PCSK9抑制劑在急性冠脈綜合征患者中的應用和調查

劉 暢,孫亞紅,林 陽,彭文星

0 引言

心血管病已成為世界人群死亡的首要原因,其死亡患者病例數占全球死亡病例的32%[1]。在中國,由于社會加速發展、人口老齡化、生活習慣不健康等原因,心血管疾病的發病率持續升高。目前,我國心腦血管病患病人數為3.30億[2],冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronary artery disease,CAD)患者1 100萬[1]。冠心病包括慢性心肌缺血綜合征和急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS),其中ACS發病急,死亡率高,對患者威脅極大。血脂異常是其發病的危險因素之一,其中低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)與心血管疾病發生呈明顯相關性[3-4],LDL-C水平越低,患者的心血管疾病發病率越低[5]。

他汀類藥物是3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑,主要降低LDL-C[6]。由于很多患者使用他汀類藥物存在不耐受,患者可能出現與多器官系統有關的各種癥狀和不良反應,其中最常見的是肝功能損傷[7]和肌痛[8-9],甚至橫紋肌溶解,所以對于已進行生活方式干預并且他汀類已達最大耐受劑量仍無法使LDL-C達標的患者,可以選擇非他汀類藥物治療,應優選臨床研究中可顯著降低心血管事件風險的藥物[10-11]。其中PCSK9抑制劑,是抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)的化合物,是新型的、強效的且副作用較少的一類降脂藥物[12]。PCSK9的合成主要在肝臟中,增加循環LDL水平,誘導LDLR降解并抑制回收[13],所以PCSK9抑制劑可以顯著降低LDL-C水平,但是由于PSCK9抑制劑的價格較高,給患者帶來經濟負擔,且均為注射劑,患者依從性差或注射部位出現過敏反應等因素,影響了其臨床應用。

本研究探索PCSK9抑制劑在我院ACS患者中應用的合理性,在人群基本特征、合并癥、合并用藥、患者LDL-C水平等方面分析用藥合理性,為臨床合理使用PCSK9抑制劑提供參考依據。

1 研究方法

1.1 研究人群 選擇2019年8月至2021年12月在首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科住院并診斷為ACS的患者。入選標準:①年齡≥18周歲;②診斷為ACS的患者,包括ST段抬高型或非ST段抬高型心肌梗死、不穩定性心絞痛;③住院期間首次使用PSCK9抑制劑(包括依洛尤單抗和阿利西尤單抗);④患者知情并同意本研究。排除標準:①妊娠期或哺乳期婦女;②對PCSK9抑制劑過敏或存在禁忌證;③嚴重肝功能或腎功能異常(GFR<30 ml/min);④病歷信息嚴重缺乏的患者。

1.2 評價標準 根據《急性冠狀動脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識》[14]推薦ACS患者在不合并高風險因素的情況下,LDL-C水平應小于1.8 mmol/L(70 mg/dl),且較基線水平降幅≥50%;ACS合并高風險因素的患者,LDL-C水平應小于1.4 mmol/L(55 mg/dl),且較基線水平降幅≥50%。高風險因素包括:復發的動脈粥樣硬化性心臟病(Arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)事件;冠狀動脈多支血管病變;糖尿病;心、腦或外周多血管床動脈粥樣硬化性心血管病;LDL-C水平≥4.9 mmol/L(190 mg/dl)。

ACS未合并高風險因素患者:入院時LDL-C水平<1.8 mmol/L(70 mg/dl),若入院前規律服用他汀類藥物(4 周及以上),建議加強飲食等生活方式干預,同時根據實際情況調整用藥;若未規律服用他汀類藥物,建議給予他汀類藥物治療。LDL-C水平在 1.8 mmol/L(70 mg/dl)～3.4 mmol/L(130 mg/dl)范圍者,若入院前規律服用他汀類藥物,建議聯用其他降脂藥物(如依折麥布或PCSK9抑制劑);若未規律服用他汀類藥物,則給予他汀類藥物單藥治療。LDL-C水平>3.4 mmol/L(130 mg/dl)者,建議他汀類藥物單藥或者聯合非他汀類降脂藥物(依折麥布和/或PCSK9抑制劑)。

ACS合并高風險因素患者:入院時LDL-C水平<1.4 mmol/L(55 mg/dl),若入院前規律服用他汀類藥物(4周及以上),建議加強飲食等生活方式干預,同時根據實際情況調整用藥;若未規律服用他汀類藥物,建議給予他汀類藥物治療。LDL-C水平在1.4 mmol/L(55 mg/dl)～2.6 mmol/L(100 mg/dl)者,若入院前規律服用他汀類藥物,建議聯用其他降脂藥物(如依折麥布或 PCSK9 抑制劑);若未規律服用他汀類藥物,則給予他汀類藥物單藥治療。LDL-C水平>2.6 mmol/L(100 mg/dl)者,建議他汀類藥物單藥或者聯合非他汀類降脂藥物(依折麥布和/或PCSK9抑制劑)。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0進行統計學分析。分類變量采用例數和百分比表示,連續型變量進行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗,符合正態分布的連續型變量采用均值±標準差表示,不符合正態分布的連續型變量采用中位數和四分位數表示。

2 研究結果

2.1 患者基本信息 在2019年8月至2021年12月期間就診于首都醫科大學附屬北京安貞醫院的44 599例ACS患者,根據入選標準和排除標準,最終有643例患者納入研究,其中使用依洛尤單抗的患者267例(41.5%),使用阿利西尤單抗的患者376例(58.5%)。患者年齡中位數為57歲(27～83歲),男性占78.2%。患者的總體LDL中位數為2.61 mmol/L。合并癥方面:合并高血壓的患者376例(58.5%),合并糖尿病的患者228例(35.5%),合并高脂血癥的患者460例(71.5%)。合并用藥方面,聯合應用阿司匹林的628例(97.7%),聯合應用PPI 497例(77.3%),聯合他汀類藥物564例(87.7%),見表1。

表1 患者基線信息

2.2 患者LDL-C水平 643例ACS患者中,初始LDL-C<1.4 mmol/L的患者30例(4.7%),其中應用依洛尤單抗的患者6例(2.2%),阿利西尤單抗的患者24例(6.4%)。LDL-C為1.4～1.8 mmol/L的患者51例(7.9%),LDL-C為1.8～2.6 mmol/L的患者211例(32.8%),LDL-C在3.4 mmol/L之上的患者150例(23.3%),見表2。

表2 患者LDL-C水平[例(%)]

2.3 LDL-C≥1.8 mmol/L患者的降脂方案 見表3。在562例LDL-C≥1.8 mmol/L的ACS患者中,使用他汀類藥物和依折麥布后聯用PCSK9抑制劑的患者161例,僅使用他汀類藥物降脂后再聯用PCSK9抑制劑的患者為337例,僅依折麥布后再用PCSK9抑制劑的患者為35例,沒有使用他汀類藥物或依折麥布而直接應用PCSK9抑制劑的患者有29例。其中,未使用他汀類藥物降脂而直接用PCSK9抑制劑的患者共有64例(依洛尤單抗23例,阿利西尤單抗41例),其中因既往他汀類藥物效果不佳的患者有8例(3例,5例),因CK升高(>200 U/L)的患者有6例(2例,4例),因肝功能異常(ALT>80 U/L)的患者有11例(3例,8例),無原因者有39例(15例,24例)。

表3 LDL-C≥1.8 mmol/L患者的降脂方案分析(例)

3 討論

血脂異常是ACS患者不良心血管事件的主要危險因素之一,其中LDL-C水平是評價血脂異常的重要參考標準。有研究顯示,LDL-C水平越低,患者的心血管事件發生率就越低[15-16]。

由于我國人口結構老齡化不斷加深,冠心病合并血脂異常患者日漸增多,同時由于人們飲食習慣產生變化,血脂異常的患者也逐步年輕化。2019年ESC/EAS(歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會)血脂異常指南將ACS患者歸為“極高危”,需要強化降脂治療[17]。他汀類降脂藥種類繁多,但任何一種他汀類藥物劑量翻倍時,LDL-C進一步降幅僅約6%[13,18],對他汀類藥物不耐受或LDL-C水平仍不達標者,可以采用聯合用藥的方式,提高血脂達標率,如果LDL-C水平仍然升高,可考慮使用PCSK9抑制劑進行治療[19-21]。

現有的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、Inclisran(歐盟于2020年12月11日已獲批上市,在我國處于臨床研究階段)[22-23]。依洛尤單抗注射液(安進)于2018年7月31日在中國獲批上市;阿利西尤單抗注射液(賽諾菲)于2019年12月26日在中國獲批上市。由于PCSK9抑制劑的效果顯著,用量增加,且價格昂貴,給患者造成了經濟負擔[24]。

本研究中,PCSK9抑制劑的啟動時機并不完全符合指南要求。目前血脂的管理模式傾向于采取逐步方法,早期開始使用高強度他汀類藥物,之后添加膽固醇吸收抑制劑依折麥布,若LDL-C水平仍升高,最終考慮使用PCSK9抑制劑進行治療。本研究中,有30例(4.7%)患者血脂已達標(<1.4 mmol/L),卻仍處方給予PCSK9抑制劑,有64例(10%)患者未使用他汀類藥物而直接應用了PCSK9抑制劑。使用他汀類藥物的患者也可能沒有達到最大耐受劑量而換用了PCSK9抑制劑。還有患者未應用他汀類藥物聯合依折麥布降脂,直接使用PCSK9抑制劑,這有可能是患者擔心聯合用藥,對肝腎功能的損害加重。本中心不合理應用的PCSK9抑制劑的主要表現為:PCSK9抑制劑使用指征不充分,沒有完全依照指南要求,先用他汀類藥物,再加用依折麥布后,仍不能進一步降低LDL-C的情況下,適時使用PCSK9抑制劑。此外,患者在保存PCSK9抑制劑時,需要注意要在特定的溫度下保存,還需承擔經濟上的負擔,且PCSK9抑制劑的價格相對其他降脂藥比較昂貴。

在安全性方面,Guedeney等[25]的研究顯示,阿利西尤單抗注射液注射部位反應風險比依洛尤單抗注射液增加27%,除了注射部位反應外,依洛尤單抗和阿利西尤單抗具有相似的安全性,而在治療中斷、全身過敏反應等方面,沒有顯著差異。但目前他汀類藥物仍然為一線降脂藥,在停藥標準方面,他汀類藥物不良反應停藥標準需要滿足以下2個條件之一:①AST、ALT超過正常水平3倍(約120 U/L以上);②CK超過正常上限5倍(>1 000 U/L以上)。本研究中未使用他汀類藥物的患者中,僅有2.6%的患者存在他汀類藥物不耐受,其余患者降脂方案仍存在不足。

本研究仍存在一些局限性:①本研究為回顧性研究,可能存在選擇偏倚;②PCSK9抑制劑在中國上市時間較短,本研究僅納入643例使用PCSK9抑制劑的ACS患者,且研究為單中心研究,僅能代表本中心患者的藥物使用情況;③由于缺少后期隨訪數據,未統計使用PCSK9抑制劑治療之后的血脂水平,未評估對藥物的療效和不良反應,仍需要大型前瞻性隨機對照研究評估不同品種的PCSK9抑制劑的臨床療效差異。

綜上所述,新型、強效降脂藥物PCSK9抑制劑在臨床使用中存在一些不合理現象,該藥物的使用不完全符合指南推薦標準,部分患者使用該藥的指征不充分,或未使用他汀類藥物,或使用他汀類藥物未達到最大耐受劑量卻使用了該藥物。由于該藥價格較高,應進一步規范ACS患者中PCSK9抑制劑的合理使用,更加經濟、有效地應用降脂藥物。