二甲雙胍對2型糖尿病患者橈骨遠(yuǎn)端骨折愈合的影響

鞠 陽,江冉冉,龐 坤,劉曉寧,張政贏,王 晶,路 露,王 競,仝 超

0 引言

橈骨遠(yuǎn)端骨折是臨床最常見的骨折類型之一,在一般人群中的分布呈雙峰分布,年輕男性和絕經(jīng)后女性的發(fā)病率最高,年輕患者多與高能量創(chuàng)傷相關(guān),老年患者多由骨脆性增加伴隨低能量創(chuàng)傷所致[1-3]。目前橈骨遠(yuǎn)端骨折風(fēng)險(xiǎn)與骨密度減低所致的骨脆性增加之間存在密切關(guān)聯(lián)[4],因此,可以通過對骨脆性增加的危險(xiǎn)因素加以干預(yù),減少此類事件的發(fā)生。骨脆性增加的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等。2021 年全球 20～79 歲人群的糖尿病患病率約為 10.5%(5.366億人),到 2045 年將上升至 12.2%(7.832億人)[5]。與非糖尿病患者相比,患有2型糖尿病的個(gè)體發(fā)生骨脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[6],是發(fā)生橈骨遠(yuǎn)端骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7],也是橈骨遠(yuǎn)端再骨折的危險(xiǎn)因素[8]。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物。研究表明,二甲雙胍不僅具有降血糖作用,還可以促進(jìn)骨形成,調(diào)節(jié)骨動(dòng)態(tài)平衡的病理生理過程[9-10],改善糖尿病患者的骨骼質(zhì)量并降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)[11]。二甲雙胍可以促進(jìn)成骨細(xì)胞中的 I 型膠原合成和成骨分化,通過激活A(yù)MP的激酶信號通路,誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞礦化和成骨分化,具有成骨作用[9-10]。

目前,相關(guān)臨床研究成果多傾向于二甲雙胍對骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)影響的研究,對于骨折愈合的影響研究較少。本研究主要探討鹽酸二甲雙胍緩釋片對2型糖尿病患者橈骨遠(yuǎn)端骨折術(shù)后骨密度及骨折愈合的影響,從而為此類患者的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015-2020年在我院確診為2型糖尿病的橈骨遠(yuǎn)端骨折住院患者的資料。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合橈骨遠(yuǎn)端骨折診斷標(biāo)準(zhǔn),均為新發(fā)閉合性骨折;②符合手術(shù)治療指征,無手術(shù)禁忌證,均行切開復(fù)位鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù);③術(shù)后隨訪期內(nèi)仍繼續(xù)規(guī)律應(yīng)用鹽酸二甲雙胍緩釋片或胰島素控制血糖,未更換及增減降糖藥物;④術(shù)后隨訪資料完整,隨訪期不少于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):①病理性、陳舊性骨折;②合并其他部位骨折;③合并嚴(yán)重心肺功能不全、嚴(yán)重的肝腎疾病、甲狀腺疾病等;④血糖控制欠穩(wěn)定;⑤伴有老年癡呆癥或其他溝通障礙疾病;⑥合并關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)炎;⑦隨訪資料不全。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn),共66例首次診斷2型糖尿病的患者入選,入院后給予調(diào)控血糖<10 mmol/L,病情平穩(wěn)后實(shí)施手術(shù),其中單純應(yīng)用二甲雙胍緩釋片治療的31例患者納入二甲雙胍組,單純應(yīng)用胰島素的35例患者納入胰島素組,這些患者入院前并未診斷2型糖尿病,未應(yīng)用相關(guān)藥物治療。研究方案經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(20140506),所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。兩組患者一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 手術(shù)方法 兩組患者均在同一組手術(shù)醫(yī)師操作下行切開復(fù)位鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù)治療。采用全麻或臂叢神經(jīng)麻醉,麻醉成功后,患者取仰臥位,患肢上電動(dòng)氣壓止血帶,常規(guī)選用掌側(cè)入路,必要時(shí)輔助背側(cè)入路,逐層切開,從橈側(cè)腕肌內(nèi)側(cè)進(jìn)入,銳性切開旋前方肌,暴露出骨折斷端,清理骨折斷端后牽引復(fù)位,克氏針臨時(shí)固定;C臂透視觀察關(guān)節(jié)面平整,橈骨高度、掌傾角等均無異常,選擇適合長度的鎖定加壓接骨板固定骨折面,C臂透視下確定骨折復(fù)位、內(nèi)固定情況,滿意后沖洗縫合切口。

1.3 術(shù)后治療 術(shù)后當(dāng)天開始手指功能訓(xùn)練,切口穩(wěn)定后逐步予以腕關(guān)節(jié)訓(xùn)練。如患者存在骨質(zhì)疏松癥則給予抗骨質(zhì)疏松治療。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄所有研究對象相關(guān)信息,傷后至手術(shù)時(shí)間間隔(術(shù)前時(shí)間)、手術(shù)時(shí)間、切口長度、并發(fā)癥情況等圍手術(shù)期指標(biāo),記錄術(shù)前術(shù)后VAS評分、骨折愈合情況、入院時(shí)及術(shù)后3個(gè)月時(shí)健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨密度,應(yīng)用患者PRWE評分、Mayo腕關(guān)節(jié)評分對兩組患者腕關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者圍手術(shù)期傷后至手術(shù)時(shí)間間隔(術(shù)前時(shí)間)、手術(shù)時(shí)間、麻醉方式、骨折分型、手術(shù)切口長度、術(shù)中出血量等相關(guān)指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組患者手術(shù)前后橈骨高度、掌傾角及尺偏角比較 手術(shù)前、后兩組患者橈骨高度、掌傾角、尺偏角對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組患者手術(shù)前后橈骨高度、掌傾角、尺偏角對比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后橈骨高度、掌傾角及尺偏角比較

2.3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后健側(cè)骨密度及骨折愈合時(shí)間比較 兩組患者術(shù)前、術(shù)后健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨密度及骨性愈合時(shí)間對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者術(shù)后3個(gè)月健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨密度與術(shù)前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者術(shù)前、術(shù)后健側(cè)骨密度及骨折愈合時(shí)間比較

2.4 兩組患者術(shù)前、術(shù)后VAS評分及腕關(guān)節(jié)功能比較 兩組患者術(shù)前評分與術(shù)后VAS評分對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者術(shù)后VAS評分對比術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者末次PRWE分、Mayo評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者術(shù)前、術(shù)后VAS評分及末次隨訪時(shí)PRWE、Mayo評分比較(分)

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 二甲雙胍組出現(xiàn)1例術(shù)后疼痛、1例復(fù)位丟失;胰島素組出現(xiàn)2例術(shù)后疼痛、1例復(fù)位丟失情況。兩組患者切口感染、骨不連、疼痛、肌腱斷裂、神經(jīng)損傷、復(fù)位丟失、內(nèi)固定失效等并發(fā)癥發(fā)生情況對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較(例)

3 討論

橈骨遠(yuǎn)端位于皮質(zhì)松和骨質(zhì)松的交界處,是解剖學(xué)上的薄弱位置[2,12],橈骨遠(yuǎn)端骨折是最常見的上肢骨折,多為跌倒后暴力所致,但是對于骨脆性增加的患者,較小的創(chuàng)傷就可能引起橈骨遠(yuǎn)端骨折[13]。骨脆性增加的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、骨質(zhì)疏松以及許多其他疾病和因素[13-16]。盡管部分2型糖尿病患者骨密度正常或略有升高的可能,但血糖水平控制不佳會(huì)加速糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展,出現(xiàn)骨代謝紊亂以致骨質(zhì)結(jié)構(gòu)異常[17],不但使患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加,同時(shí)也導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[14-15],并且相關(guān)研究證實(shí),2型糖尿病是骨折術(shù)后并發(fā)癥的重要預(yù)測因素[14]。

有研究建議,對于2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的因素采取預(yù)防措施,在治療2型糖尿病時(shí),首選具有良好骨骼安全性的抗糖尿病藥物,如二甲雙胍等[18]。二甲雙胍可以通過糾正相關(guān)細(xì)胞因子紊亂[19],改善2型糖尿病伴高血壓患者的骨密度,可能具有降低2型糖尿病伴高血壓患者骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

研究表明,二甲雙胍可以激活A(yù)MPK信號通路,導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化、骨基質(zhì)合成以及成骨細(xì)胞增殖[9-10,20-21]。口服給藥在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均體現(xiàn)出成骨作用,通過增加成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 (Runx2)和激活A(yù)MPK信號通路,誘導(dǎo)骨髓祖細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化,進(jìn)而改善非糖尿病動(dòng)物的骨愈合情況,并可以增加I 型膠原蛋白合成和骨鈣素表達(dá)[9-10]。二甲雙胍治療胰島素缺乏的糖尿病大鼠可增加 Runx2/PPARγ 比率并降低 RAGE 表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)糖尿病對骨生成和骨重構(gòu)的負(fù)面影響[10]。臨床研究顯示,在糖尿病患者中,與非二甲雙胍使用者和服用其他抗糖尿病藥物者相比,二甲雙胍使用者的骨折風(fēng)險(xiǎn)較低[22]。但是一項(xiàng)為期 2 年的前瞻性臨床試驗(yàn)報(bào)道,二甲雙胍治療18個(gè)月后,不會(huì)改變脊柱或髖部骨量,而T2DM患者的骨小梁評分和血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(如 P1NP 和 CTX)會(huì)降低[23]。此外,在血糖控制良好的 T2DM 患者中,二甲雙胍治療并沒有增加骨形成[21]。因此,對于二甲雙胍緩釋片能否對2型糖尿病患者骨質(zhì)產(chǎn)生有益的作用,尚需進(jìn)一步探討[24]。

本文通過研究首次診斷2型糖尿病的橈骨遠(yuǎn)端骨折患者骨折愈合情況及相關(guān)并發(fā)癥情況,發(fā)現(xiàn)與胰島素組相比,二甲雙胍組骨折愈合時(shí)間、健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨密度、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及術(shù)后末次隨訪PRWE、Mayo腕關(guān)節(jié)評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明對于合并2型糖尿病的橈骨遠(yuǎn)端骨折患者,與胰島素治療相比,口服鹽酸二甲雙胍緩釋片對患者骨折愈合以及腕關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)優(yōu)勢并不明顯,未能發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對2型糖尿病伴橈骨遠(yuǎn)端骨折患者骨質(zhì)產(chǎn)生明顯影響。

糖尿病會(huì)增加手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25],包括傷口開裂[26]、感染[27]等。研究顯示,糖尿病是骨折術(shù)后并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)因素,切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后,糖尿病患者腕關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較慢,表明糖尿病對于橈骨遠(yuǎn)端骨折患者術(shù)后具有不利影響[28]。本研究中,在手術(shù)治療橈骨遠(yuǎn)端骨折前,對2型糖尿病患者進(jìn)行內(nèi)科治療,將患者的血糖水平控制在正常范圍內(nèi),所有患者并未出現(xiàn)切口愈合不良或感染的癥狀。兩組患者切口感染、骨不連、疼痛、肌腱斷裂、神經(jīng)損傷、復(fù)位丟失、內(nèi)固定失效等并發(fā)癥發(fā)生情況對比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二甲雙胍組并發(fā)癥發(fā)生率為6.5%,胰島素組為8.6%,與臨床報(bào)道的橈骨遠(yuǎn)端骨折固定后并發(fā)癥發(fā)生率2%～16%基本一致[29]。對于2型糖尿病合并橈骨遠(yuǎn)端骨折患者,應(yīng)用鹽酸二甲雙胍緩釋片安全有效[30]。患者出現(xiàn)疼痛可能為腕關(guān)節(jié)周圍軟組織損傷所致,可能與傷后交感神經(jīng)系統(tǒng)受累、異常炎癥反應(yīng)、神經(jīng)損傷后遺癥和心理障礙等原因有關(guān)[31]。兩組復(fù)位丟失的患者可能與粉碎程度等有關(guān),Cho等[32]通過對90例橈骨遠(yuǎn)端骨折患者相關(guān)資料進(jìn)行分析,證實(shí)粉碎程度等因素是繼發(fā)性移位的重要預(yù)測因素。

本研究首次對二甲雙胍在2型糖尿病患者橈骨遠(yuǎn)端骨折愈合中的作用進(jìn)行分析,存在一定局限性:本研究是回顧性研究,病例數(shù)較小。本研究沒有對比非糖尿病患者與糖尿病患者群體骨折術(shù)后相關(guān)情況的差異,無法全面評估鹽酸二甲雙胍緩釋片對此類患者的影響,而且本研究中患者是入院后才發(fā)現(xiàn)罹患糖尿病,多數(shù)患者病情較輕,對全身情況影響較小,并發(fā)癥較少,因此骨質(zhì)強(qiáng)度和普通人群相比,可能無明顯差異,今后研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量,盡可能實(shí)現(xiàn)多中心研究。