柴胡疏肝散加減治療甲狀腺癌術后肝郁氣滯證的臨床研究

林才云，王煒

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

近年來，全球甲狀腺癌的患病率不斷增加，根據全國腫瘤記錄在冊的數據顯示，全球惡性腫瘤發病率中，甲狀腺癌占3.0%[1]。甲狀腺癌的病理分型一般可分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌和未分化癌4種，其中的前3 種屬分化型甲狀腺癌。西醫主要采用手術、碘-131 療法、甲狀腺激素抑制療法進行治療。然而，由于患者術后易出現出血、感染、呼吸道梗阻、甲狀旁腺損傷、喉返神經和喉上神經損傷等并發癥，以及西藥的毒性和不良反應會引起不耐受等，且由于個體體質、手術方式、碘劑量等原因，部分患者仍然存在復發的風險。因此，近年來，中醫傳統療法在甲狀腺癌治療中的應用已逐漸成為研究的重點[2]。周玉等[3]通過聚類分析法對甲狀腺癌術后患者的中醫證候分布特征進行了流行病學調查，結果發現肝郁氣滯證的比例最高，達36.6%。柴胡疏肝散出自《景岳全書》，為經典的理氣方劑，由柴胡、白芍、枳殼、香附、陳皮、川芎、甘草等中藥組成，具有疏肝理氣、活血止痛功效，主要用于治療肝氣郁滯證?；诖?，本研究運用柴胡疏肝散加減治療分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者，取得較好的療效?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月至2021年12 月期間廣東省第二中醫院外二科門診收治的分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者，共62 例。采用隨機數字表法將患者隨機分為治療組和對照組，每組各31 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣東省第二中醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2021年《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南》[4]及《中國實用外科雜志》[5]中的分化型甲狀腺癌診斷標準，術后病理確診為濾泡狀或乳頭狀甲狀腺癌。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科病證診斷療效標準》[6]中的相關內容制定肝郁氣滯證的辨證標準。主要癥狀：情志不暢、咽喉作梗、頸前癭腫、活動受限、胸脅脹滿、舌淡紅、苔薄白或白膩、脈弦滑。次要癥狀：脘痞腹脹、喜太息、口干口苦、噯氣、呃逆、納差、便溏。

1.3 納入標準①符合上述中西醫診斷標準；②年齡為18～ 75歲，性別不限；③術后生命體征穩定，無嚴重心、肝、腎及造血系統等重大疾病；④依從性好，能配合相關治療和指標檢測；⑤對試驗內容知情，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①年齡大于75歲的患者；②妊娠期和哺乳期婦女；③合并有嚴重器官功能障礙的患者；④患有精神性疾病的患者；⑤既往有其他腫瘤病史的患者；⑥正在接受其他中藥治療、激素治療及免疫抑制治療的患者；⑦近3個月內參加其他藥物臨床試驗的患者。

1.5 脫落、剔除標準和處理試驗期間，當下列情況出現時，研究人員需終止受試者參與此項試驗，并按脫落、剔除病例處理，同時按要求在病例報告表上說明其終止原因、日期及造成該事件發生的臨床經過：①不符合納入標準而被誤納入的患者；②對本研究用藥不能耐受，出現嚴重不良反應，無法繼續接受本次試驗的患者；③違背治療方案，未按規定服用藥物，服藥依從性低于80%或超過120%，研究者認為不適宜繼續參加本次試驗的患者；④試驗療程不足，無法判斷藥物療效，或資料收集不全，影響療效或安全性判斷的患者；⑤因個人原因自行退出或中途要求退出本次試驗的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 采用甲狀腺激素抑制療法，給予甲狀腺激素制劑治療。用法：左甲狀腺素鈉片（由Merck KGaA 公司生產，注冊證號：H20 140052；規格：50 μg × 100 片），口服，每次50 μg，每日1次，療程為2 個月，用藥期間根據甲狀腺功能調整用藥劑量。

1.6.2 治療組 在對照組的基礎上聯合柴胡疏肝散加減治療。方藥組成：柴胡20 g，白芍15 g，當歸20 g，茯苓15 g，枳殼10 g，夏枯草20 g，金鈴子15 g，醋香附15 g，郁金15 g，陳皮15 g，佛手15 g，浙貝母15 g，瓜蔞10 g，白花蛇舌草25 g，山慈菇25 g。隨癥加減：情緒易怒屬肝陽上亢者，加用龍膽草15 g、鉤藤15 g、石決明30 g；汗出過多者，加用麻黃根30 g、浮小麥15 g；納差、便溏屬脾虛者，重用茯苓至30 g，加用山藥20 g、白術20 g；陰虛內熱明顯者，加用百合20 g、北沙參20 g、知母20 g；舌暗紅，有瘀斑，屬血瘀者，加用桃仁15 g、三棱15 g、莪術15 g。上述中藥均由廣東省第二中醫院中藥房提供。每日1劑，煎煮2次，共煎取600 mL，分2 次于早晚飯后溫服，每次300 mL。療程為2個月，療程結束后進行臨床療效評價。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定中醫證候量化評分表，對頸部不適、情志不暢、咽喉腫痛、頸前癭腫、活動受限、胸悶脅脹等中醫證候進行評分，依據癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、1、2、3分。其中，0分為無該項癥狀發生；1 分為臨床癥狀較輕，偶有發生；2 分為臨床癥狀時有發生；3 分為臨床癥狀發生較頻繁，嚴重影響日常生活。得分越高，表明癥狀越嚴重。各項中醫證候評分之和為中醫證候總積分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.7.2 實驗室指標測定 分別于治療前1 周內和治療2 個月后各測定1 次甲狀腺功能，具體包括：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3，參考值為3.10～6.80 pmol/L）、游離甲狀腺素（FT4，參考值為12.00～22.00 pmol/L）、促甲狀腺激素（TSH，參考值為0.34～5.60 mU/L）、甲狀腺球蛋白（TG，參考值為0.20～1.21 mmol/L）。觀察2 組患者治療前后各項甲狀腺功能指標的變化情況。

1.8 療效判定標準參考2015年美國甲狀腺學會的《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]及相關研究[9]制定療效判定標準：①痊愈：治療后，患者癥狀及體征完全消失，中醫證候積分較治療前降低≥95%；②顯效：治療后，患者的臨床癥狀及體征基本消失，但仍有輕微不適，主要癥狀積分減少≥2/3，75% ≤中醫證候積分較治療前降低＜95%；③有效：治療后，患者臨床癥狀及體征較前明顯減輕，主要癥狀積分減少2/3～1/3，30% ≤中醫證候積分較治療前降低＜75%；④無效：治療后，患者的臨床癥狀及體征均未見明顯緩解，甚或加重，主要癥狀積分減少＜1/3，中醫證候積分較治療前降低＜30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.9 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）以均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對設計t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較治療組31 例患者中，男14例，女17例；平均年齡（47.45±6.91）歲；平均病程（5.87±1.85）年。對照組31例患者中，男13例，女18例；平均年齡（45.29±7.23）歲；平均病程（6.42 ± 1.85）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較表1結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對中醫證候積分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of the TCM syndrome scores between the two groups of patients with liver depression and qi stagnation syndrome after the surgery for differentiated thyroid cancer before and after treatment（，分）

表1 2組分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of the TCM syndrome scores between the two groups of patients with liver depression and qi stagnation syndrome after the surgery for differentiated thyroid cancer before and after treatment（，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

2.3 2組患者治療前后甲狀腺功能指標比較表2結果顯示：治療前，2 組患者的血清FT3、FT4、TSH、TG 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清FT3、FT4 水平均較治療前升高（P＜0.01），血清TSH、TG 水平均較治療前降低（P＜0.01），且治療組對血清FT3、FT4 水平的升高作用及對血清TSH、TG 水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者治療前后甲狀腺功能指標比較Table 2 Comparison of thyroid function indicators between the two groups of patients with liver depression and qi stagnation syndrome after the surgery for differentiated thyroid cancer before and after treatment（）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

2.4 2組患者臨床療效比較表3結果顯示：治療2 個月后，治療組的總有效率為93.55%（29/31），對照組為70.97%（22/31），組間比較（χ2檢驗），治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

近年來，甲狀腺癌的患病率不斷上升，對患者的生命健康構成嚴重威脅。盡管現代醫療技術在不斷進步，對甲狀腺癌的解剖及病理學研究也在不斷深入，但外科手術仍然是最佳的治療手段[10]。然而手術治療也有其缺點，它只能切除肉眼可見的腫瘤，并不能完全消除癌瘤對人體造成的損害，而且手術治療還會帶來新的創傷和術后并發癥，因此，患者術后常會出現許多不良反應，同時也未能消除癌瘤復發的風險。近年來，血清甲狀腺球蛋白（TG）逐漸成為分化性甲狀腺癌復發或轉移的標志物[11]。血清TG 對評估癌瘤的殘余、復發或轉移情況具有重要意義，是一個敏感性較高的實驗室指標[12]，故手術治療后需要定期監測TG 水平。甲狀腺激素應嚴格控制用量，用量過多可能會造成甲狀腺功能亢進，用量過少可能會出現甲狀腺功能減退的癥狀，如反應遲鈍、肢體水腫、記憶力減退等[13]。

中醫方面，甲狀腺癌屬于“石癭”“癭瘤”等范疇，其致病因素多為氣滯、痰阻、血瘀，病機為本虛標實，即全身正氣不足，屬本虛，局部癌毒結聚（可歸納為氣、熱、痰、瘀、毒等要素），屬標實。辨證論治是中醫治則的精髓，以整體觀念為指導，扶正祛邪，標本兼治，通過整體調理患者的身體機能，從而減輕手術造成的局部損傷及不良反應，改善患者的術后臨床癥狀。

在甲狀腺癌術后的不同時期，患者的證候表現有所不同，證型分布亦有所差異。通過收集臨床病例及查閱文獻資料，發現甲狀腺癌術后患者多以肝郁氣滯證為主，治療應以疏肝散結、理氣化滯為原則，用藥應以疏肝散結解郁藥為主，理氣化滯藥為輔。因此，本研究應用經典的理氣方劑柴胡疏肝散加減來治療分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者。方中柴胡、香附、郁金、枳殼、佛手、金玲子等疏肝行氣解郁；肝體陰而用陽，故予當歸和白芍柔肝養肝；配合茯苓健脾，陳皮運脾，體現了中醫“健脾在于運脾”的治療理念；加用金鈴子疏肝行氣止痛，可通過調節人體的免疫機能來增強抗癌的療效；浙貝母、瓜蔞清熱化痰、散結消癭，夏枯草解毒散結，白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒、消癰散結。諸藥合用，共奏疏肝解郁、散結消癭、行氣化痰之功效。現代藥理研究表明，柴胡可以調節機體免疫力，具有一定的抗炎效果，柴胡多糖可以提高庫弗細胞的吞噬能力，激活細胞的自然殺傷功能的同時還能增加皮膚遲發性超敏反應[14-15]。柴胡的有效成分柴胡皂苷具有抑制腎上腺和胸腺異常肥大的作用，推測其能夠促進甲狀腺結節的萎縮和吸收，從而達到逐漸縮小結節體積的功效[16]。

本研究結果顯示：治療2個月后，治療組的總有效率為93.55%（29/31），對照組為70.97%（22/31），組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，且治療組對中醫證候積分及甲狀腺功能指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明柴胡疏肝散治療分化型甲狀腺癌術后肝郁氣滯證患者的臨床療效顯著，能夠有效改善患者臨床癥狀，緩解患者頸部不適感，提高患者的生活質量，延長患者的平均壽命。既往多項臨床研究[17]也表明，針對甲狀腺癌術后患者，運用中醫治療方法，能夠減輕術后甲狀腺激素抑制治療引起的不良反應，預防甲狀腺癌的轉移，促進術后頸部瘢痕的修復，緩解頸部的不適感，提高患者生存率，與本研究結果基本一致，證明了中醫藥在甲狀腺癌術后患者的治療中具有較高的應用價值。