現代中醫文獻中中藥治療嶺南地區胃食管反流病用藥規律的數據挖掘

李潔蓮，劉婉敏，董明國，房志科

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學東莞醫院，廣東東莞 523000）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內容物反流入食管而引起的反酸、燒心等不適癥狀和并發癥。GERD 的發病機制復雜，目前認為主要與胃食管交界處功能結構障礙、食管清除功能障礙、食管黏膜抵御能力下降、食管敏感性增高等有關[1]。治療GERD 的常用藥物包括抑酸劑、抗酸劑、促胃腸動力藥、黏膜保護劑等[2]，但是藥物治療存在停藥易復發，且長期服用易產生依賴性和耐藥性等副作用[3]。近現代諸多醫家運用中醫經方治療GERD，通過中醫之整體觀及辨證論治來調節人體氣血陰陽平衡，在減輕患者臨床癥狀、降低復發率、減少藥物不良反應、提高患者生活質量等方面具有較好的療效。

嶺南地區地處五嶺以南，包括廣東、廣西、海南、香港、澳門等地。《嶺南衛生方》云：“嶺南既號炎方，而又瀕海，地卑而土薄。炎方土薄，故陽燠之氣常泄；瀕海地卑，故陰濕之氣常盛。”此段論述揭示了嶺南地區居民因受地理環境的影響，易形成陽氣不足、陰濕偏盛的體質特點。以下采用數據挖掘方法，分析現代中醫文獻中采用中藥治療嶺南地區胃食管反流病的核心藥物、藥物組合、藥物關聯規則等用藥規律，以期為中藥治療嶺南地區GERD的用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻數據來源以“胃食管反流病”“中醫”“中藥”等為主題詞，從中國知網（CNKI）、萬方數據（Wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）等中文期刊數據庫中檢索作者單位或病例來源為“廣東”“廣西”“海南”“澳門”“香港”的臨床研究或名中醫經驗。檢索時間設定為從各庫建庫時間至2022年7月。

1.2 文獻資料的篩選納入以下文獻：（1）納入文獻為采用中醫或中西醫治療胃食管反流病的臨床研究或名中醫經驗；（2）納入文獻中的病例符合胃食管反流病診斷標準；（3）文獻中的治療處方藥物組成、用量及其用法記錄完整；（4）文獻中的治療有效率參考業內標準，總有效率＞60%。

排除以下文獻：（1）理論探討、動物實驗研究、綜述等類型的文獻；（2）文獻中的病例為胃食管反流病合并其他系統疾病者；（3）文獻中的處方用藥及其劑量記錄不完整者。

1.3 文獻資料錄入與數據規范將篩選后的文獻資料錄入Excel表，包括作者、處方藥物及其用量。由兩名研究人員單獨對數據進行錄入，之后進行交叉核對。參考《中華人民共和國藥典》（2020年版）[4]對中藥名稱進行規范化處理。1.4 數據分析方法采用Excel 軟件對處方藥物的使用頻數、性味歸經進行統計；采用IBM SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法分析核心藥物關聯規則；通過Cytoscape 對高頻藥物構建復雜網絡圖；通過IBM SPSS Statistics 24軟件實現系統聚類分析。

2 結果

2.1 文獻納入概況初步檢索共得到文獻769篇，包括來自廣東的文獻371篇，來自廣西的文獻358篇，來自海南的文獻34篇，來自澳門、香港的文獻分別為1篇、5 篇。經NoteExpress 軟件查重后得到文獻453篇，通過閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻312篇，最后納入141篇文獻，涉及166首處方，包含178味中藥。

2.2 高頻藥物分析將納入的178 味中藥中出現頻次≥20 次的中藥列為高頻藥物，共包含25 味中藥，前10 味藥物為甘草、半夏、柴胡、黃連、白芍、茯苓、黨參、陳皮、枳殼、海螵蛸。結果見表1。

表1 現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病高頻中藥的分布（頻次≥20次）Table 1 Distribution of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area（frequency≥20 times）

2.3 藥物性味歸經分析納入的178 味中藥的藥物屬性以溫性藥物的出現頻次最多，平性藥物次之；藥味以辛味藥物最多，甘味藥、苦味藥次之；藥物歸經主要歸肺、胃、脾、肝經。結果見圖1。

圖1 現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病中藥的性味歸經分析Figure 1 Analysis of the nature，flavor and meridian tropism of the herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

2.4 高頻藥物的關聯規則分析對出現頻次≥20 次的高頻藥物采用SPSS Modeler 提供的Apriori算法進行關聯規則分析，設置支持度≥20%且置信度≥80%，得到兩味藥的關聯規則6條，3 味藥的關聯規則10 條。結果見表2、表3。對高頻藥物構建復雜網絡圖，網絡節點大小、顏色深淺表示藥物出現的頻次，節點越大、顏色越深表明藥物出現頻次越高；線條粗細表示藥物間關聯的強弱。高頻藥物的復雜網絡圖如圖2所示。

圖2 現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病高頻中藥的復雜網絡圖Figure 2 Complex network graph of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

表2 現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病高頻中藥的兩味藥的關聯規則分析結果Table 2 Results for the two-herb association rule analysis of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

表3 現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病高頻中藥的3味藥的關聯規則分析結果Table 3 Results for the three-herb association rule analysis of the high-frequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

2.5 高頻藥物的聚類分析對出現頻次≥20次的高頻藥物25 味中藥進行聚類分析，結合臨床實際將其聚為5類。結果如下：C1：黃連、吳茱萸、海螵蛸、瓦楞子、浙貝母、旋覆花、代赭石；C2：柴胡、白芍、枳殼、香附、郁金；C3：茯苓、白術、陳皮、木香；C4：厚樸、枳實；C5：黨參、干姜、甘草、生姜、大棗、半夏、黃芩。高頻藥物的聚類分析樹狀圖如圖3所示。

圖3 現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病高頻藥物的聚類分析樹狀圖Figure 3 Dendrogram for cluster analysis of the highfrequency herbs in the modern Chinese medical literature for the treatment of gastroesophageal reflux disease in Lingnan area

3 討論

3.1 藥物的用藥頻次及性味歸經分析本研究通過對現代中醫文獻中治療嶺南地區胃食管反流病（GERD）處方用藥進行數據挖掘分析，共得到178 味中藥，出現頻次≥20 次高頻中藥有25味，居前10 位的藥物為甘草、半夏、柴胡、黃連、白芍、茯苓、黨參、陳皮、枳殼、海螵蛸。甘草味甘、性平，具有抗炎、保護胃黏膜的作用[5]，因其具有調和藥性的作用而被廣泛應用。半夏味辛、性溫，其能行能降，契合GERD 因括約肌功能失常、腹內壓變化而致病的病機特點。柴胡味辛、苦，性微寒，入于表里之間，能通達經絡，而性又輕清微寒，可針對GERD氣機逆亂的病機。黃連味苦、性寒，苦可沉降、燥濕，寒可清熱，適用于濕熱為患的嶺南地區患者。現代藥理研究[6]表明，黃連的有效成分小檗堿可抑制H+-K+-ATP 酶的活性，抑制胃酸分泌。白芍味苦、性微寒，GERD 無論何種類型，其組織病理學改變均有炎癥細胞浸潤的表現，而白芍的主要有效成分白芍總苷具有抗炎作用[7]，故白芍亦常用于GERD 的治療。茯苓味甘、淡，性平，藥理研究[8]表明，茯苓具有抗潰瘍、降低胃液分泌及胃酸含量的作用。黨參味甘、性平，研究[9]表明黨參提取物通過增加前列腺素含量、胃血流量來抑制胃腸運動及胃酸分泌。陳皮味苦、辛，性溫，可促進胃排空以降低胃內壓力[10]，從而減少反流。枳殼味苦、辛、酸，性微寒，現代藥理研究[11]表明，枳殼對胃腸平滑肌呈雙相調節作用，既可興奮胃腸，使其蠕動增強，又可降低胃腸平滑肌張力，具有解痙作用。海螵蛸富含碳酸鈣，因此可中和酸性物質，對GERD 患者起到制酸止痛的作用。前10 位高頻藥物與陳夏六君子湯的組成相似，體現了健脾行氣、解郁、降逆除滿開胸膈的用藥思路。

藥物的四氣五味及歸經分析結果顯示，藥物的藥性以溫性藥為主。濕熱之地非溫性藥不可用，濕邪久留者非溫化不可去。溫性藥同時亦可稍生發氣機，如使用頻率較高的半夏，其性溫，取其辛開之性，亦能調暢氣機。藥味主要為辛、甘、苦，辛能行能散，甘能和能緩，苦能瀉、能燥且能堅陰，體現了治療GERD采用辛開苦降法以平調寒熱、通調臟腑氣機升降的用藥思路。藥物歸經主要歸肺、胃、脾、肝經。明代王肯堂《證治準繩》言“嘈雜與吞酸一類，皆由肺受火傷，不能平木，木挾相火乘肺，則脈沖和之氣索矣。谷之精微不行，濁液攢聚，為痰為飲。其痰亦或從火木之成化酸，肝木搖動中土，故中土擾擾不寧而為嘈雜如饑狀……”，說明以嘈雜與吞酸為主要表現的胃食管反流疾病，其病機為肝木挾相火乘肺克脾，故可從肺、脾胃、肝論治。

3.2 高頻藥物的關聯規則分析關聯規則分析結果顯示，兩味藥的藥物組合有6 個。其中黃連-吳茱萸置信度最高，二者為左金丸的組成藥物，吳茱萸辛開肝郁，黃連苦降胃逆，為針對肝火犯胃、肝胃不和的常用配伍。半夏-黃芩亦是辛開苦降的經典藥對。甘草-黨參功擅補氣，因嶺南地區炎熱酷暑又多雨，暑濕之氣易趁虛而入，使人耗氣傷津。半夏-陳皮為二陳湯的主要組成藥物，《本草從新》言半夏為“治濕痰之主藥”，其亦能降逆和胃，陳皮與半夏配伍，即是取“治痰先治氣，氣順則痰消”之義，既調暢氣機又消痰。陳皮-甘草益氣健脾、行氣寬中，調暢臟腑氣機。柴胡-白芍組合中，柴胡苦辛條達肝氣而疏郁結，白芍養血柔肝，養肝之體，利肝之用，亦是條達氣機且防藥過燥的藥對。3 味藥的藥物組合中，柴胡-白芍-甘草、黨參-半夏-甘草均可健脾疏肝行氣，反證了胃食管反流病基本病機為中焦升降失常，從而致肝失疏泄及肺失宣肅。

3.3 高頻藥物的聚類分析通過聚類分析得到了5個處方組合。這5個組合的組成藥物及功效如下：

C1（黃連、吳茱萸、海螵蛸、瓦楞子、浙貝母、旋覆花、代赭石）為左金丸加用旋覆花、代赭石、海螵蛸、瓦楞子、浙貝母，體現了辛而發散、苦而燥濕降泄以調氣機的用藥思路，旋覆花、代赭石可加強降逆之功，海螵蛸、瓦楞子可加強制酸之功。

C2（柴胡、白芍、枳殼、香附、郁金）乃柴胡疏肝散中的行氣之品加用疏肝解郁之郁金，辛能疏泄，既符合調節氣機的思想，又從肝論治脾胃病。

C3（茯苓、白術、陳皮、木香）為異功散的加減方。異功散為四君子湯加用陳皮而成。陳皮可理氣健脾，燥濕化痰，具有緩解平滑肌痙攣的作用。木香性溫，味辛、苦，具有行氣止痛、健脾消食的功效；現代藥理研究提示，木香對呼吸系統及消化系統的平滑肌具有解痙作用[12]。

C4（厚樸、枳實）是兩味藥的組合，二者均有破氣消積的功效。厚樸辛苦性溫，枳實辛苦性微寒，二者合用，寒熱相宜，且其味辛苦，均可行氣燥濕，為治療氣逆吐酸的常用藥方。

C5（黨參、干姜、甘草、生姜、大棗、半夏、黃芩）為半夏瀉心湯及小柴胡湯的共同藥物組成的藥方。《傷寒論》原文149條：“傷寒五六日，嘔而發熱者，柴胡湯證具，而以他藥下之，柴胡湯證仍在者，復與柴胡湯，此雖已下之，不為逆，必蒸蒸而振，卻發熱汗出而解。若心下滿而硬痛者，此為結胸也，大陷胸湯主之；但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”。小柴胡湯證具有胸脅脹滿的證候，半夏瀉心湯證具有痞滿證候，小柴胡湯可升清降濁兼扶正，半夏瀉心湯可辛開苦降以調氣機，二者均可治嘔，適用于嶺南地區GERD患者中滿且耗氣的病癥特點。

《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[13]認為，GERD 病因病機與胃、肝、膽、脾相關，且其辨證論治亦以此二臟二腑為重點，而未重視肺臟的肅降功能以及肝肺之間升降的動態平衡。肺失肅降，氣逆不暢可致噎膈發生。肝屬木，主生發之氣，位配東方；肺屬金，主肅降斂藏之氣，位配西方。古代以坐北朝南對事物行定位，故左東右西。按太陽升降的方位，東升西降為自然特性。因此，肝從左而升，肺從右而降，肝升肺降可輔助氣機升降樞紐之脾胃，完成一身之氣的升降，即一氣周流，龍虎回環。基于此理論，肝肺在氣機上密切聯系，木旺、金實或金破均可致肺失清肅，肝升太過。聚類分析得到的C3 處方即是對肺、脾胃、肝進行論治，以四君子湯為底，加用木香，其味辛可入肺，其性溫宜脾胃，又稟春和之木氣，入足厥陰肝經，并加陳皮行滯氣瀉郁滿，共奏調暢氣機兼祛濕之功，在此基礎上加減使用可治療脾虛兼金實或金破所致的肺氣不降，復肝肺、脾胃氣機平衡以達效，故臨床中亦當重視肺臟的氣機調節。

綜上，現代中醫治療嶺南地區GERD患者的用藥具有以下特點：用藥輕清，不拘于藥性，凡行散燥化之品皆相宜；以行降為和，配合辛開苦降，調暢氣機，健運脾胃；GERD 非獨治脾胃，可從肝、肺治之。