補腎健脾方治療2型糖尿病合并骨質疏松癥的臨床觀察

李東玲，潘凱瑤，潘梓珊，劉峰，季兵

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東廣州 510170；3.廣東祈福醫院，廣東廣州 511400）

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是指2型糖尿病患者糖代謝紊亂引起的以骨量減少、骨強度下降以及（或者）發生脆性骨折為特征的全身代謝性骨病，是糖尿病常見并發癥之一[1]。據調查顯示糖尿病患者并發骨質疏松癥的發病率為33%[2]。2 型糖尿病合并骨質疏松癥臨床多表現為全身疼痛、駝背，甚至發生脆性骨折等[3]。目前，臨床上治療2 型糖尿病合并骨質疏松癥主要是調整生活方式、控制血糖以及改善骨代謝。改善骨代謝的藥物主要包括鈣劑及維生素D、骨形成促進劑、抗骨質吸收劑等[4]。但有文獻報道其存在嚴重不良反應，如全身疼痛、股骨骨折等[5]。與西醫相比，中醫藥不僅能減輕2 型糖尿病合并骨質疏松癥患者的臨床癥狀，而且不良反應低，患者用藥依從性高[6]。補腎健脾方為季兵教授的經驗方，具有補腎益精、健脾益氣、強筋健骨之功效，臨床用于治療2型糖尿病合并骨質疏松癥患者，常可取得令人滿意的療效。基于此，本研究采用隨機對照方法，進一步探討補腎健脾方治療脾腎兩虛型2型糖尿病合并骨質疏松癥患者的臨床療效及其作用機制。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年4月至2022年6月在廣東祈福醫院門診及住院部接受治療的60例脾腎兩虛型2型糖尿病合并骨質疏松癥患者為研究對象。依照就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分成觀察組和對照組，每組各30 例。本試驗已通過廣東祈福醫院倫理委員會的審核批準（批件號：2/2021-057），同時參與試驗的患者均已簽署了相關知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準（1）2 型糖尿病診斷標準：參考《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[7]中的診斷標準：存在“三多一少”等糖尿病癥狀，加上隨機血糖≥ 11.1 mmol/L；或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗（OGTT）的餐后2 h 血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L；或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%。（2）2型糖尿病合并骨質疏松癥診斷標準：參考《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》[8]中的診斷標準：①符合上述（1）中2 型糖尿病診斷標準；②骨密度T值≤-2.5，或發生過脆性骨折，補充鈣劑或其他治療骨質疏松癥的藥物有效，或影像學檢查已確診。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中有關消渴病以及骨質疏松癥中有關脾腎兩虛證的辨證標準。

1.3 納入標準①年齡為45～75歲，性別不限；②符合上述中西醫診斷標準；③12 周內未使用糖皮質激素等影響骨代謝的藥物；④自愿參加本研究并已簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺、垂體等器官病變引起的繼發性骨質疏松癥患者；②近期口服性激素、止痛藥等影響骨代謝水平藥物的患者；③新近發生骨折的患者；④骨骼嚴重破壞，無勞動能力的患者；⑤存在嚴重肝腎功能損害的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦對本研究所用藥物過敏的患者；⑧無法按照要求完成全部療程治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 2 組患者均給予糖尿病飲食，適當運動，戒不良嗜好（吸煙、飲酒等）；同時，通過胰島素將血糖調控在目標范圍：FPG ≤7.0 mmol/L，2hPG ≤10.0 mmol/L，HbA1c ≤7.0%。1.5.2 對照組 在上述基礎上給予碳酸鈣D3 片治療。用法：碳酸鈣D3 片（商品名：鈣爾奇；生產廠家：惠氏制藥有限公司；批準文號：國藥準字H10950029），口服，每次10 mg，早晚2 次服用，連續使用12周。

1.5.3 觀察組 在對照組的基礎上給予補腎健脾方治療。補腎健脾方的藥物組成：制大黃10 g，淫羊藿12 g，黃精12 g，鹿角膠15 g，沙苑子15 g，制何首烏15 g，黃芪30 g，山藥30 g，葛根30 g，丹參30 g。采用等劑量顆粒劑（由廣東祈福醫院制劑室生產，廣東祈福醫院中藥房提供）。每天1劑，分早晚2次沖服，連續使用12周。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 中醫證候療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定中醫證候評分量表，主癥包括口渴喜飲、口干、尿多、腰背疼痛、腰膝酸軟，次癥包括頭暈目眩、耳鳴耳聾、食少、下肢痿弱且乏力不能持重、心悸失眠、舌質淡紅、苔薄白、脈沉細。按照癥狀的嚴重程度分無、輕度、中度、重度4級，主癥分別計為0、2、4、6分，次癥分別計為0、1、2、3分，主癥分數與次癥分數之和為其中醫證候積分。然后，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評定中醫證候療效。具體中醫證候療效標準：顯效：臨床表現顯著好轉，證候積分減少≥70%；有效：臨床表現有所好轉，30%≤證候積分減少＜70%；無效：臨床表現無好轉，證候積分減少＜30%。證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.6.2 實驗室指標檢測 分別于治療前和治療12周后檢測患者的血糖指標（FPG、2hPG、HbA1c）、骨轉換指標[β 膠原降解產物（β-CTX）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）、骨鈣素（OC）、堿性磷酸酶（ALP）]及血清生長激素（GH）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平。

1.6.3 疼痛程度評估 采用視覺模擬量表（VAS）評分法評估患者的疼痛程度，即由患者在一把標有0～10 數字的尺子上選出1 個能代表其疼痛程度的數字；數字越小，表示疼痛程度越輕。分別于治療前和治療12周后各進行1次評價。

1.6.4 安全性評價 觀察2 組患者治療過程中不良反應發生情況以及肝、腎功能等安全性指標的變化情況，以評價2組治療方案的安全性。

1.7 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較研究過程中，觀察組無失訪脫落病例，30 例患者均完成全部療程的治療；對照組失訪脫落1例，有29 例患者完成全部療程的治療。觀察組30 例患者中，男14例，女16例；年齡47～72歲，平均（57.56±6.01）歲；2 型糖尿病總病程2～ 9年，平均（4.50 ±1.63）年。對照組29 例患者中，男14例，女15例；年齡46～ 70歲，平均（56.86 ± 6.42）歲；2 型糖尿病總病程2～9年，平均（4.17±1.83）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者中醫證候療效比較表1 結果顯示：治療12周后，觀察組的總有效率為90.00%（27/30），對照組為55.17%（16/29），組間比較（χ2檢驗），觀察組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者中醫證候療效比較Table 1 Comparison of TCM syndrome clinical efficacy between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis[例（%）]

2.3 2組患者治療前后血糖指標比較表2結果顯示：治療前，2 組患者的FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的FPG、2hPG、HbA1c 水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對FPG、2hPG、HbA1c 水平的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者治療前后血糖指標比較Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment （）

表2 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者治療前后血糖指標比較Table 2 Comparison of blood glucose indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.4 2組患者治療前后骨轉換指標比較表3結果顯示：治療前，2 組患者血清β-CTX、PINP、OC、ALP 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清OC 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），血清β-CTX、PINP、ALP 水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對血清OC 水平的升高作用及對血清PINP、ALP水平的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），而對血清β-CTX 水平的下降作用有優于對照組趨勢，但差異無統計意義（P＞0.05）。

表3 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者治療前后骨轉換指標比較Table 3 Comparison of bone turnover indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment （）

表3 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者治療前后骨轉換指標比較Table 3 Comparison of bone turnover indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment （）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.5 2 組患者治療前后GH/IGF-1 軸及疼痛程度VAS 評分比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者血清GH、IGF-1 水平及疼痛程度VAS 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清GH、IGF-1水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），VAS 評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對血清GH、IGF-1 水平的升高作用及對VAS 評分的下降作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者治療前后GH/IGF-1軸及疼痛程度視覺模擬量表（VAS）評分比較Table 4 Comparison of GH and IGF-1 levels and pain visual analogue scale（VAS）scores between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment（）

表4 2組2型糖尿病合并骨質疏松癥患者治療前后GH/IGF-1軸及疼痛程度視覺模擬量表（VAS）評分比較Table 4 Comparison of GH and IGF-1 levels and pain visual analogue scale（VAS）scores between the two groups of patients with type 2 diabetes mellitus complicated with osteoporosis before and after treatment（）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

2.6 安全性評價治療過程中，2 組患者的肝腎功能等安全性指標均處于正常范圍；對照組有1例患者出現惡心欲嘔，但癥狀較輕，經對癥治療后好轉，不影響研究進展；觀察組患者均未出現不良反應。

3 討論

隨著人口老齡化，2 型糖尿病的發病率逐年升高，我國糖尿病患病率約為11.2%，2 型糖尿病患病人數達1.14 億[10]。2 型糖尿病患者骨密度水平較健康人降低，發生骨折的風險較健康人顯著增加，可引起較高的致殘率，嚴重影響了患者的生活質量。2 型糖尿病合并骨質疏松癥的發病機制尚未完全明確，考慮與高血糖狀態、氧化應激、相關細胞因子和激素水平變化等有關[11]。近年來，激素水平變化與2型糖尿病合并骨質疏松癥的相關性研究逐漸受到重視。

根據2型糖尿病合并骨質疏松癥的臨床表現和病機特點，可將其歸屬于中醫學“消渴”合并“骨痿”“骨枯”“骨痹”的范疇。其病位在腎，與脾關系密切，病性以虛為主。《石室秘錄·消渴》曰：“消渴之證，雖有上中下之分，其實皆腎精不足也。”由此可見，消渴病與腎精虧虛關系密切。《丹溪心法》云：“消腎，腎虛受之，腰膝枯細，骨節酸疼。”季兵教授結合自身多年的臨床經驗，指出2型糖尿病合并骨質疏松癥患者以脾腎兩虛證最為多見。消渴病腎氣虧虛，久之則陰陽兩虛，上不能輸布津液于肺，下不能司膀胱之開闔，從而出現口渴多飲、多尿等消渴病的常見癥狀。同時，腎主骨、生髓，腎虛則髓衰骨枯，出現腰膝枯細、關節疼痛等癥狀。腎為先天之本，脾為后天之本，二者相互資生；腎陽虛則造成先天之精難以助力后天脾之運化，導致脾主肌肉功能受損而出現肌肉羸弱癥狀；脾腎皆虛則可導致骨痿、骨枯、骨痹。因此，在治療上應以補腎益精、健脾益氣、強筋健骨為原則。

本研究采用的補腎健脾方為季兵教授經驗方，臨床用于治療2 型糖尿病合并骨質疏松癥患者，常可取得令人滿意的療效。方中以淫羊藿、黃芪為君藥，淫羊藿補腎陽、強筋骨；黃芪健脾益胃、補中益氣，兩者合用可補脾腎、強筋骨。鹿角膠、山藥、丹參為臣藥，鹿角膠、山藥補益脾腎，益氣養精；丹參行血活血，化臟腑瘀滯。黃精、沙苑子、制何首烏、制大黃為佐藥，黃精補氣養陰、健脾益腎，沙苑子補腎助陽，制何首烏補肝腎、益精血、強筋骨、化濁降脂，三藥合用補益氣血陰陽；制大黃活血通經，佐助丹參活血化瘀之功。葛根為使藥，能滋陰生津、升陽止渴。制大黃、葛根性寒涼，可解全方溫補之熱。全方藥物以咸甘、味為多，主入脾、腎經。諸藥合用，共奏補腎益精、健脾益氣、強筋健骨之功效。現代藥理學研究發現，補腎健脾方中的組成藥物淫羊藿、黃芪可有效作用于骨質疏松癥。淫羊藿有效成分淫羊藿苷屬于黃酮苷類化合物，可以促進骨髓間充質干細胞的成骨分化、抑制破骨細胞增殖[3]。同時，淫羊藿苷能夠增強暴露于過載的成骨細胞的增殖，促進MC3T3-E1細胞的分化和礦化，通過調控Runx2 啟動子和Wnt/β-catenin 途徑對成骨細胞分化造成影響[12]。梁美婷等[13]研究發現，黃芪有效成分黃芪果糖制劑可改善D-半乳糖雄性小鼠股骨骨小梁微觀結構、增強股骨生物力學性能，增加D-半乳糖雄性小鼠的肌肉質量。黃芪的另一有效成分黃芪多糖可通過促進相關成骨標志物表達以及β-catenin 入核，從而促進MC3T3-E1 細胞增殖及成骨分化[14]。本研究結果顯示：治療12 周后，觀察組的總有效率為90.00%（27/30），對照組為55.17%（16/29），組間比較，觀察組的中醫證候療效明顯優于對照組，且觀察組對空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和血清β 膠原降解產物（β-CTX）、總I型膠原氨基端延長肽（PINP）、堿性磷酸酶（ALP）水平以及疼痛程度視覺模擬量表（VAS）評分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明補腎健脾方治療脾腎兩虛型2 型糖尿病合并骨質疏松癥患者療效確切，可有效調控患者血糖水平，改善患者骨代謝指標，減輕患者疼痛癥狀。

生長激素/胰島素樣生長因子（GH/IGF-1）軸對促進骨的生長發育和維持骨量穩定、調控血糖具有重要意義。GH 對機體的大部分作用是通過誘導IGF-1 而實現，包括對骨組織的作用[15]。GH 可增加骨骼中局部IGF-1 mRNA 的表達，從而刺激IGF-1 的產生[16]。相關研究[17]發現，缺失IGF-1 受體（IGF-1R）的成骨細胞增殖能力受抑制，而凋亡活性增加，導致骨小梁減少和礦化不足。Liu H C等[18]將IGF-1 基因轉染到去除卵巢的大鼠體內，與對照組相比，實驗組大鼠IGF-1、骨代謝指標、骨小梁厚度以及數量等指標均有明顯改善。李彬等[19]的研究發現，2 型糖尿病合并骨質疏松癥患者血清IGF-1表達水平與骨形態發生蛋白、骨鈣素、骨密度呈正相關，與β-CTX、PINP 呈負相關，表明IGF-1表達異常可破壞骨代謝調節。此外，楊宏芳等[20]的研究發現，IGF-1 可激活骨骼中的IGF-1 受體（IGF-1R），通過增加葡萄糖轉運子4（GLUT4）來增強骨骼肌對葡萄糖的攝取，通過抑制糖異生和調控糖自穩基因如葡萄糖6磷酸酶等來提高胰島素敏感性和降低血糖。這些研究都證明GH/IGF-1 軸在改善骨代謝以及調控血糖中扮演著重要的角色。本研究結果顯示：治療后，2 組患者血清GH、IGF-1 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組對血清GH、IGF-1 水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明補腎健脾方可能通過調控GH/IGF-1 軸的表達而發揮治療作用。

綜上所述，補腎健脾方能夠有效緩解脾腎兩虛型2型糖尿病合并骨質疏松癥患者臨床癥狀，改善患者血糖水平，促進骨形成，增加骨強度，減輕疼痛癥狀，其機制可能與上調GH/IGF-1 軸的表達有關。但由于本研究樣本量較小，觀察時間較短，研究結果可能存在偏倚，因此，確切的結論有待進一步深入研究加以證實。