西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁療效及安全性的Meta分析

馬忠良 薛孟周

腦血管病是我國居民的首位死亡原因,并且中國人群的腦卒中風險為世界首位,腦卒中后抑郁的發生率近年來不斷升高[1]。西酞普蘭是一種新型選擇性-羥色胺再攝取抑制劑,廣泛應用于抑郁癥的治療[2]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 是新型無創性磁刺激治療技術,可增加刺激部位血流灌注,提高或降低皮質的興奮性,對抑郁癥、精神分裂癥等諸多精神疾病具有良好的療效[3,4]。單純抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁效果欠佳,重復經顱磁刺激作為一種非侵入性的治療抑郁癥的方法,具有與抗抑郁藥物聯合治療腦卒中后抑郁的優勢與潛力。目前存在很多西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療抑郁的臨床研究,且表現出優于單用藥物對抑郁的良好治療效果[5]。因此,本研究通過Meta分析對西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的療效和安全性進行系統評價,為治療腦卒中后抑郁提供新方向。

資料與方法

1.檢索策略:計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、web of science、ClinicalTrials、Embase、中國知網、萬方數據服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻服務系統等數據庫,檢索時間為自建庫起到2022年9月。英文檢索詞:Citalopram、repeated transcranial magnetic stimulation、cerebral stroke、Randomized controlled trial;中文檢索詞:西酞普蘭、重復經顱磁刺激、腦卒中、隨機對照試驗。檢索上述主題詞及其自由詞聯合檢索。

2.納入標準:①國內外相關數據庫關于西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激的隨機對照試驗,語種限于中英文;②符合第四屆全國腦血管病學術會議制訂的腦卒中診斷標準,并經MRI或CT等影像學確診,抑郁癥狀首發;③結局指標為漢密爾頓抑郁量表評分、美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數、抑郁緩解有效率、不良反應;④意識清晰,無言語理解及表達障礙,能配合完成各種量表的評定;⑤通過倫理委員會批準,均經患者或其監護人簽署知情同意書。

3.排除標準:①聯合組給予除西酞普蘭以及基礎用藥之外的其他藥物;②研究類型不詳,結局指標無有效數據;③動物實驗、綜述、會議報道;④結局指標不符,資料不完整;⑤半隨機或非隨機對照試驗。

4.文獻篩選、數據提取及質量評價:制定統一的資料提取表,由兩位研究者分別審閱題目和摘要,通過納排標準,排除不符文獻,對符合納入標準的文獻閱讀全文,收集以下信息:實驗的隨機及分配隱藏方法、盲法;試驗各組基線資料、結局指標、干預措施等。參照Cochrane 5.1.0手冊制定的RCT 偏倚風險評價工具,評估各項研究的偏倚風險,并采用RevMan 5.4軟件繪制偏倚風險圖。

5.統計學方法:應用RevMan 5.4統計軟件進行分析。二分類變量用相對危險度(RR)及比值比(OR)表示,連續型變量用均數差(MD)表示,二者均用95%可信區間(CI)。異質性采用Q檢驗,當異質性較小(P>0.1,I2<50%)時,采用固定效應模型。反之當P≤0.1,或者I2≥50% 時,表明各研究間存在較大異質性,則采用隨機效應模型進行分析,若仍然存在較大異質性對其可能產生異質性的因素進行敏感度分析。以P<0.05為差異有統計學意義。發表偏倚采用漏斗圖分析。

結 果

1.文獻檢索結果及文獻基本信息:檢索出相關文獻52篇,通過NoteExpress軟件排除重復文獻,得到25篇文獻;通過閱讀研究的標題和摘要,通過納入、排除標準來篩選后得到相關文獻10篇。閱讀整篇文獻后,排除未提及納入、排除標準的文獻(n= 1),最終納入9篇文獻進行Meta 分析,均為中文文獻。圖1為流程圖,表1為納入相關文獻基本信息。

表1 納入文獻信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入研究質量評價:納入的9項研究中均有提示隨機序列產生方法,其中有7 項研究[6,7,9～12,14]采用隨機數字表法分析、1項研究[8]采用隨機函數分析,分配隱藏,研究者、受試者和評價者盲法全部研究均未提及,陳麗萍等[13]研究存在1例對照組退出情況。納入研究偏倚風險詳見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

3.臨床療效評價:(1)漢密爾頓抑郁量表評分:9項研究[6～14]均報道了漢密爾頓抑郁量表評分,試驗組共計365例,對照組364例。異質性檢驗結果(P<0.001,I2=79%),用隨機效應模型分析。分析患者治療后漢密爾頓抑郁量表評分,評定其腦卒中后抑郁恢復情況。Meta分析顯示西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激能降低患者的漢密爾頓抑郁量表評分(MD=-3.31,95% CI:-4.37～-2.25,P<0.001),詳見圖4。

圖4 漢密爾頓抑郁量表評分的Meta分析森林圖

(2)NIHSS評分:4項研究[7, 11, 12, 14]報道了患者治療后的NIHSS評分,試驗組有198例,對照組有198例。結果顯示各研究之間存在異質性(P=0.11,I2= 50%),故采用隨機效應模型進行Meta分析,合并效應量結果為MD=-1.96,95%CI:-2.73～-1.19,P<0.001,表明試驗組神經功能缺損評分改善程度較對照組明顯,詳見圖5。

圖5 NIHSS評分的Meta分析森林圖

(3)Barthel指數:兩項研究[7,12]報道了Barthel 指數,異質性檢驗結果(P<0.001,I2=94%)。Meta分析顯示,試驗組Barthel指數顯著高于對照組(MD=15.95,95% CI:6.14～25.76,P<0.001),詳見圖6。

圖6 Barthel指數的Meta分析森林圖

(4)抑郁緩解有效率:3項研究[7, 11, 12]報道了抑郁緩解有效率。通過異質性檢驗結果(P=0.59,I2=0),使用固定效應模型進行分析,各研究間無明顯異質性,詳見圖7。Meta分析結果表明, 試驗組患者抑郁緩解有效率顯著高于對照組,差異有統計學意義(OR=2.69,95% CI:1.61～4.49,P=0.0002)。

圖7 抑郁緩解有效率的Meta分析森林圖

4.安全性評價:在納入的9篇研究中,有2項研究[9,11]報道患者經治療后的不良反應,異質性檢驗得I2=0,故采用固定效應模型進行Meta分析。兩組用藥后不良反應發生率差異無統計學意義(RR=1.67,95% CI:0.54～5.14,P=0.37),詳見圖8。

圖8 不良反應的Meta分析森林圖

5.納入文獻的敏感度分析:對于異質性較高的漢密爾頓抑郁量表評分進行敏感度分析,單獨排除1篇I2未發生明顯變化,說明結果穩定。排除何予工等[6]、汪玲玲等[9]、王銳等[10]的文獻再進行分析,發現漢密爾頓抑郁量表評分的異質性降為22%,提示這3篇文獻可能是異質性的來源,詳見圖9。

6.發表偏倚:采用RevMan 5.4統計軟件對西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的漢密爾頓抑郁量表評分繪制的漏斗圖進行偏倚分析,詳見圖10。主觀分析漏斗圖,所有點均在虛線兩側且對稱,納入文獻無明顯發表偏倚的情況。

圖10 漏斗圖

討 論

腦卒中是人類死亡的第3大原因,20%的腦卒中患者會發生腦卒中后抑郁,該抑郁人群10年病死率是腦卒中后非抑郁患者的3倍[15]。目前抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁是主藥治療手段。西酞普蘭作為新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,對于內外源性的抑郁癥均有良好治療效果[16],雖然西酞普蘭可用于治療腦卒中后抑郁,但可導致心血管不良反應[17]。重復經顱磁刺激是一種非侵入性的治療抑郁癥的常用方法之一[18]。通過高頻刺激左側前額葉背外側皮質或低頻刺激右側前額葉背外側皮質均可緩解抑郁癥狀[19]。目前單純應用西酞普蘭無法有效改善腦卒中后抑郁的癥狀,且患者依從性差,重復經顱磁刺激作為一種無創性治療手段,不良反應少,依從性好,兩者聯用已有相關臨床研究證實能有效促進腦卒中后抑郁的改善恢復,更好地改善腦卒中后抑郁的的神經功能,且能提高腦梗死患者的生存質量[6～14]。

本次研究對9篇文獻進行了Meta分析,結果顯示,西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激組患者漢密爾頓抑郁量表評分、NIHSS 評分顯著低于單用西酞普蘭組,酞普蘭聯合重復經顱磁刺激組患者Barthel 指數和抑郁緩解有效率均顯著高于單用西酞普蘭,差異均有統計學意義。安全性方面,兩組患者不良反應比較,差異無統計學意義。表明西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激相較單用西酞普蘭治療腦卒中后抑郁的療效好,可緩解腦卒中后抑郁的程度、改善患者的神經功能及日常生活能力,安全性相當。在敏感度分析方面,對逐一剔除文獻后效應值未發生明顯變化,異質性較高的漢密爾頓抑郁量表評分剔除3篇文獻后,異質性下降到可接受范圍。

綜上所述,基礎治療下,西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的治療效果對比單用西酞普蘭優勢顯著,改善了患者的神經功能、提高了生活能力,在安全性方面兩者相當,為臨床應用提供了可靠的循證依據,可作為優化腦卒中后抑郁的治療方案,值得臨床推廣應用。但由于納入研究較少且療程較短,對于西酞普蘭聯合重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的長期療效和安全性不能定論,需更多高質量、長期的隨機對照試驗來驗證。