慢性心衰患者指南導向藥物治療應用調查分析

郭和堅,李彩云

0 引言

2020中國心力衰竭醫療質量控制報告分析顯示,心衰住院患者的病死率為2.8%[1]。影響心衰預后的獨立預測因素中,除了年齡增長、紐約心功能分級加重、缺血性心肌病等,還包括未規范口服抗心衰治療藥物[2-3]。指南導向藥物治療(Guideline directed medical therapy,GDMT)對心衰患者的死亡率和發病率有重大影響[4-6]。目前,國內外有關心衰的各大權威指南均提出針對射血分數降低型心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的“新四聯”治療方案,其在既往“金三角”治療的基礎上,加用了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i),如達格列凈、恩格列凈等。SGLT2i可明顯降低心血管死亡、心衰住院的復合終點風險、心衰住院風險[7-10]。與傳統的“金三角”治療相比,盡早使用“新四聯”藥物治療,能夠進一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的風險[11-12]。2021年3月,中國國家藥品監督管理局修訂了達格列凈說明書,適應證增加用于HFrEF成人患者治療。本研究分析2021年6月至2022年5月蘇州科技城醫院慢性心衰患者的抗心衰藥物使用情況,為心衰患者GDMT提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取蘇州科技城醫院心血管內科2021年6月至2022年5月慢性心衰患者為研究對象。納入標準:①診斷為心功能不全;②NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級。排除標準:①無法獲取心臟彩超檢查左室射血分數(Left ventricular ejection fractions,LVEF)結果的患者;②死亡病例。反復就診的患者納入最后一次病例資料。

1.2 研究方法 按照統一制定的表格收集患者的相關病歷信息,包括性別、年齡、出院診斷、心功能NYHA分級、LVEF、肌酐清除率、電解質、血壓、心率以及藥物使用情況。

1.3 評價標準 根據《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》[13]、《慢性心力衰竭基層診療指南(2019)》[14]、ACC《優化心衰藥物治療路徑專家共識(2021)》[12]、ESC《急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南(2021)》[15]和《慢性心力衰竭“新四聯”藥物治療臨床決策路徑專家共識》[16],相關定義及標準如下。

1.3.1 心衰定義 射血分數降低的心衰(HFrEF):左室射血分數(LVEF)<40%;射血分數中間值的心衰(HFmrEF):LVEF 40%～49%;射血分數保留的心衰(HFpEF):LVEF≥50%。

1.3.2 “金三角”方案 “金三角”方案為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)/血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)+β受體阻滯劑(BB)+鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA),“新金三角”為ARNI+BB+MRA,“新四聯”為ARNI/ACEI/ARB+SGLT2i+BB+MRA。

1.3.3 靶劑量達標標準 ①達格列凈10 mg/d。②沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid;ACEI/ARB:貝那普利10～20 mg qd,培哚普利4～8 mg qd,纈沙坦160 mg bid,厄貝沙坦300 mg qd,氯沙坦150 mg qd,奧美沙坦酯20～40 mg qd,替米沙坦80 mg qd,坎地沙坦32 mg qd等。③β受體阻滯劑:琥珀酸美托洛爾緩釋片190 mg qd,比索洛爾10 mg qd,酒石酸美托洛爾50 mg,2～3次/d。④MRA:螺內酯20～40 mg/d。最大耐受量達標標準:血壓不低于90/60 mmHg,靜息心率55～60次/min,合并房顫者靜息心率<80次/min,血鉀不高于5.0 mmol/L。

1.3.4 禁忌證標準 ①SGLT2i:1型糖尿病;該藥物過敏史;肌酐清除率<20 ml/min;透析患者;妊娠中晚期;收縮壓<90 mmHg。②ARNI/ACEI/ARB:已知對ARNI/ACEI/ARB 類藥物過敏;有血管性水腫病史;妊娠期;嚴重肝功能損害 (Child Pugh C);收縮壓<90 mmHg。③β受體阻滯劑:對該藥物過敏;心源性休克;病態竇房結綜合征;Ⅱ度及以上房室傳導阻滯(除非已安裝心臟起搏器);支氣管哮喘急性發作期;心率<50次/min;收縮壓<90 mmHg。④MRA:肌酐清除率<30 ml/min;收縮壓<90 mmHg;血鉀>5.0 mmol/L。

1.3.5 慢性心衰患者指南導向藥物治療 ①建議使用ARNI,如果不適用,建議使用ACEI;ARB推薦用于對ACEI不耐受或有不良反應的患者。②推薦使用β受體阻滯劑。③無論是否合并糖尿病,SGLT2i推薦用于HFrEF、HFmrEF、HFpEF患者,特別是HFrEF患者(1A類推薦)。④推薦MRA用于HFrEF患者,HFmrEF、HFpEF患者可考慮使用。⑤ 4類抗心衰藥物一般從小劑量開始,每隔 2～4 周可調整劑量,逐漸達到指南推薦的目標劑量或最大可耐受劑量,并長期使用。綜上,不同類型慢性心衰患者4類抗心衰藥物的指南導向藥物治療方案:HFrEF患者推薦使用“新四聯”、“金三角”(包括“新金三角”),HFmrEF、HFpEF患者推薦使用至少含ARNI/ACEI/ARB和BB的方案即ARNI/ACEI/ARB+BB±MRA±SGLT2i。

1.4 統計學方法 使用Excel軟件進行統計描述,計數資料以例(%)表示。

2 結果

2.1 一般資料 本次研究共納入慢性心衰患者235例,平均年齡(72±13)歲,男141例,女94例。其中,HFrEF 28例(11.91%)、HFmrEF 37例(15.74%)、HFpEF 170例(72.34%),合并高血壓155例(65.96%)、糖尿病70例(29.79%)、冠心病134例(57.02%)、房顫65例(27.66%)、腎功能不全143例(60.85%)。

2.2 抗心衰藥物使用情況

2.2.1 抗心衰藥物使用種類與比例 235例慢性心衰患者中,ARNI/ACEI/ARB使用比例為76.96%,占比最高,其中ARNI占使用ARNI/ACEI/ARB患者的78.53%。BB占比為69.36%,MRA為51.06%,SGLT2i為20.00%。28例HFrEF患者中,有27例(96.43%)使用ARNI/ACEI/ARB,25例(89.29%)使用BB,24例(85.71%)使用MRA,4例(14.29%)使用SGLT2i;37例HFmrEF患者中,使用ARNI/ACEI/ARB、BB、MRA和SGLT2i的比例分別為86.49%、75.68%、78.38%和24.32%;170例HFpEF患者中,使用ARNI/ACEI/ARB、BB、MRA和SGLT2i的比例分別為69.41%、64.71%、39.41%和20.00%。70例合并糖尿病的患者中,有33例(47.14%)使用了SGLT2i。

慢性心衰患者中,使用“新四聯”的患者24例(10.21%),使用“金三角”57例(24.26%),其中,“新金三角”占全部“金三角”的85.96%。如表1所示,14.29%的HFrEF患者使用“新四聯”,其中1/4合并糖尿病;60.71%的HFrEF患者使用“金三角”,其中“新金三角”占全部“金三角”的94.12%。HFmrEF患者中有18.92%使用“新四聯”,其中4/7合并糖尿病。7.65%的HFpEF患者使用“新四聯”,其中9/13合并糖尿病。HFmrEF和HFpEF患者使用“新四聯”“金三角”的比例分別占59.46%和22.35%。HFmrEF和HFpEF患者中使用ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑±MRA±SGLT2i的比例分別為64.86%和40.59%。

表1 不同類型心衰患者抗心衰藥物方案應用情況[例(%)]

2.2.2 抗心衰藥物使用劑量達標情況 如表2所示,使用MRA(主要為螺內酯)的患者劑量均達到目標靶劑量,其余3類藥物均未能全部達標。除了螺內酯,SGLT2i目標靶劑量達標比例最高,其次為ARNI/ACEI/ARB。β受體阻滯劑、ARNI均未達到目標靶劑量。使用ARNI/ACEI/ARB的患者中,5例目標靶劑量達標,為使用依那普利或奧美沙坦的患者。

表2 4類抗心衰藥物劑量達標情況[例(%)]

2.2.3 抗心衰藥物禁忌使用情況 由于存在禁忌證而未使用其中任意一類藥物的患者有55例,占比23.40%。使用SGLT2i的患者中,存在使用禁忌的有40例;使用螺內酯的患者中,存在使用禁忌的有19例;使用β受體阻滯劑的患者中,存在使用禁忌的有13例;使用ARNI/ACEI/ARB的患者中,存在使用禁忌的有4例。24例未使用“新四聯”的HFrEF患者中,有12例存在其中任意一類藥物的禁忌證,其余12例患者具有使用“新四聯”方案的指征。7例未使用“金三角”的HFrEF患者中,有5例存在其中任意一類藥物的禁忌證,其余2例患者具有使用“金三角”方案的指征。13例未使用ARNI/ACEI/ARB+BB的HFmrEF患者中,9例無其中任意一類藥物的禁忌證;101例未使用ARNI/ACEI/ARB+BB的HFpEF患者中,88例無其中任意一類藥物的禁忌證。

3 討論

近年來,我國心衰中心的建設大大提高了心衰住院患者的GDMT[17-18]。2019年發布的中國心衰中心注冊研究顯示,2017-2018年,慢性心衰患者出院時ARNI/ACEI/ARB、BB和MRA的使用率分別為69.7%、72.5%和70.7%[19],本研究中,只有ARNI/ACEI/ARB的使用率超過該結果。該項研究中,HFrEF患者出院時,ARNI/ACEI/ARB、BB和MRA的使用率分別為78.2%、79.1%和83.6%。本研究HFrEF患者出院時,以上藥物的使用率均超過該研究和其他文獻報道[20-21]。然而,本研究HFpEF患者使用ARNI/ACEI/ARB、BB和MRA的比例均低于該項研究。

我國《慢性心力衰竭基層診療指南(2019年)》中推薦,已使用指南推薦的“金三角”或達到最大耐受劑量后,NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、仍有癥狀的HFrEF患者,可加用達格列凈,以進一步降低心血管死亡和心衰惡化風險。研究顯示,“新四聯”治療方案與傳統“金三角”治療方案相比,可顯著降低心血管死亡或心衰再入院的主要復合終點事件風險和全因死亡風險[11,22-23]。AHA/ACC/HFSA《心衰管理指南(2022)》提出,HFrEF患者推薦使用SGLT2i(1A類推薦),HFmrEF、HFpEF患者也推薦使用SGLT2i(2A類推薦)。我國發布的《慢性心力衰竭“新四聯”藥物治療臨床決策路徑專家共識》、《心力衰竭SGLT2抑制劑臨床應用的中國專家共識》均指出,對于有癥狀的慢性 HFrEF患者,無論是否有2型糖尿病,建議使用SGLT2i降低心衰住院率和心血管死亡率[24]。中國心衰中心質控指標也將排除禁忌證的HFrEF患者出院前使用“新四聯”比例、隨訪使用“新四聯”比例以及藥物劑量達標率等作為認證指標。本研究HFrEF患者出院前使用“新四聯”比例較低,排除存在其中任意一類藥物禁忌證的患者,未使用“新四聯”的患者中仍有半數患者可以使用“新四聯”。另外,HFmrEF和HFpEF患者中使用GDMT中ARNI/ACEI/ARB+β受體阻滯劑±MRA±SGLT2i的比例仍然不足,特別是HFpEF患者。

本調查結果顯示,使用ARNI/ACEI/ARB的慢性心衰患者中使用ARNI的比例較高,優選ARNI符合GDMT。HFrEF患者中未合并糖尿病的患者使用“新四聯”的比例大于合并糖尿病者,而使用“新四聯”的HFmrEF、HFpEF患者大多為合并糖尿病的患者。結果表明,無論患者是否合并糖尿病,臨床醫生已經在HFrEF患者中使用SGLT2i。該策略符合GDMT,但是總體使用“新四聯”的比例仍偏低。

SGLT2i和MRA無明顯禁忌時,可立即使用目標劑量,本次調查中,這兩類藥物目標靶劑量達標比例最高。而β受體阻滯劑和ARNI/ACEI/ARB目標靶劑量達標率較低,β受體阻滯劑和ARNI均未達到目標靶劑量,這可能與兩類藥物的使用均會影響血壓有關。雖然指南中推薦這兩種藥物可加量至患者耐受劑量(血壓≥90/60 mmHg,心率55～60次/min),但是臨床中,只要血壓不高于130/80 mmHg,醫生很少會加量至目標靶劑量。即使患者血壓偏高,醫生也不會首選ARNI/ACEI/ARB加量,而是加用其他降壓藥。此時,臨床藥師應加強與臨床醫生的溝通,建議醫生優先考慮ARNI/ACEI/ARB加量,除非患者存在高血鉀、腎功能惡化等情況。本次調查中,最大耐受劑量參考的血壓、心率以住院期間最低值計算,導致ARNI/ACEI/ARB和β受體阻滯劑的最大耐受劑量達標比例偏高,這是因為在住院期間,若患者有低血壓或心率較低的情況,醫生會謹慎給患者滴定加量。然而,在最大耐受劑量達標的患者中,部分患者的血壓、心率可以耐受繼續加量。因此,慢性心衰患者在住院期間應用抗心衰藥物的劑量滴定與目標靶劑量達標比例與GDMT仍有較大差距。綜上,由于患者住院時間較短,出院后的藥物劑量滴定和隨訪管理是慢性心衰患者長期藥物治療的關鍵。

本研究不足之處:①慢性心衰患者中HFrEF例數偏少,樣本量較小;②由于血壓、心率參考的是住院期間護理記錄上的最低值,最大耐受劑量達標比例和禁忌證例數可能高于實際;③慢性心衰患者GDMT主要聚焦在“新四聯”的4類抗心衰藥物中,未涉及到利尿劑、正性肌力藥等的應用情況。

4 小結

我院慢性心衰患者的抗心衰藥物治療與指南導向的藥物治療相比有一定差距,特別是HFrEF患者的“新四聯”使用比例偏低。在目標靶劑量達標比例上,ARNI和β受體阻滯劑距離劑量滴定至目標靶劑量或最大耐受劑量上仍然有較大的改進空間。臨床藥師應積極加入到慢性心衰患者的GDMT治療中,協助醫生加強HFrEF患者的隨訪管理、治療藥物優化和劑量滴定[25-26],使更多的慢性心衰患者受益。