芪歸通絡口服液治療氣虛血瘀型慢性腦缺血的臨床觀察

王美玲，高敏，徐臻，曾鳳珊，黃金，陳韶蘭，張怡

（1.廣州中醫藥大學第五臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

慢性腦缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）指由于長期的血管病變或循環障礙所導致的大腦廣泛性或腦的前后循環供血區局部性血液供應減少，因失代償而引發的一系列臨床綜合征[1]，既往國內稱之為“腦動脈硬化癥”“慢性腦灌注不足”“慢性腦供血不足”。2017 年《中國腦血管疾病分類2015》[2]正式將CCH 列為缺血性腦病分類中。CCH 主要表現為頭暈、頭脹、頭痛、失眠、情緒低落、煩躁易怒等，久則可出現記憶力、認知力下降，無神經系統局灶性癥狀和體征。CCH好發于老年人，在65歲以上的老年人中，約2/3有慢性腦缺血病史，若缺乏有效治療，可增加腦卒中、血管性癡呆等嚴重腦血管疾病患病概率[3]。近年來我國人口老齡化呈上升趨勢[4]，CCH 發病人數也隨之逐年上升，其早期干預不容忽視。中醫辨證施治選用方藥治療CCH 有令人滿意的療效。氣虛血瘀是CCH 的常見證型之一[5]。張路[6]使用益氣活血法治療氣虛血瘀型CCH，結果表明使用益氣活血法可降低其中醫證候積分及眩暈殘障程度評定量表評分，改善腦動脈血流動力學與高凝狀態。芪歸通絡口服液有益氣活血、化瘀通絡的功效，主要用于氣虛血瘀型中風病[7-8]，對良性陣發性位置性眩暈手法復位后殘余癥狀亦有療效[9]，但對于CCH 的臨床研究尚未有報道。基于此，本研究通過對芪歸通絡口服液治療CCH 的臨床觀察，評估其對氣虛血瘀型CCH 患者的臨床療效及安全性，以期為氣虛血瘀型CCH 的治療提供新的思路。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年10月至2022年6 月在廣東省第二中醫院腦病科就診的氣虛血瘀型CCH 患者，共70 例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各35例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2018年北京中西醫結合學會卒中專業委員會制定的《慢性腦缺血中西醫結合診療專家共識》[1]中的診斷標準擬定：①年齡60 歲以上，病史超過3 個月；②具有頭暈、頭昏、頭痛，記憶力減退，反應遲鈍，注意力不集中，失眠等慢性腦功能不全的表現；③無腦部的局灶性神經系統體征；④具有高血壓病、糖尿病、血脂異常或冠心病病史等腦血管病危險因素；⑤頭顱CT/MRA 檢查顯示無血管性器質性腦改變（可以包括無癥狀腔隙性腦梗死）；⑥排除其他疾病引起的慢性腦功能不全。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分》[10]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定氣虛血瘀證的辨證標準：主癥：頭暈，或呈昏沉感，眼花，頭部隱隱作痛，遇勞加重；次癥：耳鳴，心悸氣短，神疲乏力，自汗，納呆，眠差，舌質暗淡，或有瘀斑瘀點，苔薄白，脈細澀。

1.3 納入標準①符合上述CCH 的西醫診斷標準及氣虛血瘀證的中醫辨證標準；②年齡在60～80 歲之間，性別不限；③認知和理解能力正常，能配合完成本次研究所需的量表調查；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。必須同時符合上述條件者，方可入選。

1.4 排除標準①急性腦血管病患者；②伴有其他器質性病變如帕金森病、血管性癡呆等疾病或非器質性病變如焦慮癥、抑郁癥、主觀性眩暈等引起的慢性腦供血不足癥狀的患者；③基礎病控制不穩定的患者；④合并嚴重心、肺、肝、腎等重要臟器疾患或惡性腫瘤患者；⑤過敏體質，既往對芪歸通絡口服液及倍他司汀過敏的患者；⑥近2 周內服用過活血化瘀類中藥及改善腦血管循環藥物的患者；⑦正在參加其他臨床研究的患者。

1.5 脫落及剔除標準①觀察過程中出現嚴重藥物不良反應或嚴重并發癥，研究者認為不適合繼續參加試驗的患者；②依從性差，未按要求完成試驗的患者；③因個人原因要求退出本研究治療的患者；④失訪或由于其他原因導致臨床數據收集不全的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 2 組患者均結合自身基礎疾病給予基礎治療，如降壓、降糖、調脂、抗血小板聚集等；對患者進行健康宣教，指導其保持良好生活習慣，包括戒煙、戒酒等。

1.6.2 對照組 給予甲磺酸倍他司汀片口服治療。用法：甲磺酸倍他司汀片（廣東世信藥物有限公司生產；批準文號：國藥準字H20 100025；規格：6 mg/片），口服，每日3次，每次12 mg。療程為4周。

1.6.3 觀察組 在對照組的基礎上給予芪歸通絡口服液口服治療。用法：芪歸通絡口服液（廣東一方制藥有限公司生產；批準文號：粵Z20090014，規格：10 mL/支。主要成分：黃芪、當歸、三七、赤芍、丹參、地龍、牛膝、雞血藤等），口服，每日3次，每次10 mL。療程為4周。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 血流動力學檢查 采用經顱多普勒超聲（Transcranial Doppler，TCD）檢查，分別于治療前和治療結束時使用EMS-9UB 型超聲經顱多普勒血流分析儀（深圳市德力凱電子有限公司）檢測基底動脈（BA）和左、右側椎動脈（LVA、RVA）以及左、右側大腦后動脈（LPCA、RPCA）的平均血流速度（Vm）。探頭頻率為2.0 MHz。

1.7.2 血液流變學指標檢測 分別于治療前和治療結束時采集2組患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，急送廣東省第二中醫院檢驗科，使用全自動血液流變學檢測儀檢測患者的血液流變學指標，包括全血黏度[高切（200/S）、中切（30/S）、低切（5/S）]及血漿濃度。

1.7.3 眩暈程度評估 采用眩暈殘障程度評定量表（Dizziness Handicap Inventory，DHI）中文版[12]評估患者的眩暈程度，分值越高，表示眩暈程度越嚴重。觀察2 組患者治療前后DHI 評分的變化情況。

1.7.4 中醫證候評分 參照2008年《中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分》[10]及2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]制定CCH 氣虛血瘀證的證候評分表，具體包括以下癥狀：①頭暈，或呈昏沉感，遇勞加重；②眼花；③頭部隱痛；④耳鳴；⑤心悸氣短；⑥自汗，神疲乏力；⑦納呆；⑧眠差；⑨舌質暗淡，或有瘀斑瘀點，脈細澀。根據發作頻率及癥狀嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別按0、1、2、3 分計分；舌質、脈象各計1 分。觀察2 組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.7.5 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]中的“修訂綜合療效標準”，采用尼莫地平法計算療效指數：療效指數=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%。根據療效指數進行療效判定：痊愈：療效指數≥90%；顯效：60% ≤療效指數＜90%；有效：30% ≤療效指數＜60%；無效：療效指數＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7.6 安全性評價 記錄治療期間2 組患者發熱、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應的發生情況，以評價2組治療方案的安全性。

1.8 統計方法應用SPSS 20.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（經Shapiro-Wilk 檢驗均符合正態性分布）用均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，2 組患者均無脫落剔除病例，均能完成全部療程治療。表1 結果顯示：2 組患者的性別、年齡、病程、合并癥等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組慢性腦缺血（CCH）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH） （）

表1 2組慢性腦缺血（CCH）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH） （）

2.2 2組患者治療前后血流動力學指標比較表2結果顯示：治療前，2 組患者的基底動脈（BA）和左、右側椎動脈（LVA、RVA）及左、右側大腦后動脈（LPCA、RPCA）的平均血流速度（Vm）值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者BA、LVA、RVA、LPCA、RPCA 的Vm 值均較治療前明顯改善（P＜0.01），且觀察組的改善程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后基底動脈（BA）和左、右側椎動脈（LVA、RVA）及左、右側大腦后動脈（LPCA、RPCA）平均血流速度（Vm）值比較Table 2 Comparison of the mean blood flow velocity（Vm）of the basilar artery（BA），bilateral vertebral artery（LVA，RVA）and posterior cerebral artery（LPCA，RPCA）between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment [，（cm·s-1）]

表2 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后基底動脈（BA）和左、右側椎動脈（LVA、RVA）及左、右側大腦后動脈（LPCA、RPCA）平均血流速度（Vm）值比較Table 2 Comparison of the mean blood flow velocity（Vm）of the basilar artery（BA），bilateral vertebral artery（LVA，RVA）and posterior cerebral artery（LPCA，RPCA）between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment [，（cm·s-1）]

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.3 2組患者治療前后血液流變學指標比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的全血黏度（高切、中切、低切）及血漿黏度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的全血黏度（高切、中切、低切）及血漿黏度均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后血液流變學指標比較Table 3 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment[，（mPa·s）]

表3 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后血液流變學指標比較Table 3 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment[，（mPa·s）]

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.4 2組患者治療前后DHI評分比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的DHI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的DHI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后眩暈殘障程度評定量表（DHI）評分比較Table 4 Comparison of Dizziness Handicap Inventory（DHI）scores between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment（，分）

表4 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后眩暈殘障程度評定量表（DHI）評分比較Table 4 Comparison of Dizziness Handicap Inventory（DHI）scores between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment（，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

2.5 2組患者治療前后中醫證候積分比較表5結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后中醫證候積分比較Table 5 Comparison of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome scores between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment（，分）

表5 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療前后中醫證候積分比較Table 5 Comparison of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome scores between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）before and after treatment（，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

2.6 2組患者臨床療效比較表6結果顯示：治療4 周后，觀察組的總有效率為94.29%（33/35），對照組為88.57%（31/35）；組間比較（秩和檢驗），觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組慢性腦缺血（CCH）患者治療后臨床療效比較Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with chronic cerebral hypoperfusion（CCH）after treatment [例（%）]

2.7 安全性評價治療過程中，2 組患者均無發熱、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應發生。

3 討論

慢性腦缺血（CCH）是老年人的常見病，病程長，癥狀易反復。腦灌注不足致全腦血流量減少是CCH的主要特征。正常人體大腦血流量為50～60 mL·（100 g·min）-1，當腦血流量下降至40 mL·（100 g·min）-1以下時，首先出現大腦葡萄糖利用障礙。隨著腦血流量進一步下降，可出現蛋白質合成紊亂，引起神經功能障礙及腦實質損害。此階段腦功能處于代償階段，腦實質損害亦可逆，而當腦血流降至8 mL·（100 g·min）-1以下時，則可出現腦細胞死亡，造成不可逆腦損傷[3]。故而CCH 早期治療對挽救可逆性腦損傷，預防腦梗死及其他重大腦血管疾病的意義重大。

CCH發病原因普遍認為與以下因素有關：①血管結構改變：動脈粥樣硬化、動脈畸形、煙霧病、動脈炎等各種因素導致動脈狹窄或閉塞而引起的腦血管結構病變均可導致CCH[13]。②血流動力學改變：高血壓會導致腦部血管血流速度增快，低血壓、心輸出量不足則使腦部血管血流減慢，無論血流速度過快還是過慢均可引起腦部循環血流減少，導致慢性缺血[14]。③血液自身成分改變：有研究[15]表明，高血液黏度可導致腦血流量顯著減少，是CCH 的重要發病機制之一。而血小板增多癥、紅細胞增多癥等血細胞增多癥以及高血糖、高脂血癥等均可導致血液黏稠度增高[16]。此外，年齡、吸煙、飲酒、代謝綜合征、高同型半胱氨酸血癥、睡眠呼吸暫停綜合征等亦是CCH 發病的危險因素[17-20]。在治療上，目前尚無針對CCH 的特效藥，臨床主要以針對病因及改善癥狀為主，包括降壓、降糖、調脂、抗血小板聚集、改善腦循環、改善認知等。倍他司汀是《慢性腦缺血中西醫結合診療專家共識》推薦使用改善腦循環的藥物，屬于H1受體激動劑、H3受體拮抗劑，可有效擴張腦血管，改善腦部微循環，增加腦流量[21-22]。有研究[23-24]表明，倍他司汀可有效改善CCH 患者腦血流動力學。因此，本研究采用倍他司汀作為西醫基礎治療藥物。

CCH 在中醫學中并無相應病名，根據其臨床表現可歸屬于“眩暈”“頭痛”“癡呆”“不寐”“郁證”“健忘”等病癥范疇。本研究納入患者以“頭暈”為主癥，應屬“眩暈”范疇。眩暈最早見于《黃帝內經》，稱之為“眩冒”，后世歷代醫家對眩暈的病因病機作出深刻的闡述。總結來看，眩暈主要由外感六淫、飲食內傷、情志失調、年老體虛、跌撲損傷所致，病機以“風、火、痰、瘀、虛”致眩為主。《靈樞·衛氣篇》言：“上虛則眩”；《靈樞·口問》云：“上氣不足，腦為之不滿……目為之眩”；明代張介賓在《景岳全書·雜證謨》中亦提出：“無虛不做眩”，可見眩暈與體虛關系尤為密切。《素問·評熱論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”。筆者認為CCH 發病者多為老年人，元氣虛是其主要病機，元氣虧虛，清陽不升，清竅失養，故發為眩暈。氣為血之帥，元氣虧虛無力推動血液運行，血行緩慢，滯而成瘀，正如王清任在《醫林改錯》中所言：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀。”瘀血阻滯氣機，氣血不暢，腦失所養，則諸證加重，故而瘀血為其主要病理因素，這與楊曉東[25]、張路[6]等的觀點基本一致。

芪歸通絡口服液由補陽還五湯化裁而成，主要包含黃芪、當歸、三七、赤芍、丹參、地龍、牛膝、雞血藤等。方中黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經，大補元氣，使氣旺以促血行；當歸味甘、辛，歸肝、脾經，雞血藤味苦，性甘溫，歸肝、腎經，均善于補血活血，與黃芪相配，可活血而不傷血；三七味甘、微苦，性溫，歸肝、胃經，活血化瘀的同時還有補虛強壯的作用，與當歸、雞血藤合用，使其化瘀不傷正。丹參、赤芍、牛膝均為活血藥，以助當歸、三七活血化瘀，牛膝除化瘀外，還可補肝腎，引血下行；地龍通經活絡，力專善走，并引諸藥力直達絡中。諸藥合用，共奏益氣養血、化瘀通絡之功效。

李東垣在《脾胃論》中言：“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養元氣……脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，此諸病之所由生也。”元氣雖由先天之精所化生，但也需要后天之精滋養才能充盛。脾為后天之本，化生氣血，黃芪入脾經，長于健脾益氣以充養元氣，正如《本草綱目》所言：“黃芪甘溫純陽，其用有五：補諸虛不足，一也；益元氣，二也；壯脾胃，三也……”現代藥理學研究表明，黃芪多糖可促進機體細胞代謝、提高免疫細胞活性，從而提高人體免疫力[26]。黃芪甲苷還可通過保護缺血誘導的神經元損傷、抗氧化應激、保護血腦屏障等多個機制改善腦缺血再灌注損傷[27]。《雷公炮制藥性論》描述當歸時說：“活血而不走，氣血昏亂，服之而定，各歸所當歸”；而《日華子本草》言當歸能“破惡血，養新血”，明確指出當歸活血的同時兼有補血的作用。現代藥理研究[28]表明，當歸多糖可通過促進造血干細胞增殖分化以增加外周全血細胞數量以及改善造血微環境以促進造血，從而達到補血的效果。除補血之外，當歸亦可增強免疫力。有研究[29]指出，當歸可通過提高單核巨噬細胞的吞噬功能來增強非特異性免疫，且可增加T 細胞及B 細胞數量以增強特異性免疫功能。黃芪與當歸合用不僅可增強免疫力，還可以降低血液黏稠度、降血脂、降血糖[30]，充分體現該配伍的“益氣活血”功效。黃芪與當歸相配還可通過誘導內皮型一氧化氮合酶表達及促進蛋白激酶B磷酸化以保護血管內皮，或通過抑制誘導型一氧化氮合酶、減輕血管局部炎性反應以抑制血管損傷后引起的內膜增生，從而達到對腦血管的保護作用[31-33]。另有現代藥理學研究[34-38]表明，雞血藤總黃酮、丹參多酚酸鹽、赤芍總苷、三七總苷、地龍等均具有抗血小板聚集的作用，與其“活血化瘀”之功效相契合。芪歸通絡口服液重用黃芪、當歸、雞血藤益氣養血治本，少佐活血藥祛瘀通絡治標，使氣旺、瘀消、絡通，則諸癥可愈。

平均血流速度（Vm）不易受心肌收縮力、心率等心血管因素影響[39]，可較為客觀地體現腦血管血流速度，經顱多普勒超聲（TCD）流速減慢提示腦血管供血不足[14]，基底動脈（BA）、椎動脈（VA）、大腦后動脈（PCA）的Vm 減慢提示椎-基底動脈系統缺血，按部位分型屬于后循環缺血型[1]，是常見的CCH類型，該類型CCH患者若發展成為椎-基底動脈供血區腦梗死，病死率較高[40]。本研究納入的是以“頭暈”為主癥的患者，此癥狀正是后循環缺血型CCH 的主要表現。血液流變學檢測是評價血液黏稠度的重要手段，當血液黏度升高時，血液在血管中運行的阻力增加，血流速度減慢，進而導致組織缺血缺氧。全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度表示血液在不同流動速度下表現出來的黏度，這三者與血漿黏度均能直接反映血液的黏稠度[41]。檢測血液流變學指標對中醫血瘀證的診斷、防治及療效評估意義深遠[42]。眩暈殘障程度評定量表（DHI）是國際通用評價眩暈的量表，包括功能、情緒、軀體3個子量表，可整體評估眩暈對患者的影響程度，具有較高的可信度及重測信度[43]。本研究結果顯示，治療4 周后，觀察組的總有效率為94.29%（33/35），對照組為88.57%（31/35）；組間比較（秩和檢驗），觀察組的療效明顯優于對照組，且觀察組對各項血流動力學指標、血液流變學指標、DHI評分、中醫證候積分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。同時，在治療過程中，2 組患者均未出現明顯不良反應。本研究結果表明對氣虛血瘀型CCH 患者，在常規西藥治療基礎上配合芪歸通絡口服液治療，可有效改善腦部血流動力學，降低血液黏度，還可緩解患者癥狀，在提高療效的同時無明顯不良反應，可為臨床治療氣虛血瘀型CCH提供新的方案。