeister & Leary, 1995; Blackhart et al., 2007)。同伴拒絕則會導致青少年形成消極的自我圖式, 導致應激功能失調, 增加抑郁風險(Blackhart et al., 2007; Platt et al., 2013)。盡管同伴接納和同伴拒絕具有中等程度的負相關, 但其對抑郁的影響和作用模式存在差異(Guyer et al., 2012; Hsu et al., 2015), 因此本研究分別考察同伴接納和同伴拒絕在抑郁發展中的作用。

更重要的是,基因與環境交互影響抑郁。譬如, Gottfredson等(2015)對青少年的研究發現, 在經歷同伴侵害后, 攜帶ValVal基因型的青少年比攜帶Met等位基因的青少年具有更高的抑郁水平。此外, Chen等(2013)研究顯示,基因與壓力性生活事件、母親教養行為交互影響青少年抑郁, 相比Met等位基因攜帶者, Val等位基因攜帶者對積極或消極環境因素更加敏感, 表現出更少或更多的抑郁癥狀。有關兒童(Meyer et al., 2018)和成人(Aguilera et al., 2009)的研究雖然也發現了基因與環境的交互作用, 卻顯示Met等位基因攜帶者對環境的敏感性更高。譬如, Meyer等(2018)發現基因與消極教養對錯誤相關負波(error- related negativity, ERN, 一種抑郁的內表型)具有交互作用, 相比ValVal基因型攜帶者, 攜帶Met等位基因的幼兒在經歷高消極教養后具有更高的ΔERN。盡管既有研究在抑郁的易感基因上(Val vs. Met)存在分歧, 但這些不一致的研究結果提示基因及其與環境的交互作用可能存在年齡差異。

1.2 BDNF基因及其與環境因素的交互作用：年齡差異的證據

遺傳與環境交互作用的發展動態性問題是發展心理學和行為遺傳學的重要理論問題。根據Lerner (1978)的天性與教養的動態交互觀, 遺傳基因與環境因素的交互效應會隨年齡或發展階段而動態變化。最近, Boyce等(2020, 2021)的“基因?環境-時間”交互理論框架(the interactive gene-environment- time framework), 進一步指出基因(DNA序列、表觀遺傳過程等)、環境(積極、消極經歷等)和時間(年齡、發展階段、關鍵期等)三個因素交互影響個體的心理健康適應結果。

近年來, 在抑郁、反思(rumination)、線索學習(cued learning)等多個領域的研究均發現基因的直接效應可能是隨年齡變化的函數。譬如, Hilt等(2007)發現Val66Met多態性的ValVal基因型與青少年期起始的抑郁和更高的反思有關, 而ValMet基因型與成年期起始的抑郁有關。Casey等(2009)發現在童年期, 相比ValVal基因型攜帶者, Met等位基因攜帶者對條件刺激具有更長的反應時(線索學習的測量指標), 但在青少年時期, 兩種基因型間的反應時差異消失。

據我們所知, 目前尚未有研究直接考察基因×環境對抑郁的年齡差異, 但是有關大腦皮質體積的研究為該年齡差異提供了支持(Casey et al., 2009)。研究顯示, 在無壓力環境下(控制組), Met等位基因和ValVal基因型攜帶者間的皮質體積差異隨年齡增長逐漸減小, 在BDNF含量達到頂峰時, 其差異基本消失; 但是在壓力環境下, BDNF在海馬等關鍵腦區的含量降低, 并且使得Met等位基因攜帶者具有更小的皮質體積, 其與ValVal基因型攜帶者間的差距隨年齡逐漸增大。類似的, Dalton等(2014)關于基因、基因累加遺傳得分與家庭環境質量對抑郁的研究發現, 在15歲前, 累加基因得分與家庭環境的交互作用模式符合不同易感性模式; 在15歲后, 累加基因得分與環境的交互模式符合素質?壓力模式。這些研究不僅為基因及其與環境交互作用的年齡差異提供了證據, 更重要的是, 這些研究提示青少年期可能是基因效應產生動態變化的關鍵時期。

關于腦內BDNF濃度的發展研究和表觀遺傳研究為理解基因效應在青少年期發生動態變化提供了啟示。一方面, 在青少年期, 腦內BDNF濃度發生重要變化, 這可能是引發基因效應呈現年齡差異的重要原因。動物研究顯示, 腦內BDNF含量呈倒U型發展模式, 在青少年期達到峰值(Ivanova & Beyer, 2001)。關于人類背外側前額葉的BDNF mRNA含量變化的研究也顯示從童年期到青少年期, BDNF表達持續增加(Webster et al., 2002)。Casey等(2009)進一步提示基因與腦內BDNF濃度共同影響BDNF功能。基于此, 在前青少年期, Met等位基因能夠加劇較低的BDNF濃度導致的功能失調, 呈現風險性; 但是在青少年期, 腦內BDNF含量的升高反而使得Met等位基因的風險性消失。

另一方面, 青少年的環境經歷也發生重要變化(Steinberg, 2022), 不同時期環境經歷的差異也會導致遺傳效應的動態變化(Kageyama et al., 2022; Suri et al., 2013)。動物研究顯示, 不同年齡段的高果糖攝入會導致基因甲基化差異, 僅在童年期和青少年期的高果糖攝入會導致小鼠基因啟動子區甲基化增加, 但是在成年早期和晚期小鼠中并未觀察到DNA甲基化的變化(Kageyama et al., 2022)。此外, 早期消極經歷對小鼠基因甲基化的短期和長期影響亦存在差異, Suri等(2013)的研究顯示早期母子分離經歷會導致成年早期小鼠的IV啟動子區甲基化降低進而增加含量, 但是會增加成年中期小鼠的甲基化?；趧游锉碛^遺傳研究結果, 不同時期的環境經歷或者早期環境經歷對不同發展階段基因甲基化水平存在差異性影響, 可能在不影響基因型的情況下, 使得基因在不同年齡階段表現出不同的功能, 進而呈現出年齡差異的特點。

值得指出的是, 青少年早期可能是觀察基因功能變化的關鍵期。一方面, 有關神經生理功能的研究顯示, 相比其他發展階段,基因調節恐懼相關神經環路的關鍵期是青少年早期(Dincheva et al., 2016), 并且從青少年早期到青少年中期, BDNF含量及其TrkB受體在眶額葉和內側前額葉的表達水平發生明顯的變化(Shapiro et al., 2017)。恐懼神經環路、眶額葉和內側前額葉等均是與抑郁密切相關的關鍵腦區(Hare & Duman, 2020; Ho & King, 2021; Subramaniam et al., 2018), 因而青少年早期及其向青少年中期的過渡階段是觀察基因效應變化的關鍵時期。另一方面, 一項4～15歲的追蹤研究發現,基因及其與母親產前焦慮的交互作用模式對內化問題的影響在4～13歲時相對穩定, 但是在青少年中期(15歲)基因的作用模式與4～13歲時存在差異(O’Donnell et al., 2014)。這也提示,基因在童年期與青少年早期的效應差異可能沒有青少年早期與青少年中期的差異顯著。基于此, 本研究假設青少年早期是觀測基因功能變化的窗口期。

1.3 BDNF基因與環境交互模式的發展動態性：素質?壓力、優勢敏感與不同易感模型

基因與環境的交互作用模式可能被三種理論模型所解釋：“素質?壓力” (diathesis-stress)、“優勢敏感” (vantage sensitivity)與“不同易感性” (differential susceptibility)模型?！八刭|?壓力”模型指出攜帶易感基因的個體對消極環境更加敏感, 因而在經歷不利環境時才會產生心理或行為問題(Monroe & Simons, 1991); “優勢敏感”模型則認為攜帶易感基因的個體對積極環境更加敏感, 在支持性環境中則會發展地更好(Pluess & Belsky, 2013); “不同易感性”模型則是前兩種模型的整合, 認為所謂的易感基因事實上是一種遺傳可塑性, 更具可塑性的個體對積極和消極環境均更加敏感, 因而相比不攜帶可塑性基因的個體, 具有可塑性的個體在積極環境中發展“更好”, 但在消極環境中發展“更壞” (Belsky et al., 2007)。

然而, 這三種理論模型并非相互對立。近期, 研究者指出個體的環境敏感性會受早期環境經歷影響而產生變化, 攜帶環境敏感性基因的個體在生命早期對積極和消極環境均具有敏感性(即不同易感性模式), 但當這些個體在偏積極環境中成長時, 其對積極環境的敏感性則更顯著(即優勢敏感模式); 當其在偏消極環境中成長時, 則對消極環境的敏感性更強(即素質?壓力模式; Pluess, 2015)。由此, 基因與環境的交互作用模式可能也會隨個體發展而動態變化, 其變化模式取決于個體的環境經歷。如前所述, Dalton等(2014)研究顯示在15歲前后, 基因?環境交互作用從不同易感性模式向素質?壓力模式變化。因此, 本研究在考察基因與環境交互作用年齡差異的基礎上, 進一步檢驗其交互作用模式隨年齡的動態變化。

綜上, 青少年期的個體面臨一系列生理、環境經歷的變化, 這不僅增加了個體的抑郁易感性, 并且可能使得基因及其與環境交互作用模式呈現隨年齡的動態變化。本研究目的之一是追蹤童年期向青少年期過渡的個體, 考察基因與同伴接納、同伴拒絕對青少年抑郁影響的年齡差異。基于腦內BDNF含量的倒U型發展模式, 本研究假設在青少年早期, Met等位基因對抑郁的易感性可能逐漸減弱, 而Val等位基因的易感性逐漸顯現, 且其交互作用模式會隨年齡產生動態變化。

1.4 BDNF基因與環境因素對青少年抑郁發展軌跡的影響

青少年早期不僅是遺傳效應動態變化的時期, 也是青少年抑郁發展的關鍵期?？v向研究顯示, 抑郁發端于童年期, 但是直到青少年早期(12歲左右), 抑郁發病率才開始迅速上升, 并在青少年中期(15歲左右)達到頂峰(Avenevoli et al., 2015; Hankin et al., 2015)。由此可見, 遺傳效應動態變化與抑郁發展變化的關鍵期相重疊, 這提示青少年期遺傳效應動態變化可能與抑郁的發展軌跡密切相關。

已有研究顯示, 遺傳基因及其與環境的交互作用既影響青少年抑郁的初始水平, 也可以解釋抑郁、孤獨感等情緒障礙隨年齡的發展變化趨勢(如Nelemans et al., 2021; van Roekel et al., 2011)。譬如, Nelemans等(2021)發現重性抑郁風險基因累加得分與父母批評交互影響青少年抑郁的初始水平, 也預測抑郁增長速度。具體表現為, 攜帶更多風險基因并且經歷更多父母批評的青少年不僅具有更高的抑郁癥狀, 并且其抑郁增長速度更快。此外, Petersen等(2012)發現低轉錄效能基因型攜帶者比高轉錄效能基因型攜帶者在16～17歲時具有更高的抑郁加速發展模式, 而與其他年齡段的抑郁發展速度和加速度無關。據我們所知, 目前僅有一項研究考察基因與青少年孤獨感發展軌跡的關系(Verhagen et al., 2014)。追蹤研究發現, 孤獨感不僅能夠預測個體的抑郁風險, 并且與抑郁具有相似的易感因素(Lim et al., 2020), 由此可推測基因及其與環境的交互作用亦可能解釋抑郁發展軌跡。

發展級聯模型(developmental cascades)能夠為理解基因與環境交互影響抑郁發展軌跡提供啟示。發展級聯模型指出, 多種發展系統間存在跨時間的交互作用和相互作用, 隨著年齡的增長, 不同水平(如生理水平和行為水平)、同水平不同領域(如認知領域和社會性領域)以及不同系統(如家庭系統和同伴系統)或世代(如父母和子女)的心理社會因素間發生的多重相互作用并產生累積效應, 引起跨水平、跨領域甚至跨系統的擴散效應(Masten & Cicchetti, 2010)。根據發展級聯模型, 在生命早期發展階段, 攜帶易感基因型的個體會具有更高的抑郁初始水平(如Hilt et al., 2007); 其高水平的抑郁癥狀將進一步喚起其他影響情緒發展的消極經歷, 如同伴侵害、同伴拒絕等(Beeson et al., 2020); 消極環境經歷不僅會直接增加個體的抑郁癥狀, 并且會繼續增加個體對消極環境的生物敏感性(Pluess, 2015), 個體在后續發展過程中則更易受到不利環境的消極影響, 增加抑郁的風險。由此, 隨著時間的推移, 具有遺傳易感性的個體在發展過程中抑郁的多種風險因素不斷累積, 其與不攜帶遺傳易感性的個體在消極經歷、消極環境敏感性及抑郁水平間的差異也越來越大, 進而表現出更高的抑郁增長速度。

基于此,基因及其與環境的交互作用不僅會影響青少年抑郁的初始水平, 并且影響抑郁的發展速度。本研究目的之二是考察基因與同伴關系對青少年抑郁發展軌跡的影響?；诎l展級聯模型, 本研究假設, 攜帶風險基因的個體不僅具有更高的抑郁初始水平, 并且具有更高的抑郁增長速度, 且該差異在個體經歷高風險環境時進一步擴大。

總體來說, 本研究基于動態發展視角, 考察基因與同伴接納、同伴拒絕對青少年抑郁的動態影響, 主要探討以下問題：(1)基因與同伴關系對青少年抑郁影響的年齡差異模式; (2)基因及其與同伴關系的交互作用對青少年抑郁初始水平和發展速度的影響。

2 研究方法

2.1 被試

本研究為國內一項兒童青少年發展大型追蹤項目的子研究。由于本研究關注青少年早期這一遺傳效應動態變化的關鍵階段, 基于Steinberg (2022)對青少年期各階段的劃分, 選取該追蹤項目中的青少年早期及其向青少年中期過渡的3個時間點(12～14歲)。被試為在山東省濟南市14所小學整群抽取的六年級學生1090名, 在每年春季學期進行一次問卷測查, 連續追蹤3年, 其中青少年抑郁和同伴關系在3個時間點均進行測評, 在第三年采集被試唾液樣本進行基因分型。其中, 4人DNA含量過低無法分型而缺失基因數據。在1086名具有基因數據的被試中, 被試平均年齡12.32 ± 0.50歲, 男生和女生各半, 每年因轉學、請假等流失被試分別為12人、8人和34人, Little’s MCAR檢驗不顯著(χ2= 58.91,= 49,= 0.16), 且流失被試和具有全部數據的被試在性別(χ2= 3.61,= 1,= 0.06)、年齡((1063) = 0.27,= 0.78)、民族(χ2= 0.20,= 1,= 0.65)、基因型(χ2= 2.85,= 2,= 0.24)等人口學變量上亦不存在顯著差異, 表明被試為隨機缺失。

2.2 研究工具

2.2.1 抑郁

采用兒童抑郁量表(Children’s Depression Inventory, CDI; Kovacs, 1992)測量被試抑郁癥狀。該量表共包含27個項目, 要求被試報告近兩周內的抑郁癥狀, 分別采用0、1、2記分, 均分越高則表明青少年抑郁癥狀越多。該量表在正常青少年群體中應用廣泛(Zhang et al., 2015), 具有良好的測量學特性。本研究中3個時間點抑郁的Cronbach’s α系數均為0.88。

2.2.2 同伴關系

采用同伴提名法測評青少年的同伴拒絕和同伴接納。要求被試寫出班里最不喜歡的三位同學(消極提名)和最喜歡的三位同學(積極提名)。對每個被試的被提名次數進行班級內標準化, 以便于不同班級青少年提名分數的比較。消極提名的標準分是同伴拒絕的指標, 積極提名的標準分是同伴接納的指標。

2.2.3 DNA提取與分型

采用Sequenom (San Diego, CA, USA)芯片基質輔助激光解吸/電離飛行時間(MALDI-TOF)質譜平臺從唾液樣本中提取DNA, 并對基因rs6265多態性位點進行基因分型。PCR引物為：forward 5’-TCAAGAGGCTTGACATCATTGG-3’; reverse5’-GCCGAACTTTCTGGTCCTCAT-3’。PCR反應條件：94°C 15 min; 94°C 20 s, 56°C 30 s, 72°C 1 min, 共45個循環; 最終72°C 3 min。隨后經歷單堿基延伸反應, 基因分型采用MassARRAY Typer 3.4軟件系統進行分析。本研究所使用的檢測平臺和技術具有較高的可靠性(基因分型有效率 > 97%)。

2.3 研究程序

研究經過山東師范大學倫理委員會審核批準。首先, 項目組將問卷測查、唾液樣品采集、DNA提取與分型流程等信息告知施測學校負責人、監護人和青少年, 獲得三方的知情同意后進行了數據收集。其次, 以班級為單位, 由經過嚴格培訓的教師和研究生擔任主試, 采用現場問卷調查的方式測評青少年抑郁癥狀、同伴拒絕和同伴接納, 施測結束后問卷當場收回。第三, 在第三次問卷測評結束后一周內以班級為單位采集被試唾液樣本, 每人采集2 ml以上。

2.4 數據處理與分析

本研究中同伴關系(同伴接納和同伴拒絕)與青少年抑郁在T1～T3三個時間點上進行追蹤測評, 在T3時, 進行被試唾液采集并對基因進行分型。基于縱向數據, 本研究統計分析如下：

第一, 對T1～T3的同伴接納、同伴拒絕和青少年抑郁進行描述統計、相關分析, 并對基因進行Hardy-Weinberg平衡檢驗。后續分析中對基因型進行虛擬編碼, 以ValMet為參照組,1 = MetMet vs. ValMet,2 = ValVal vs. ValMet。

第二, 采用SPSS 23.0進行分層線性回歸分析。分別以T1～T3的抑郁為因變量, 以性別為控制變量, 以基因型(以ValMet基因型為參照組形成的兩個虛擬變量)、各時間點的同伴關系、基因型與各時間點同伴關系的交互項為預測變量, 在3個時間點考察基因與同伴關系對青少年抑郁的同時性影響并比較3個時間點上結果的差異, 若任一時間點的基因和環境的交互項顯著, 則通過簡單斜率檢驗進一步分析其交互作用模式。為進一步檢驗本研究發現的年齡差異效應, 參照Odgers等(2008)研究, 合并3個時間點的數據, 將時間點作為預測變量(T1 = 0, T2 = 1, T3 = 2), 考察基因、環境與時間點的三者交互作用。

第三, 采用再參數化回歸(Widaman et al., 2012)檢驗基因與同伴關系的交互作用符合何種理論模型(“不同易感性”、“素質?壓力”和“優勢敏感”模型)。再參數化回歸公式如下, D1代表ValMet基因型(1 = ValMet, 0 = MetMet和ValVal), D2代表MetMet基因型(1 = MetMet, 0 = ValMet和ValVal), D3代表ValVal基因型(1 = ValVal, 0 = MetMet和ValMet),代表同伴關系,代表性別,代表交叉點,代表截距,1、2、3分別代表三種基因型中同伴關系的回歸系數,代表性別的回歸系數。

第四, 采用Mplus 6.0, 構建無條件潛變量增長模型(Latent Growth Curve Modeling, LGCM)分析抑郁的一般發展趨勢以及抑郁起始水平和發展速度是否存在顯著的個體差異。

第五, 在無條件模型(Model 1)基礎上, 逐次增加性別(Model 2)、基因型(Model 3)、T1同伴關系(Model 4)、基因與T1同伴關系的交互項(Model 5)為預測變量, 考察其對抑郁發展截距和斜率的預測作用。上述潛變量增長模型采用全息最大似然估計, 并分別構建同伴拒絕和同伴接納模型, 以區分兩者的差異。

第六, 進行敏感性分析, 檢驗結果的可靠性。其一, 采用同伴地位(同伴接納?同伴拒絕)為環境指標重復上述檢驗。其二, 采用平行潛變量增長模型, 考察同伴關系的變化與青少年抑郁變化間的關系。

3 結果

3.1 描述統計

各變量均值、標準差和相關系數見表1。青少年抑郁呈上升趨勢, 青少年抑郁與同伴接納在不同時間點均呈顯著負相關, 青少年抑郁與同伴拒絕在不同時間點均呈顯著正相關, 抑郁、同伴接納和同伴拒絕均具有中等程度的穩定性。重復測量方差分析顯示, 青少年抑郁隨年齡呈增長趨勢((2, 1036) = 68.80,< 0.001), 同伴拒絕呈下降趨勢((2, 1081) = 4.43,= 0.01), 但同伴接納保持穩定((2, 1081) = 1.04,= 0.35)。獨立樣本檢驗顯示, 在3個時間點上, 女生均具有更低的同伴拒絕水平(s (1083) ≥4.52,s < 0.001), 但在抑郁和同伴接納水平上不存在性別差異(s (1072) ≤ 1.74,s ≥ 0.08)?；蛐头植紴镸etMet (252人, 23.2%), ValMet (533人, 49.1%), ValVal (301人, 27.7%); 基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(χ2= 0.29,= 2,= 0.59)。方差分析顯示, 不同基因型在各時間點同伴接納、拒絕水平上均無顯著差異(s (2, 1081)≤ 2.40,s ≥0.09)。

3.2 BDNF基因與同伴關系對青少年抑郁的交互作用及其年齡差異

以性別、基因、同伴關系以及基因與同伴關系交互項為預測變量, 分別對T1～T3的抑郁進行同時性預測(見表2和表3), 以檢驗基因與環境交互作用的年齡差異。結果顯示, 在3個時間點上,基因型的主效應均不顯著, 同伴拒絕均能顯著正向預測青少年抑郁。基因型與同伴拒絕的交互作用對青少年抑郁的同時性影響均顯著, 但是其交互作用模式存在差異。T1 (12歲)時, 相比ValMet基因型, 在MetMet基因型攜帶者中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測力更強; T2 (13歲)時, 相比ValMet基因型, 在MetMet和ValVal基因型攜帶者中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測力更強; T3 (14歲)時, 相比ValMet基因型, 在ValVal基因型攜帶者中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測力更強。在同伴接納模型中, 在3個時間點上, 同伴接納均能顯著負向預測青少年抑郁, 但是基因型的主效應及其與同伴接納的交互作用均不顯著。

表1 描述統計與相關系數表

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表2 BDNF基因與同伴拒絕對青少年抑郁的交互作用(T1～T3)

注：采用Benjamini–Hochberg校正后顯著的結果加粗顯示;進行虛擬編碼, 以ValMet為參照組,1 = MetMet vs. ValMet,2 = ValVal vs. ValMet;+< 0.1;*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表3 BDNF基因與同伴接納對青少年抑郁的交互作用(T1～T3)

注：采用Benjamini–Hochberg校正后顯著的結果加粗顯示;進行虛擬編碼, 以ValMet為參照組, BDNF 1 = MetMet vs. ValMet, BDNF 2 = ValVal vs. ValMet;+< 0.1;*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

進一步的簡單斜率檢驗顯示(見圖1), T1時, 在MetMet (= 0.06,= 3.96,< 0.001)和ValVal基因型(=0.03,= 2.48,= 0.01)攜帶者中, 同伴拒絕顯著正向預測青少年抑郁, 但在ValMet基因型中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測作用不顯著(= 0.01,= 1.16,= 0.24)。T2時, 在MetMet (= 0.09,= 5.45,< 0.001)、ValVal (= 0.06,= 4.52,< 0.001)和ValMet基因型(= 0.02,= 2.06,= 0.04)攜帶者中, 同伴拒絕均顯著正向預測青少年抑郁。T3時, 在MetMet (= 0.04,= 2.34,= 0.02)和ValVal基因型(= 0.07,= 4.08,< 0.001)攜帶者中, 同伴拒絕顯著正向預測青少年抑郁, 但在ValMet基因型中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測作用不顯著(= 0.004,= 0.41,= 0.68)。

同時性回歸分析顯示,基因與同伴拒絕交互作用模式在不同的年齡存在差異, 并且從簡單斜率檢驗可知12～14歲, ValVal基因型和MetMet基因型對環境的敏感性存在較大的變化, 為進一步比較MetMet和ValVal對環境的敏感性差異隨時間的變化。本研究以MetMet為參照組重編碼基因, 參照Odgers等(2008)研究, 將時間點作為預測變量, 考察基因、環境與時間點的三者交互作用。結果顯示,基因型(ValVal vs. MetMet(參照組))、同伴拒絕與時間點的三者交互作用顯著(= 0.03,2.010.045), 這提示ValVal和MetMet基因型對環境的敏感性差異隨年齡而變化。但是基因型(MetMet vs. ValMet(參照組))、同伴拒絕與時間點的三者交互(= ?0.01,?0.810.42),基因型(ValVal vs. ValMet(參照組))、同伴拒絕與時間點的三者交互(= 0.02,1.580.11)未達到顯著水平。

圖1 BDNF基因與同伴拒絕對青少年抑郁的交互作用圖(T1～T3)

3.3 基因與環境交互模式檢驗：素質?壓力、優勢敏感與不同易感模型

基于回歸分析結果, 采用再參數化回歸檢驗基因與同伴拒絕的交互作用符合何種理論模型。T1同伴拒絕與基因對抑郁的再參數化分析(表4)顯示, 交叉點C及其95% CI均在同伴拒絕全距內([?0.74, 6.74]), 限定ValMet回歸系數為0后, Model a與Model b在解釋率上不存在顯著差異, 且Model a的AIC和BIC值最小, 強不同易感模型為最優模型。T2同伴拒絕與基因對抑郁的再參數化分析(表5)顯示, 交叉點C及其95% CI均在同伴拒絕全距內([?1.01, 6.01]), 限定ValMet基因型回歸系數為0后, Model a與Model b在解釋率上存在顯著差異, 且Model 1的AIC值最小, 弱不同易感模型為最優模型。T3同伴拒絕與基因對抑郁的再參數化分析(表6)顯示, 交叉點C及其95% CI超出同伴拒絕全距內([?0.80, 6.04]), 該基因?環境交互不符合不同易感模型, 優勢敏感模型解釋率與不同易感模型不存在顯著差異, 且Model e的AIC和BIC更小, 強優勢敏感模型為最優模型。

表4 BDNF基因與同伴拒絕對青少年抑郁的再參數化分析(T1)

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表5 BDNF基因與同伴拒絕對青少年抑郁的再參數化分析(T2)

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表6 BDNF基因與同伴拒絕對青少年抑郁的再參數化分析(T3)

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

3.4 抑郁的發展趨勢：BDNF基因與同伴關系的交互作用

首先, 對青少年抑郁構建無條件潛變量增長模型, 如表7所示, 無條件模型擬合良好。從12至14歲, 青少年抑郁呈線性增長趨勢, 截距(σ2= 0.03,< 0.001)和斜率(σ2= 0.01,< 0.001)的變異均呈現出明顯的個體間差異。截距和斜率之間的相關不顯著(= ?0.16,= 0.053), 表明抑郁增長速度與初始水平無關。

在無條件模型基礎上, 以截距和斜率為結果變量, 逐次增加性別(Model 2)、基因型(Model 3)、T1同伴關系(Model 4),基因與T1同伴關系的交互項(Model 5)等預測變量, 建立條件模型。結果顯示,1 (MetMet vs. ValMet)和2 (ValVal vs. ValMet)對斜率的預測作用顯著, 相比ValMet基因型, Met和Val純合子攜帶者的抑郁增長速度更快(見圖2)。

如表7和圖3所示, 同伴拒絕模型(Model 5a)擬合良好,1與T1拒絕的交互項對截距的預測顯著。如表7和圖4所示, 同伴接納模型(Model 5b)擬合良好, 但該模型未發現基因與接納交互作用對截距或斜率具有顯著預測作用。此外, 多群組比較顯示, 條件模型無性別差異(Δχ2= 22.03, Δ=15,= 0.12)。

表7 BDNF基因與同伴關系對青少年抑郁發展軌跡的影響

注：在所有條件模型中均控制了性別, 表格中僅呈現了每個模型中新增變量的參數。進行虛擬編碼, 以ValMet為參照組,1 = MetMet vs. ValMet,2 = ValVal vs. ValMet; 表中所有參數估計值均為標準化結果。

*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

圖2 不同BDNF基因型青少年抑郁的發展變化

圖3 BDNF基因與同伴拒絕對青少年早期抑郁發展模式的影響(Model 5a)

圖4 BDNF基因與同伴接納對青少年早期抑郁發展模式的影響(Model 5b)

3.5 敏感性分析

第一, 采用同伴地位(同伴接納 ?同伴拒絕)為環境指標重復上述檢驗。同時性回歸分析(見網絡版附錄表A1)顯示, 在3個時間點上,基因型與同伴地位的交互作用對青少年抑郁的同時性影響均顯著。12～13歲時, 相比ValMet基因型, 在MetMet基因型攜帶者中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測力更強; 14歲時, 相比ValMet基因型, 在ValVal基因型攜帶者中, 同伴拒絕對青少年抑郁的預測力更強。潛變量增長模型(見表7)顯示, 同伴地位模型(Model 5c)擬合良好, 僅1與T1同伴地位的交互項對截距的預測顯著。在T1～T2時,基因與同伴地位的交互作用更符合不同易感性模型, 而在T3時, 優勢敏感模型能夠很好地解釋基因×環境交互作用模式(見網絡版附錄表A2～ A4)。

第二, 采用平行潛變量增長模型, 考察同伴關系的變化與青少年抑郁變化間的關系。結果顯示(見網絡版附錄表A5), 同伴拒絕、同伴接納和同伴地位的初始水平均顯著預測抑郁的初始水平, 而非抑郁的增長速度, 同伴關系的增長速度與青少年抑郁的增長速度無關。多群組比較分析顯示, 不同基因型攜帶者僅在同伴拒絕初始水平到青少年抑郁初始水平這一路徑上存在顯著差異(Δχ2= 16.01, Δ=2,< 0.001), 與上述分析結果相一致。

4 討論

本研究基于動態發展視角, 考察了基因與同伴關系對青少年抑郁交互作用的年齡差異, 以及該基因及其與環境交互作用對青少年抑郁一般發展軌跡的影響。結果顯示, 12～14歲,基因與同伴拒絕的交互作用均顯著同時性預測青少年抑郁, 但是其交互作用模式存在年齡差異。具體表現為, 12歲時, MetMet基因型攜帶者對環境敏感性高于ValMet基因型攜帶者; 13歲時, MetMet和ValVal基因型攜帶者對環境的敏感性均高于ValMet基因型攜帶者; 14歲時, ValVal基因型攜帶者對環境的敏感性高于ValMet基因型攜帶者。此外,基因與同伴拒絕交互預測青少年抑郁的初始水平, 相比ValMet基因型攜帶者, 攜帶MetMet基因型的青少年在經歷同伴拒絕后抑郁初始水平更高;基因顯著預測青少年抑郁的增長速度, 相比ValMet基因型, MetMet和ValVal基因型攜帶者的抑郁增長速度更快。

各時間點的同時性回歸分析均發現基因與同伴拒絕交互預測青少年抑郁, 攜帶易感基因的青少年在經歷同伴拒絕時報告了更多抑郁癥狀。在12～14歲, 個體對環境的易感基因型從MetMet基因型逐漸轉變為ValVal基因型。該研究結果能夠為以往研究在基因與環境交互結果上的分歧提供啟示。如前所述, 以成年人或兒童為被試的研究顯示Met等位基因攜帶者具有更高的抑郁水平并且對環境更加敏感(Aguilera et al., 2009; Meyer et al., 2018), 而以青少年為被試的研究卻顯示Val等位基因攜帶者表現出對環境更高的敏感性(Chen et al., 2013)。針對該分歧, 已有研究經常提及但鮮少直接檢驗基因效應的年齡差異(Casey et al., 2009), 本研究則為這一發展動態性模式提供了支持。此外, 除基因外, 已有關于(Hankin et al., 2015)、基因(Zhang et al., 2015)的研究亦發現了類似的年齡差異。譬如, Zhang等(2015)的研究考察了基因與母親教養行為影響抑郁的年齡差異, 在個體11和12歲時, 發現攜帶A1等位基因的個體對消極教養行為更加敏感, 但在13歲時, 該基因與教養的交互作用不顯著。這提示基因及其與環境交互作用的發展動態性并不罕見, 尤其是在發展過渡的關鍵階段(如本研究的青少年早期)更容易觀測到基因及其與環境交互作用的變化。但是, 本研究基于較短的年齡跨度且在沒有外部驗證樣本的情況下, 所觀測到基因與同伴拒絕交互作用隨時間的變化仍可能是一種假陽性結果, 未來仍需要大量研究重復驗證該結果的可靠性。

如前所述,基因及其與環境交互作用隨年齡的動態變化既可能與含量的發展變化有關, 也可能與環境因素的動態變化有關。第一, 來自動物和人類研究的發現均顯示, 從童年期到青少年期,濃度呈增長趨勢(如Ivanova & Beyer, 2001; Webster et al., 2002)。因而, 不同年齡階段基底濃度使得基因功能存在動態變化。在童年晚期或前青少年期, 基底濃度較低, 高活性Val等位基因能夠緩沖低濃度的風險性, 而低活性Met等位基因則表現出風險性; 而隨著年齡增長基底含量上升, 使得Met與Val基因型在含量上的差異被掩蓋, 因而低活性Met等位基因的風險性逐漸減弱并消失。更重要的是, 除了Met等位基因的風險性隨年齡增長而消失, 本研究發現Val等位基因風險性逐漸顯現出來。這提示功能與抑郁間的關系可能呈現非線性趨勢。換言之, 過高或過低的功能均可能增加抑郁的風險性。因而, 不能僅僅依據基因活性判斷等位基因是“好”或“壞”, 還需要考慮基因在BDNF功能與抑郁U型函數上所處的位置。第二, 在童年期和青少年期, 壓力易感的神經生理機制差異亦可能影響基因與環境交互作用的年齡差異。研究顯示, 海馬區發育成熟時間早于杏仁核(Andersen & Teicher, 2008), 因而童年期海馬對壓力更加敏感, 青少年期壓力易感腦區是杏仁核(Lupien et al., 2009)。暴露于壓力環境會導致海馬區BDNF含量降低, 而杏仁核BDNF含量上升(Chang et al., 2021)。更重要的是,在海馬和杏仁核的功能截然相反, 海馬區較低的BDNF含量與較高的抑郁水平有關(Duman & Monteggia, 2006), 而較高的BDNF含量會導致較大的杏仁核體積進而增加抑郁風險(Thomas et al., 2001)?；诖? 可推測在童年期, 低活性Met等位基因與壓力共同導致海馬體更低的BDNF含量, 導致抑郁風險增加; 而在青少年期, 高活性Val等位基因與壓力共同導致杏仁核更高的含量, 增加抑郁風險。第三, 本研究被試處于“小升初”的生態過渡期, 青少年面臨著從熟悉同伴群體過渡到陌生同伴群體, 這也是個體同伴地位重組的關鍵時期。本研究也發現隨著年齡增長, 青少年同伴拒絕水平呈現下降趨勢, 如前所述環境變化能夠改變甲基化水平(Kageyama et al., 2022), 由此可推測環境變化引起的易感基因DNA甲基化會使該基因失效從而掩蓋風險等位基因的消極影響, 呈現出基因與同伴拒絕交互作用的動態變化。

基因?環境交互作用的發展動態性不僅體現在易感基因型的變化上, 也體現在其基因與環境交互作用模式的變化上。再參數化分析顯示, 在12～13歲時,基因與同伴拒絕的交互作用模式更符合不同易感模型, 即攜帶易感基因型(ValVal和MetMet基因型)的個體對積極和消極環境均更加敏感, 而表現出更低或更高的抑郁水平。在14歲時, 相比不同易感模型, 優勢敏感模型能夠更好的解釋基因與同伴拒絕的交互模式。如前所述, 個體的環境敏感性會受早期環境經歷影響而產生動態變化, 攜帶環境敏感性基因的個體在生命早期對積極和消極環境均具有敏感性(即不同易感性模式), 但當這些個體在積極或消極環境中成長時, 則其環境敏感性則會向優勢敏感或素質壓力模式發展(Pluess, 2015)。基于該理論假設, 本研究發現青少年同伴拒絕水平隨年齡逐漸降低, 而同伴接納水平保持穩定, 即個體的積極同伴經歷更為顯著, 因而在相對積極環境中成長起來的青少年, 其基因?環境交互作用模式呈現從不同易感性向優勢敏感性的轉變。值得指出的是,基因與同伴拒絕而非同伴接納存在交互作用, 該基因?環境交互作用模式的轉變可能受到同伴拒絕有限取值范圍的影響, 因而本研究補充分析了同伴地位(同伴社會偏好)的結果, 亦發現14歲時優勢敏感模型能夠很好地解釋基因?環境交互模式。這一結果也提示早期的環境經歷可能會影響個體對未來環境的反應, 但是由于本研究僅在消極環境中發現了個體的環境敏感性從不同易感模式向優勢敏感模型的變化, 應該對本研究結果保持謹慎, 未來研究應該進一步關注個體環境敏感性的發展變化, 尤其是早期環境經歷對個體環境敏感性的塑造作用。

無論是易感基因型還是基因?環境交互模式隨年齡的變化均為“天性與教養的動態交互觀” (Lerner, 1987)和“基因?環境?時間”交互理論框架(Boyce et al., 2020, 2021)提供了支持。盡管在個體發展過程中DNA序列不會發生變化, 但是遺傳基因的效應并非是靜態的, 生理成熟因素、環境經歷等均會通過復雜的相互作用機制影響基因功能的表達, 并且提示未來研究應該深入考察基因?環境的動態交互的基礎理論問題。首先, 本研究僅采用年齡作為時間(發展)因素, 但是發展時程(timing, 如青春期發展階段)、神經環路發展關鍵期(不同腦區的發展關鍵期存在差異)、世代變遷(如代際變遷、進化)等均是揭示基因?環境的動態變化的時間因素(Boyce et al., 2020)。不同類型的時間因素可能揭示了不同的動態發展機制, 譬如, 環境因素(如營養和社會情緒因素)會延長或縮短特定發展階段(如青春期)所需的時間(Ellis et al., 2011), 使得發育階段和年齡無關, 因而產生不同的基因?環境?時間交互模式。與此一致, Hankin等(2015)有關青少年抑郁的研究發現基因?環境?年齡存在交互作用, 但青春期發展階段對基因?環境交互無調節作用。由此, 未來研究應該進一步擴展對時間(發展)因素的探討以更全面描述“基因?環境?時間”交互理論框架。其次, 探索基因與環境交互作用在時間軸上的動態展開機制是未來研究的重點問題。根據Cole (2009)的遞歸發展(recursive development)模型, 表觀遺傳過程可能是解釋遺傳?環境交互效應發展動態性的關鍵機制。該模型指出某一時間點的環境因素可以通過中樞神經系統影響個體的行為表型, 并通過表觀遺傳機制影響RNA轉錄進而塑造出下一個時間點新的神經反應功能, 新塑造的神經反應功能對環境因素的反應則會與上一時間點存在差異, 進而導致新的行為表型和新的RNA轉錄過程, 以此循環遞歸產生動態變化。事實上, 這一模型與發展級聯模型的觀點相似, 均提示不同水平的影響因素跨時間的相互作用是解釋個體動態發展的關鍵機制, 但該模型更明確的指出基因表達機制在其中的作用。由此, 未來研究應該在發展級聯模型或遞歸發展模型框架下, 采用表觀遺傳研究范式, 在基因表達水平上, 揭示遺傳?環境交互作用動態變化的潛在機制。

本研究并未發現基因與同伴接納間存在顯著的交互作用, 這可能與社會接納和拒絕在腦內產生的不同影響有關。研究顯示, 社會接納會導致伏隔核的內源性阿片釋放增加, 而社會拒絕則會導致調節壓力、情緒和動機腦區的內源性阿片釋放降低(Hsu et al., 2015)。同時, 動物研究顯示注射δ-阿片受體激動劑(其效應類似于阿片含量增加)的大鼠額葉皮質、海馬和基底外側杏仁核中mRNA表達增加(Torregrossa et al., 2004)。由此, 可推測同伴接納會增加內源性阿片含量, 通過增加mRNA表達, 提高腦內濃度而產生“天花板效應”, 使得Val和Met等位基因間的差異消失, 因而無法觀察到基因?環境交互作用。此外, 這也可能與青少年對消極環境的敏感性高于積極環境有關。研究發現, 在9～17歲兒童青少年中, 面對同伴拒絕時個體瞳孔擴張反應(反映情緒調節腦區活動程度的指標)比面對同伴接納時更大, 并且該差異隨年齡增長而增加(Silk et al., 2012)。

與以往研究結果(Avenevoli et al., 2015)一致, 無條件模型顯示青少年早期抑郁呈線性增長趨勢。該時期抑郁的迅速增加可能源于青少年早期個體面臨一系列生理、認知、社會角色過渡, 不僅使青少年具有更高的壓力易感性, 并且伴隨著壓力性經歷增多, 加劇了青少年罹患抑郁的風險(Hyde & Mezulis, 2020)。此外, 本研究還發現抑郁的初始水平與其發展速度并無顯著相關。這提示, 無論個體進入青春期時的初始抑郁水平高還是低, 均可能具有更高或更低的抑郁增長速度。因此, 初始抑郁水平較低并不意味著個體具有低抑郁風險, 高抑郁初始水平也可能因保護因素而降低其抑郁的增長速度。更重要的是, 本研究顯示青少年抑郁的初始水平和增長速度存在明顯的個體差異,基因及其與環境的交互作用部分解釋了該個體差異。

本質上, 青少年抑郁初始水平的影響因素與起始時間點的同時性預測因素相一致。即基因型(MetMet vs. ValMet)與同伴拒絕的交互作用顯著預測抑郁的初始水平, 但基因主效應與抑郁初始水平無關, 對此結果不再贅述。然而, 與抑郁的初始水平不同,基因能夠預測青少年抑郁的發展速度。這提示, 影響抑郁的遺傳差異從童年晚期到青少年早期逐漸擴大。這一現象與雙生子研究結果相似, 從童年期到青少年期, 抑郁的遺傳率逐漸增加(Scourfield et al., 2003)。抑郁的遺傳差異隨著年齡逐漸擴大或顯現的原因可能有兩種：第一, 在青少年期出現了導致基因遺傳效應增大的新興神經生理過程或遺傳基因表達。如前所述, 在青少年期濃度的新變化會改變基因功能, 使得個體的易感基因發生變化, 進而影響了抑郁的發展速度。這可能是一些發展敏感的“Clock”基因在青春期開始啟動(Pickles et al., 1998), 不僅引起BDNF濃度變化導致基因效應差異逐漸擴大, 并且使得在青少年期觀察到新興的遺傳效應, 導致抑郁遺傳率的增加。第二, 在發展過程中, 生命早期較小的遺傳差異會像滾雪球一樣越來越大。根據發展級聯模型, 在生命早期發展階段, 個體所攜帶基因型的差異會導致其對消極環境的敏感性存在差異, 遭遇消極同伴經歷會導致攜帶易感基因的青少年抑郁水平更高, 由此強化或增加了遺傳差異。值得指出的是, 基因?環境交互作用并不影響抑郁的發展速度, 而是更多的表現出時間特異性。但是,基因與同伴拒絕交互作用隨時間的波動不僅會對青少年抑郁產生暫時性的影響, 亦有可能導致抑郁在總體發展軌跡上出現明顯的偏離。同時, 高水平的抑郁癥狀將進一步喚起其他風險因素, 導致具有遺傳易感性的個體在發展過程中抑郁的風險因素不斷累積, 其與不攜帶遺傳易感性的個體之間的發展差異也越來越大, 進而表現出更高的抑郁增長速度。

綜合回歸分析和一般發展軌跡的結果, 本研究發現ValMet基因型呈現出的獨特作用模式可能是一種雜合子優勢效應(heterosis), 即攜帶ValMet基因型的個體不僅不易受消極環境的影響, 而且抑郁的增長速度更慢。對于該雜合子優勢現象的一種可能解釋是,與心理社會適應間呈“倒U型”趨勢, 中等水平的含量有助于個體達到最優的心理適應狀態, 并且ValMet基因型可能很好地平衡了ValVal和MetMet基因型在杏仁核和海馬等腦區的不同功能, 使得個體更具發展優勢。關于基因的雜合子優勢效應, 已有抗抑郁藥物治療研究為此提供了支持。Tsai等(2003)發現經歷4周的氟西汀抗抑郁治療后, 相比純合子攜帶者, ValMet基因型攜帶者表現出更好的抗抑郁療效。Yoshida等(2007)也發現無論采用何種抗抑郁藥物,G196A基因雜合子攜帶者均表現出更低的抑郁癥狀。近年來, 雖然越來越多的研究為Val66Met多態性的雜合子優勢效應提供支持, 但是已有研究通常采用將ValMet基因型與MetMet或ValVal基因型進行合并的基因編碼方式, 不同的編碼方式會影響基因研究結果(Aliev et al., 2014; 張文新等, 2021), 因而可能掩蓋了雜合子優勢效應(Tsai, 2018)。值得指出的是, 這種雜合子優勢效應在遺傳研究中并不罕見, 甚至有研究者指出人類50%的基因具有雜合子優勢效應(Comings & MacMurray, 2000)。然而, 本研究并未直接對不同基因型的神經生化功能進行直接檢測, 僅基于當前觀測結果而推測出的雜合子優勢效應可能混淆了其他因素的影響。因此未來仍需要對本研究發現的ValMet獨特作用模式進一步檢驗, 驗證該效應的可靠性和普遍性。

為了提高基母材之間的焊接強度，通常會采用在其間增加過渡涂層的方法來增加強度，因此針對銀銅焊料，選用電鍍銅和銀來進行基母材的表面處理，鍍層厚度10 μm，再制作焊接試樣進行試驗。不同胎體配方的基母材電鍍銅和銀的焊接強度匯總表見表9、表10。

本研究具有一定的理論創新性和實踐價值。一方面, 本研究突破已有的靜態發展觀, 考察基因及其與環境交互作用的發展動態性問題, 不僅為“基因?環境?時間”交互理論框架提供了實證支持, 并且提示未來研究應該將研究視角從單純地將某一等位基因視為“風險基因”轉化為意識到遺傳基因呈現風險性或保護性依賴于其所處的發展階段。另一方面, 本研究結果對于青少年抑郁的預防和干預實踐具有一定的啟示意義。本研究發現, 青少年早期是具有高可塑性的關鍵期, 而個體的環境經歷可以塑造個體對未來環境的反應模式, 積極經歷(甚至僅僅是消極環境的減少)能夠增加個體對積極環境的敏感性, 使其更容易從積極環境中獲益產生更好的發展適應結果, 由此預防和干預應該關注個體環境敏感性發展的關鍵期, 塑造良好的成長環境以降低青少年抑郁的風險。

本研究具有一些局限性。第一, 由于本研究關注青少年遺傳效應變化的關鍵階段, 僅選取了青少年早中期的3個時間點進行縱向分析, 不能全面刻畫個體抑郁及其遺傳效應的動態發展趨勢, 尤其是抑郁的二次發展趨勢和異質性亞組發展軌跡。同時, 僅關注青少年早中期的3個時間點, 也難以揭示從童年期到青少年期以及青少年期各階段間的遺傳效應的穩定性和差異性等關鍵問題。因此, 未來研究需要開展更長跨度的追蹤研究, 更全面地描繪遺傳?環境動態發展模式。第二, 本研究基于候選基因關聯范式采用了基因的單個位點進行分析, 未開展多基因研究, 這可能限制了遺傳效應的解釋率。近年來, 伴隨著對單基因和候選基因研究范式的質疑, 多基因風險得分和全基因組關聯研究逐漸成為當前研究的主流范式, 但是現有多基因研究在提升遺傳解釋率方面亦存在不足, 且全基因組關聯研究仍然需要通過富集分析確定基因的生物功能或生化通路, 這與候選基因研究基于生化通路確定遺傳風險無本質差異。盡管如此, 未來研究仍需采用多基因范式進一步檢驗抑郁遺傳效應的發展動態性問題。第三, 本研究缺乏外部驗證樣本。近年來, 伴隨著基因×環境交互作用研究分歧的增多, 越來越多的研究者對遺傳研究的可重復性問題提出了質疑, 并且指出應該采用外部驗證樣本進行重復檢驗(Dick et al., 2015)。但是本研究未能具有相同測量工具及相似被試特征的外部驗證樣本, 其結果的可重復性有待未來研究進行驗證。此外, 本研究被試來自城市常態群體青少年, 該研究結果能否適用于臨床樣本或重性抑郁的青少年群體尚需未來研究的驗證。最后, 基于以上局限性, 本研究所觀測到的基因×環境交互作用年齡差異和雜合子優勢效應雖然有間接的證據支持, 但仍存在假陽性風險, 需要謹慎對待和更多未來研究的支持。

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敏感性分析1：

采用同伴地位(同伴接納?同伴拒絕)為環境指標進行同時性回歸分析和潛變量增長模型分析。如表A1所示, 同伴地位與同伴拒絕模型的結果相似, 均發現了T1～T3的基因?交互作用顯著, 且基因?環境交互模式的年齡差異也與同伴拒絕模型一致。

表A1基因與同伴地位對青少年抑郁的交互作用(T1～T3)

變量T1 抑郁T2 抑郁T3 抑郁 bSEβbSEβbSEβ 控制變量 性別0.020.010.050.010.010.030.020.020.05 ΔR20.0030.0010.002 主效應 BDNF 1 (MetMet vs. ValMet)?0.010.02?0.030.010.020.010.030.020.04 BDNF 2 (ValVal vs. ValMet)0.010.020.020.020.020.030.030.020.06+ 同伴地位?0.030.01?0.15***?0.040.01?0.19?0.040.01?0.15*** ΔR20.02***0.04***0.03*** 交互效應 BDNF 1 ×同伴地位?0.040.02?0.09*?0.060.02?0.11***?0.030.02?0.07+ BDNF 2 ×同伴地位?0.020.02?0.05?0.020.02?0.05?0.050.02?0.10** ΔR20.01*0.01**0.01*

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

采用再參數化回歸(Widaman et al., 2012)檢驗基因與同伴地位的交互作用符合何種理論模型(“不同易感性”、“素質?壓力”和“優勢敏感”模型)。

T1同伴地位與BDNF基因對抑郁的再參數化分析(表A2)顯示, 交叉點C及其95% CI均在同伴地位全距內([?07.88, 4.67]), 限定ValMet回歸系數為0后, Model 1與Model2在解釋率上存在顯著差異, 且Model 2的AIC值最小, 弱不同易感模型為最優模型。

T2 同伴地位與BDNF基因對抑郁的再參數化分析(表A3)顯示, 交叉點C及其95% CI均在同伴地位全距內([?7.22, 4.74]), 限定ValMet基因型回歸系數為0后, Model 1與Model2在解釋率上存在顯著差異, 且Model 1的AIC值最小, 弱不同易感模型為最優模型。

T3 同伴地位與BDNF基因對抑郁的再參數化分析(表A4)顯示, 強不同易感模型與弱優勢敏感模型均比弱不同易感模型減少了一個參數估計, 但是解釋率與不同易感模型不存在顯著差異, 因此弱優勢敏感模型亦能很好的解釋基因?環境交互模式。

表A2基因與同伴地位對青少年抑郁的再參數化分析(T1)

參數不同易感模型素質?壓力模型優勢敏感模型 強: Model 1弱: Model 2強: Model 3弱: Model 4強: Model 5弱: Model 6 C?0.02(0.38)?0.36(0.67)?7.88(—)a?7.88(—)a4.67(—)a4.67 (—)a 95%CI of C[?0.77, 0.72][?1.68, 0.96]—a—a—a—a B1?0.00(—)a?0.02(0.01)*0.00(—)a?0.02(0.01)***0.00(—)a?0.02(0.01)*** B2?0.04(0.01)***?0.04(0.01)***?0.003(0.01)?0.03(0.01)***?0.003(0.003)?0.02(0.01)*** B3?0.03(0.01)**?0.02(0.01)**?0.001(0.01)?0.02(0.01)***?0.01(0.003)?0.03(0.01)*** B4?0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01) R20.0250.0300.0050.0270.0060.026 F(df)6.89(4, 1069)6.52(5, 1068)1.97(3, 1070)7.31(4, 1069)***2.00(3, 1070)7.05(4, 1069)*** F vs. 1 (df)—4.93(1, 1068)*21.52(1, 1069)***—21.44(1, 1069)***— F vs. 2 (df)4.93(1, 1068)*—13.27(2, 1068)***3.29(1, 1068)13.23(2, 1068)***4.31(1, 1068)* AIC?256.45?259.40?237.05?258.10?237.13?257.07 BIC?226.58?224.55?212.15?228.22?212.23?227.20

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表A3基因與同伴地位對青少年抑郁的再參數化分析(T2)

參數不同易感模型素質?壓力模型優勢敏感模型 強: Model 1弱: Model 2強: Model 3弱: Model 4強: Model 5弱: Model 6 C0.45(0.33)0.47(0.52)?7.22(—)a?7.22(—)a4.74(—)a4.74(—)a 95%CI of C[?0.20, 1.09][?0.55, 1.49]—a—a—a—a B10.00(—)a?0.02(0.01)**0.00(—)a?0.03(0.01)***0.00(—)a?0.03(0.01)*** B2?0.05(0.01)***?0.05(0.01)***?0.002(0.002)?0.03(0.01)***?0.01(0.004)*?0.03(0.01)*** B3?0.03(0.01)***?0.03(0.01)***?0.001(0.002)?0.03(0.01)***?0.01(0.004)*?0.03(0.01)*** B40.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01) R20.0330.0400.0010.0330.0100.035 F(df)9.25(4, 1073) ***8.85(5, 1072)***0.46(3, 1074)9.20(4, 1073)***3.51(3, 1074)9.63(4, 1073)*** F vs. 1 (df)—7.05(1, 1072)**35.59(1, 1073)***—26.22(1, 1073)***— F vs. 2 (df)7.05(1, 1072)**—21.42(2, 1072)***7.27(1, 1072)**16.71(2, 1072)***5.57(1, 1072)* AIC?80.97?86.04?47.79?80.75?56.94?82.45 BIC?51.07?51.16?22.88?50.85?32.03?52.55

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表A4基因與同伴地位對青少年抑郁的再參數化分析(T3)

參數不同易感模型素質?壓力模型優勢敏感模型 強: Model 1弱: Model 2強: Model 3弱: Model 4強: Model 5弱: Model 6 C0.97(0.39)1.26(0.62)?7.47(—)a?7.47(—)a4.19(—)a4.19(—)a 95%CI of C[0.04, 2.48]—a—a—a—a B10.00(—)a?0.01(0.01)0.00(—)a?0.03(0.01)***0.00(—)a?0.02(0.01)*** B2?0.03(0.01)***?0.03(0.01)***0.001(0.002)?0.02(0.01)***?0.01(0.004)**?0.03(0.01)*** B3?0.05(0.01)***?0.05(0.01)***0.001(0.002)?0.02(0.01)***?0.02(0.004)***?0.03(0.01)*** B40.02(0.02)0.02(0.02)0.02(0.02)0.01(0.02)0.02(0.02)0.01(0.02) R20.0330.0350.0020.0260.0190.032 F(df)8.96(4, 1047)***7.69(5, 1046)***0.85(3, 1048)7.06(4, 1047)***6.70(3, 1048)***8.61(4, 1047)*** F vs. 1 (df)—2.55(1, 1046)33.20(1, 1047)***—15.46(1, 1047)***— F vs. 2 (df)2.55(1, 1046)—17.90(2, 1046)***9.96(1, 1046)**9.02(2, 1046)***3.89(1, 1046)+ AIC30.8830.3261.7238.2844.3032.22 BIC60.6365.0286.5168.0469.0961.97

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

敏感性分析2：

平行潛變量增長模型見表A5, 同伴拒絕、同伴接納和同伴地位的初始水平均顯著預測抑郁的初始水平, 而非抑郁的增長速度, 同伴關系的增長速度與青少年抑郁的增長速度無關。因此, 本研究正式分析仍采用T1同伴關系作為預測變量進行條件潛變量增長的預測變量。

表A5 同伴關系與青少年抑郁的平行潛變量增長模型

預測因素抑郁截距抑郁斜率χ2(df)CFIRMSEA Model A: 同伴拒絕截距0.20 (0.05)***?0.06 (0.05)16.29 (7)0.990.04 [0.01, 0.06] 同伴拒絕斜率0.09 (0.08) Model B: 同伴接納截距?0.19 (0.04)***?0.01 (0.05)4.17(7)1.000.00 [0.00, 0.03] 同伴接納斜率?0.14 (0.07) Model C: 同伴地位截距?0.23 (0.05)***0.03 (0.05)11.33 (7)0.990.02 [0.00, 0.05] 同伴地位斜率?0.15 (0.08)

注：表中所有參數估計值均為標準化結果。*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

Associations among brain-derived neurotrophic factor gene, peer relationships,and depression across early adolescence: Dynamic genetic effects

CAO Yanmiao, FANG Huici, ZHU Xinyue, JI Linqin, ZHANG Wenxin

(School of Psychology, Shandong Normal University, Jinan 250014, China)

There has been a dramatic rise in gene–environment interaction (G × E) studies of depression over the last two decades. These studies are pivotal to understanding the etiology of depression and individual differences in environmental sensitivity. However, these studies rarely take into consideration how the genotype by environment interactions change over development and how the interactions work on the developmental trajectories of depression. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene is a good candidate for the investigation of the dynamic genetic effects on depression because it is involved in several age-related changes in behavior and brain maturation. On the one hand, the effect of the BDNF gene may depend on the basal BDNF level. The BDNF level peaks during adolescence, so the effect of the BDNF gene on depression may change during development. Moreover, peer experiences change may alter epigenetic modifications of the BDNF gene, which may change the pattern of gene–environment interactions. On the other hand, according to the developmental cascades model, the differences in genetic effects on depression may increase over time in that initial depressive symptoms may evoke poor peer experiences. Taken together, this study aimed to investigate the age differences in the G × E interaction on depression and the G × E effect on the developmental trajectories of depression.

One thousand and eighty-six adolescents (aged 11–12 years with a mean of 12.32, 50% girls) were followed up for three years. Saliva samples, self-reported depressive symptoms, and peer nomination were all collected. All of the measures showed good reliability. Concurrent hierarchical regression analyses and latent growth curve models (LGCMs) were conducted. We also completed re-parameterized regression and parallel LGCMs to understand the gene by environment interaction pattern and the dynamic association between peer relationships and depression.

The results showed that the BDNF Val66Met polymorphism significantly moderated the influence of peer rejection—but not peer acceptance—on youth depressive symptoms at three time points; however, the susceptible genotype changed over time. In particular, the effect of peer rejection on depression was stronger in MetMet compared to ValMet carriers at 12 years of age; the effect of peer rejection on depression was stronger in MetMet and ValVal compared to ValMet carriers at 13 years of age; the effect of peer rejection on depression was stronger in ValVal carriers compared to ValMet carriers at 14 years of age. LGCMs suggested that adolescents’ depression increased in a linear trajectory from 12 to 14 years of age. In addition, there were significant genotype differences in the change of depression over time, but this effect was not moderated by peer relationships.

These findings may move research in the field away from the simplistic notion of risk alleles, recognizing that an allele may be a risk factor during one period and a protective factor during another. Further, this study has progressed the conceptualization of how genes and the environment interact to influence the developmental trajectories of depression during early adolescence.

adolescent depression,, peer rejection, age differences, latent growth curve model

B844; B845

https://doi.org/10.3724/SP.J.1041.2023.01620

2022-10-28

*國家自然科學基金項目(32071073; 31900776; 31971008)資助。

張文新, E-mail: zhangwenxin@sdnu.edu.cn