納米脂肪在皮膚修復中的應用與機制

荊雪 閆琪浩 寧小娜 馬天源 謝義德 劉富偉

[摘要]納米脂肪是將抽取出的顆粒脂肪機械乳化提純后留下的微小顆粒組織。一方面，機械乳化過程去除了移植后難以存活的含有大油滴的成熟脂肪細胞，可減輕移植后的炎癥反應與吸收；另一方面，隨著針對納米脂肪成分及作用機制研究的不斷深入，人們發現納米脂肪中含有大量脂肪來源干細胞、血管內皮細胞、免疫細胞，以及細胞外基質與生長因子等，這些成分具有促進組織再生的可能。尤其是在皮膚修復領域，納米脂肪不單能起充填作用，還能促進創面愈合，并可抑制修復后瘢痕，改善皮膚質地與色澤，甚至對毛發等皮膚附屬器具有促進修復作用。本文就納米脂肪在皮膚修復中的綜合作用及可能機制展開綜述。

[關鍵詞]納米脂肪；皮膚修復；年輕化治療；瘢痕；干細胞；創面；脂肪來源干細胞；生長因子；外泌體；血管形成

[中圖分類號]R622+.9? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）09-0191-06

Review on the Application and Mechanism of Nanofat in Skin Repair

JING Xue1，YAN Qihao2，NING Xiaona3，Ma Tianyuan4，Xie Yide5，LIU Fuwei4

（1.Military Medical University of Air Force，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 2.Outpatient Department，Fuzhou Enxi Medical Cosmetology Hospital，Fuzhou 350000，Fujian，China; 3.Department of Ophthalmology，Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 4.Department of Maxillofacial Surgery，Stomatology Hospital of Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 5.Department of Plastic Surgery，Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Fuzhou 350000，Fujian，China）

Abstract： Nanofat is the tiny particle tissue left after mechanical emulsification and purification of the extracted fat particles. On the one hand， the mechanical emulsification process removes the mature adipocytes containing large oil droplets that are difficult to survive after transplantation， which can reduce the inflammatory reaction and absorption after transplantation. On the other hand， with the deepening of research on the composition and mechanism of nanofat， it has been found that nano-fat contains a large number of adipose-derived stem cells （ADSCs）， vascular endothelial cells， immune cells， extracellular matrix and growth factors， which may promote tissue regeneration. Especially in the field of skin repair， nanofat can not only play a filling role， but also promote wound healing， inhibit scar after repair， improve skin texture and color， and even promote skin accessories such as hair. This article reviews the comprehensive effect and possible mechanism of Nanofat in skin repair.

Key words： nano-fat; skin repair; rejuvenation therapy; scar; stem cells; wound surface; adipose-derived stem cells; growth factor; exosome; angiogenesis

納米脂肪（Nanofat）于2013年由Tonnard首先報道[1]，其核心在于破壞并剔除傳統顆粒脂肪中含有大油滴的成熟脂肪細胞。其包含了多種發揮重要功能的組分：干細胞，如脂肪來源干細胞（Adipose derived stem cells，ADSCs）、間充質干細胞等；血管相關細胞，如血管內皮細胞、祖細胞等；免疫細胞，如巨噬細胞、淋巴細胞等；細胞外基質與細胞因子等，共同發揮促進組織和血管再生、調控局部微環境等作用[2]。

近年來，納米脂肪在皮膚修復領域中應用較為廣泛。除傳統的充填作用外，人們不斷認識到納米脂肪有別于傳統顆粒脂肪，也有別于以透明質酸為代表的人工材料。納米脂肪具有獲取方便、制作簡單、組織顆粒小、移植后成活率高、并發癥少等獨特作用與優勢，更便于臨床應用[3]。因此，納米脂肪的適用范圍在不斷擴展，尤其是在面部年輕化、創面愈合、瘢痕改善、膚質改善、皮膚附屬器修復方面。本文將對其在皮膚修復領域中的應用與可能機制進行簡要綜述。

1? 納米脂肪在皮膚修復領域中的應用

1.1 皮膚年輕化治療

1.1.1 填充皺紋常用技術及其對比：納米脂肪是脂肪組織進行反復機械性乳化過濾后獲得的產物。和傳統填充物不同，納米脂肪的填充效果很大程度上來源于其再生能力[4]。由于傳統顆粒脂肪是自體組織，排異反應不明顯，但其含有較大油滴的成熟脂肪細胞不易成活，還會引起炎癥反應。在大量應用時這種缺點會更加顯著，如乳腺修復中，傳統顆粒脂肪移植可能存在囊腫、鈣化、脂肪壞死、血腫、感染、血清瘤等風險[5]，且移植后常存在被吸收的可能性，遠期效果可能不確定。為減少上述情況，有學者在其中增加了干細胞成分，即細胞輔助脂肪移植技術（Cell-assisted lipotransfer，CAL），研究發現CAL相較于傳統的自體脂肪移植并發癥更少，用于軟組織修復是更加安全可靠的[6]。

而納米脂肪本身含有的ADSCs等干細胞成分，其濃度遠高于傳統顆粒脂肪組織，借由CAL技術原理，發現納米脂肪可通過再生修復皮膚凹陷，并且吸收率低，對控制上述并發癥具有良好效果。SVF脂肪膠是在納米脂肪的基礎上，進行進一步提純，其包含了脂肪細胞外基質，填充效果優于純脂肪移植，但是只能獲得原體積10%～15%的產物。相較于以透明質酸為代表的人工填充材料，納米脂肪更接近人體皮下組織，最終美學效果更佳。但納米脂肪也存在一些弊端：基于納米脂肪的制備原理，其能滿足“魚尾紋”、淚溝填充等多種皮膚年輕化治療的需求，但對于大范圍、高應力要求區域的組織填充效果相較于傳統顆粒脂肪移植而言會有所下降。同時也存在一些并發癥：如誤注入血管，將引起栓塞且極難清除，目前尚無針對性藥物，對操作者的操作技術及知識儲備提出了更高要求。納米脂肪移植相較于其他注射充填類治療的優勢總結如下，見表1。

1.1.2 改善皮膚色澤與質地：納米脂肪可以改善皮膚色澤與質地，是領先其他填充類治療的核心優勢之一。在色澤方面，黑眼圈是近年來影響就醫者面容的重要原因，常分為色素型、血管型、遺傳型和混合型。由于發病機制不清，雖然可以通過激光、熱敷、理療等手段改善癥狀，但效果不穩定。有學者將納米脂肪注射于黑眼圈就醫者下瞼皮下區域，直至受區皮膚顏色轉變成淡黃色，通過測量注射區域皮膚的L*a*b*值（即國際色彩空間標準中3個維度的色度參數）來對比，發現其針對各種病因的黑眼圈治療均有療效，其中下瞼混合型黑眼圈經治療后療效明顯[7]。同時，相較于其他方法，納米脂肪對于黑眼圈色澤的改善效果更為持久[8]。

在質地方面，以光老化為代表。在光老化裸鼠皮膚質地改善的研究中，黃惠真等[9]使用納米脂肪和ADSCs治療組作比較，發現納米脂肪具有促進真皮中膠原生成的作用，同時可促進微血管及表皮細胞的增生。該作用在瘢痕治療中將更具優勢。人脂肪源性血管基質成分具有抗皮膚光老化的能力，改善皮膚質量效果明顯[10]。有人將納米脂肪濃縮后得到SVF/ADSC濃縮納米脂肪，發現其可以通過減少皺紋和增加真皮膠原厚度來改善光老化[11]。但是目前該作用還沒有被應用于臨床。

1.2 修復性治療

1.2.1 慢性與難愈性創面修復：除皮膚年輕化治療外，納米脂肪的再生作用及對組織微環境的改建作用使其在修復性治療中大放異彩，可以用于修復慢性、難愈性創面。在糖尿病潰瘍中，Chen L等[12]對糖尿病大鼠足部創面進行了研究，發現納米脂肪可以使創面面積明顯變小，再上皮化程度更好，微血管數量更多，血管生成因子表達水平更高。其中脂肪干細胞外泌體起到非常重要的作用[13]。臨床或以此為基礎治療糖尿病足潰瘍。

同時，殷東京等[14]針對深度燒傷和創傷潰瘍創面治療進行研究，表明聯合ADSCs移植是治療難愈性創面的可行方法。自體納米脂肪移植具有促進慢性創面愈合、減輕慢性疼痛的作用，是一種理想的治療慢性創面的方式[12]。納米脂肪在急性燒傷創面愈合中也起到重要作用，Abouzaid AM等[15]將自體脂肪移植后注射納米脂肪作為急性創面的一種新治療方式，與傳統的燒傷創面處理方法進行比較，結果表明該方案在降低瘢痕或攣縮發生率、減少患者疼痛以及縮短住院時間方面具有顯著的臨床改善作用。

1.2.2 瘢痕修復：皮膚創傷修復有許多種結局，如：常規瘢痕、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、萎縮性瘢痕等。其中瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的實質是真皮損傷后過度產生的纖維細胞和膠原蛋白。成纖維細胞受轉化生長因子影響分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞持續分泌膠原蛋白是瘢痕形成的重要原因[16]。研究表明，ADSCs可以抑制瘢痕形成[17-18]。微針注射納米脂肪治療兔耳增生性瘢痕，取得了明顯效果[19]。Bhooshan LS等[20]通過對不同病因的瘢痕患者進行量表評分并通過照片對比外觀，詳細驗證了納米脂肪注射液確實能夠有效改善瘢痕的顏色、質地、硬度等性質。自體脂肪移植、點陣激光及激素治療增生性瘢痕的療效對比研究中，也發現相較于曲安奈德激素治療，自體脂肪移植對增生性瘢痕的治療效果更好。

同時，相較于其他瘢痕治療方法，納米脂肪安全性更高。如低劑量淺表放射可預防嚴重瘢痕和肥厚性瘢痕復發[21]，但是長期放射治療有潛在的副作用，適用范圍局限。曲尼司特是一種組胺拮抗劑，有抑制成纖維細胞的作用，治療瘢痕時需加大治療劑量，但治療效果有限[22-23]。皮質激素類有明顯的抗組織纖維化的效應，但是長期反復使用會出現肥胖、骨質疏松、股骨頭壞死、抵抗力下降、血糖代謝紊亂、皮質醇增多癥、消化道潰瘍、電解質紊亂等不良反應[24]。而納米脂肪則具有可反復注射、副作用少等特點，適用范圍更廣，更加適合臨床應用。

1.3 皮膚疾病的治療：納米脂肪對組織微環境具有改善重塑作用，尤其是對局部血管的刺激作用，使其在皮膚疾病中具有應用前景。自體顆粒脂肪與納米脂肪聯合注射移植可用于治療局限性硬皮病，對皮膚質量有明顯改善且安全性較高，值得在臨床推廣[25]。Behrangi E等[26]應用脂肪組織來源的基質血管組分與納米脂肪聯合治療痤瘡瘢痕患者，通過增加膠原蛋白含量和真皮厚度，改善了瘢痕體積、面積和深度，因此可以作為這類患者潛在的有效治療方法。

1.4 皮膚附屬器相關治療：近年來，納米脂肪的再生作用也逐漸被擴展應用于皮膚附屬器相關治療。納米脂肪對毛囊再生也具有一定作用。Martin A等[27]提出納米脂肪注射可以作為毛囊移植或再生治療脫發的輔助技術，顆粒脂肪在頭皮內注射較困難，尤其是毛發覆蓋區域和Merkel區域，但是納米脂肪的高流動性解決了這一問題，注射操作更容易，效果更明顯。ADSCs具有調節毛囊周期且具有抗雄激素的作用，可以考慮作為脫發的新治療方式[28]。濃縮納米脂肪和高劑量ADSCs均可促進脫毛小鼠毛發生長，兩者通過激活毛囊乳頭細胞和誘導毛發生長源發揮作用，但前者對毛發的促進作用更優于后者[29]。證明在這個過程中，細胞外基質放大了ADSCs的能力，發揮著重要的補充作用。以上為臨床毛囊治療提供了理論基礎。

2? 納米脂肪在上述應用中的可能機制

通過上述應用場景可見，納米脂肪具有明確的促進組織再生以及調控組織微環境尤其是血管重建的作用。結合目前的基礎研究一致認為納米脂肪的功能與優勢來源于以下機制。見圖1。

2.1 富含干細胞支持多向分化：納米脂肪中富含ADSCs等干細胞成分。ADSCs具有多向分化潛能，例如成脂、成骨和成軟骨，從而應對多種組織、細胞的再生與調控[30]。同時，近年來也有研究顯示ADSCs也可經誘導出現神經細胞表型，可促進神經再生[31]，已經成為神經組織工程再生領域的重要干細胞來源，這也為解釋納米脂肪具有緩解創面疼痛等作用提供依據。

2.2 促進早期血管形成和組織再生：納米脂肪中的血管基質組分細胞（Stromal vascular fraction cells，SVFC），是指脂肪組織去除成熟脂肪細胞后所獲得的具有干細胞特性的基質細胞團，包含內皮細胞、非特征性的基質細胞、周細胞、其他造血相關祖細胞和組織型巨噬細胞等。研究表明，SVFC的促血管生成能力與骨髓來源干細胞相當[32-33]。血管基質組分細胞在體外可分化為內皮細胞，注入裸鼠后肢缺血部位能使局部流灌注和血管密度增加，這表明其具有內皮前體細胞的特性[34]。SVF+ASCs聯合移植，可促進裸鼠放射性皮膚損傷的愈合[33]，也證明了納米脂肪中的SVFC具有促進早期血管形成和組織再生的作用。

納米脂肪中富含的ADSCs是促血管生成的最關鍵的細胞，其本身可經誘導出現內皮細胞表型，從而促進血管再生。由此，納米脂肪促進組織血管再生可能基于以下三方面：①ADSCs直接向內皮細胞分化。②納米脂肪內所含血管成分或造血相關細胞促進血管再生。最新研究中，Weinzierl A等[35]發現新生成的納米脂肪中仍然包含完整的CD31+/GFP+血管片段。移植到背側皮褶腔后，這些血管片段存活并與周圍的CD31+/GFP宿主微血管形成相互連接。因此，移植的納米脂肪在第14天迅速血管化，形成新的微血管網絡，與此類血管相關細胞發揮的促血管生成作用有密不可分的關系。③分泌調控血管再生的細胞因子。血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是其中最重要、最有效的細胞因子，可增加移植組織內早期新生血管生成，甚至可提高缺血性皮瓣移植成功率[36]。此外，ADSCs也可通過METTL3介導的VEGF-C m6A修飾來增強VEGF-R3介導的淋巴管生成[37]，從而改善傷口愈合。

2.3 調控免疫微環境：納米脂肪內存在以巨噬細胞為代表的固有免疫細胞，隨著免疫微環境對組織再生相關研究的逐漸深入，納米脂肪也被嘗試應用于相關疾病治療。ADSCs分泌的細胞因子可以作用于免疫細胞而影響它們的分化，以此建立免疫微環境的平衡[38]；也可以直接接觸免疫細胞而影響它們的命運[39]。如ADSCs治療自身免疫性疾病中發揮重要作用，其機制為通過調節T細胞的表達以及分泌細胞因子[40-41]。由此，納米脂肪在脫發等免疫性疾病及與免疫調節相關疾病中的應用極具前景。

2.4 細胞外基質為組織再生提供良好支架：生物支架、干細胞與生長因子是組織工程的三大要素，隨著材料學技術與原位組織工程理念的不斷發展，以單純生物支架促進再生成為趨勢之一。嚴格脫細胞的人脂肪組織細胞外基質具有三維結構，包括膠原蛋白、硫酸化糖胺聚糖和血管內皮生長因子。在其植入大鼠皮下后，仍可出現顯著的宿主細胞浸潤、新生血管和脂肪組織形成[42]。由此，納米脂肪本身所含有的細胞外基質成分，將為原位組織再生提供良好支架。

2.5 釋放外泌體調控細胞行為：ADSCs來源外泌體（ADSCs-EXOs）可包載、運輸多種細胞成分并與靶細胞融合，進而調控靶細胞行為。ADSCs-EXOs可以調節免疫反應以及炎癥進程，并促進血管生成，促進真皮細胞增生；同時，ADSCs-EXOs可以調節膠原重塑，以抑制瘢痕增生；并且ADSCs-EXOs穩定性高，易于儲存，也不被免疫系統排斥，具有歸巢作用，劑量易于控制[43]。ADSCs-EXOs可改善糖尿病患者脂肪移植成活率，促進創面愈合[43-44]。在生物材料領域，ADSCs-EXOs可以作為其他藥物或分子載體，或通過聯合生物工程支架調控組織再生[45]。此外，ADSCs-EXOs在其他組織修復領域也發揮重要作用，如其可促進軟骨祖細胞的增殖和成軟骨分化[46]。分子機制方面，目前有研究認為脂肪干細胞外泌體通過VEGF/AKT通路促進脂肪移植物的血管生成[47]。

2.6 特征性抑制瘢痕基因表達：在皮膚修復，尤其是創面或傷口愈合過程中，成纖維細胞將向肌成纖維細胞表型分化，表達平滑肌經典標志物α-SMA。而肌成纖維細胞在生理狀態下將收縮傷口，減少所需修復的組織體積，并大量分泌I型膠原（Collagen-Ⅰ，COL-I）以快速充填組織缺損。但是如果此過程不能適時停止，則將形成明顯的瘢痕。研究表明，使用ADSCs治療，可顯著降低瘢痕內α-SMA、COL-Ⅰ表達，減少膠原堆積，改善瘢痕增生情況[48]。除α-SMA外，ADSCs還可以抑制TGF-β1的表達，從而抑制瘢痕的形成[49]。而在分子機制方面，納米脂肪可通過miR-192-5p/IL-17RA/Smad軸減輕增生性瘢痕纖維化[50]。其成分hADSCs通過Jagged1/Notch信號通路促進皮膚創傷愈合[51]。納米脂肪主要成分及其作用見表2。

3? 小結與展望

納米脂肪具有組織來源廣泛、制備簡便、治療效果明確等特點。尤其是近年來隨著對其成分及可能作用機制的深入研究，納米脂肪的促進組織再生以及調控組織微環境優勢不斷顯現。在皮膚修復領域，其作用非常全面，除基本填充外，還能夠再生修復皮膚，尤其是針對難治性或慢性創面更有效。更為難得的是其能夠調控免疫微環境，促進血管生成，以及同步改善皮膚色澤與質地。由此，納米脂肪在皮膚年輕化治療、修復性治療、皮膚病治療，甚至是毛發等皮膚附屬器相關治療方面均有應用。而在機制方面，主要作用來自于納米脂肪所具有的各項成分。其中ADSCs為主體，其可通過直接分化，或分泌細胞因子以及ADSCs-Exos等調控微環境或其他細胞行為。而血管基質成分、造血相關細胞、免疫細胞等也發揮相應作用。此外，納米脂肪所保留的細胞外基質與細胞因子也為原位組織再生提供了良好平臺。

然而，納米脂肪與其他源自于整形美容領域的發明相似，領域內更關注其應用效果，而相應的基礎研究卻十分欠缺。尤其是研究中仍存在一些問題，沒有大樣本數據支撐，或由于個體差異不能保證治療穩定等。但納米脂肪強大的再生與微環境調控能力使其在多領域內具有應用前景，筆者認為可以從以下幾個方面做進一步研究。①納米脂肪精確成分的鑒定：同類細胞可以處于不同的細胞階段，如干細胞可存在靜息、對稱性自我更新、非對稱性自我更新、對稱分裂不伴隨更新等多種狀態，對干細胞將來的分化具有重要作用。由此對該問題的研究將有助于明晰納米脂肪作用并擴展其應用范圍。②納米脂肪新型提取方案：不同制備方法最終獲得成分不同。實際上，對納米脂肪的制備方法改進由來已久，如Bi HS[52]等采用膠原酶消化和離心，此種方法較溫和，將保留更多有活力的ADSCs、祖細胞等。由此對該問題的研究將有助于預測納米脂肪作用，并進一步高效利用。③與生物材料的復合模式：納米脂肪可在臨床上簡便制備，本身又具有的大量干細胞成分，是理想的組織工程干細胞來源。而在與其他性能更好的生物材料復合過程中，納米脂肪本身所含有的細胞外基質成分是否仍需要保留，或如何與外源性材料匹配，亟待解決。④與其他技術的聯合方案：以妊娠紋為例，其機制為皮下組織被過度拉伸，導致的真皮層結締組織損傷、膠原纖維和彈性纖維破壞。目前其治療為局部用藥、激光等，近年來注射PRP也被證實可取得效果[53]，但是目前納米脂肪在修復妊娠紋上鮮有報道。更為重要的是，納米脂肪與上述新老技術如何聯合，尤其是治療次序、時間點、質量控制等方面仍留有空白。解決上述問題將為進一步提高納米脂肪性能提供基礎。

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[收稿日期]2022-12-20

本文引用格式：荊雪，閆琪浩，寧小娜，等.納米脂肪在皮膚修復中的應用與機制[J].中國美容醫學，2023，32（9）：191-196.