不同組織學分級原發性軟骨肉瘤臨床分析

趙靜靜 甄俊平 張志紅 李彤彤 徐 陽 井 清 王文暉 朱佳紅

軟骨肉瘤(chondrosarcoma,CHS)是臨床工作中一種常見的骨腫瘤,在成人惡性骨腫瘤中居首位。根據是否繼發于原有的良性腫瘤如內生軟骨瘤或骨軟骨瘤,分為原發性和繼發性,大約90%的軟骨肉瘤是原發性。根據腫瘤細胞數量及細胞分化程度,分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級[1]。低級別軟骨肉瘤(Ⅰ級)侵襲性較小;而中高級別(Ⅱ～Ⅲ級)軟骨肉瘤侵襲性大,通常會導致復發和轉移[2]。準確的術前組織學分級與其治療方案及預后密切相關[3]。由于原發性軟骨肉瘤的異質性,病理學診斷對于其組織學分級判定標準多有爭論,而影像學診斷易受影像醫師個人主觀經驗判斷的影響,臨床上對于該腫瘤組織學分級的診斷仍非常具有挑戰性。目前,常采用臨床、影像及病理組織學相結合的綜合方法判斷原發性軟骨肉瘤組織學分級[4]。識別不同級別原發性軟骨肉瘤的表現譜有助于改善患者評估,對優化臨床診療至關重要。本研究旨在通過比較不同級別原發性軟骨肉瘤臨床、影像及病理組織學特征,提高臨床醫師對不同級別原發性軟骨肉瘤的認知,促進原發性軟骨肉瘤的規范化診療。

資料與方法

1.研究對象:回顧性收集2015年1月～2022年6月山西醫科大學第二醫院收治的67例原發性軟骨肉瘤患者的有效數據,根據病理分級分為低級別組(n=29),中高級別組(n=38),對兩組臨床、影像及病理組織學特征進行統計分析。納入標準:①首診原發性軟骨肉瘤患者;②影像檢查及病理診斷前未進行任何治療;③影像檢查后 2 周內穿刺或切開活檢,進行病理組織學診斷。排除標準:①繼發或其他特殊亞型的患者;②患者影像圖像模糊或存在偽影,嚴重影響分析;③術后未經病理證實的患者。該研究經山西醫科大學第二醫院醫學倫理學委員會審批通過[倫理學審批號:(2022)YX第(101)號]。

2.資料收集:根據醫院電子病歷系統收集患者的年齡、性別、發病位置、腫瘤體積、組織學分級及免疫組織化學檢測等相關資料。所有患者影像數據傳至PACS系統,在未知組織學分級情況下,由兩名擅長骨與關節影像診斷醫師對影像特征進行獨立分析,如果意見不統一,需由高級職稱醫師重閱協商后決定。觀察分析影像學特征,包括軟組織腫塊、骨質破壞、骨髓或軟組織水腫、骨皮質增厚、骨膨脹、骨膜反應及腫瘤最大徑等。

3.分組方法:使用二分類或多分類變量,例如將年齡分為≤30歲、31～60歲及≥61歲3個組,根據腫瘤發生部位分為四肢骨(股骨、肱骨、脛骨、腓骨、跖骨、掌骨)、胸壁骨(肋、胸骨、肩胛骨、鎖骨)及中軸骨(骨盆、脊柱)3個組,根據腫瘤體積分為≤100cm3、101～500cm3、501～1000cm3、≥1001cm34個組,根據腫瘤最大徑分為≤8cm及>8cm 兩個組,根據ki-67染色細胞的百分數分為低表達(<10%)組和高表達(≥10%)組。

4.統計學方法:應用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析,計數資料以例數(百分數)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗;線性相關性或趨勢檢驗采用Pearson相關分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料:67例原發性軟骨肉瘤患者的主要臨床癥狀為局部疼痛、可觸及腫塊,部分患者病灶處局部功能障礙,6例在腫瘤發生部位有外傷史,2例在體檢時偶然發現,3 例因病理性骨折就診。按照組織學分級分為低級別29例,中高級別38例。男女性別比為1∶1.09,低級別組以女性多見(58.6%),中高級別組則以男性多見(52.6%),但差異無統計學意義(χ2=0.093,P=0.761)。年齡范圍為11～82歲,按年齡組進行分析,≤30歲8例,31～60歲42例,≥61歲17例,低級別組與中高級別組均以31～60歲占多數,差異無統計學意義(χ2=0.206,P=0.902)。腫瘤位于四肢骨37例,胸壁骨13例,中軸骨17例,差異有統計學意義(χ2=6.412,P=0.041);其中股骨19例,骨盆11例,肋骨(胸骨)8例,肱骨7例,脊柱6例,脛骨5例,腓骨4例,肩胛骨4例,鎖骨、跖骨及掌骨各1例。低級別組29例:部位為股骨11例,骨盆2例,肋骨(胸骨)3例,肱骨4例,中軸骨(脊柱)3例,脛骨2例,腓骨3例,掌骨1例;中高級別組38例:部位股骨8例,骨盆9例,肋骨(胸骨)5例,肱骨3例,脊柱3例,脛骨3例,腓骨1例,肩胛骨4例,鎖骨及掌骨各1例;低級別組發病部位以股骨多見(37.9%),中高級別組則以骨盆多見(23.7%)。腫瘤體積≤100cm320 例,101～500cm330 例,501～1000cm313 例,≥1001cm34 例,兩組均以101～500cm3占多數,差異有統計學意義(χ2=11.997,P=0.007),詳見表1。

表1 不同級別原發性軟骨肉瘤一般資料比較[n(%)]

2.影像學特征:由表2可以看出,67例原發性軟骨肉瘤患者,軟組織腫塊49例,低級別組16例,中高級別組33例;骨質破壞46例,低級別組15例,中高級別組31例;骨髓或軟組織水腫37例,低級別組9例,中高級別組28例;骨皮質增厚32例,低級別組13例,中高級別組19例;骨膨脹27例,低級別組10例,中高級別組17例;骨膜反應17例,低級別組6例,中高級別組11例;腫瘤最大經≤8cm 31例,>8cm 36例,低級別組以≤8cm占多數,中高級別組則以>8cm多見,軟組織腫塊、骨質破壞及骨髓或軟組織水腫在不同級別原發性軟骨肉瘤之間分布比較,差異均有統計學意義(χ2分別為8.396、6.813、12.099;P<0.05),其余特征在兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。高級別與低級別原發性軟骨肉瘤影像圖像詳見圖1和圖2。

圖1 低級別原發性軟骨肉瘤影像圖像患者,男性,55歲,左股骨低級別軟骨肉瘤。A.普通X線片顯示股骨遠端骨質破壞;B～D.MR冠狀位T1WI、T2WI抑脂序列和軸位DWI序列,病灶周圍骨髓無水腫,周圍軟組織無明顯腫脹

圖2 高級別原發性軟骨肉瘤影像圖像患者,男性,32歲,左股骨高級別軟骨肉瘤。A.普通X線片顯示左股骨遠端彌漫性骨質破壞,骨皮質增厚,有骨膨脹及骨膜反應;B～D.MR 冠狀位T1WI、T2WI抑脂序列和軸位DWI序列,股骨遠端病灶大范圍異常信號伴周圍軟組織腫脹、骨髓及鄰近軟組織水腫

表2 不同級別原發性軟骨肉瘤影像特征比較[n(%)]

3.病理組織學特征:67例原發性軟骨肉瘤患者中,36例病理免疫組織化學染色結果顯示,ki-67低表達22例,高表達14例,低級別與中高級別組ki-67表達情況比較,差異有統計學意義(χ2=4.264,P=0.039)。異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)陰性13例,陽性23例,突變率為63.9%,低級別組突變率57.1%,中高級別組突變率68.2%;中高級別組突變率高于低級別組,但兩組突變率比較差異無統計學意義(χ2=0.100,P=0.752)。將ki-67陽性細胞百分比與IDH1基因突變情況進行相關性分析,差異有統計學意義(r=0.345,P=0.039),詳見表3。

表3 不同級別原發性軟骨肉瘤病理組織學特征比較[n(%)]

討 論

原發性軟骨肉瘤對傳統放療和化療極不敏感,外科手術切除是其首選治療方法,但治療效果仍不理想[5, 6]。術前組織學分級影響其治療方案的選擇。對于中高級別原發性軟骨肉瘤患者病損內切除復發率及轉移率明顯高于廣泛性切除,而廣泛性切除創傷非常大,易導致患者出現功能障礙,致殘率高,生存率低。有文獻報道,原發性軟骨肉瘤初次切除后復發率在20%左右,約13%的復發病例的組織學分級高于原發腫瘤,需要二次手術進行更大范圍切除或者失去手術機會[7]。此外,原發性軟骨肉瘤的預后與組織學分級也有關系。據報道,原發性軟骨肉瘤Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級的5年生存率分別為82%～99%、63%～92%和5%～77%[8]。

1.一般情況:原發性軟骨肉瘤臨床表現各異,最常見的癥狀是局部間歇性疼痛和無明顯誘因出現腫塊,可有局部皮溫升高,患者多因疼痛加重、局部功能障礙就診。男女性發生率比較差異無統計學意義,在中年群體中發生率較高。腫瘤原發部位以股骨最常見,其次是骨盆和肋骨(胸骨)[7]。本研究發現,中高級別原發性軟骨肉瘤多發生于胸壁骨及中軸骨,且腫瘤體積更大。這表明病變在胸壁骨及中軸骨的原發性軟骨肉瘤生物學行為比發生在四肢骨的腫瘤更激進,惡性程度更高[9]。

2.影像學表現:不同級別原發性軟骨肉瘤其生長方式不同,表現出不同的影像學特征。組織學級別越高,其侵襲性越明顯[10]。國外一項研究表明骨膨脹、骨膜反應、軟組織腫塊及腫瘤最大徑在術前診斷低級別與高級別軟骨病變中比較,差異有統計學意義。然而,本研究中軟組織腫塊、骨質破壞、骨髓或軟組織水腫在不同級別原發性軟骨肉瘤之間比較,差異有統計學意義,而骨膨脹、骨皮質增厚、骨膜反應及腫瘤最大徑比較,差異無統計學意義,這與國外的研究結果不完全相符[11]。可能是由于樣本量不同,存在選擇誤差,導致結果不同。軟組織腫塊、骨質破壞及骨髓或周圍軟組織水腫等征象多見于良惡性軟骨類腫瘤的鑒別,在原發性軟骨肉瘤組織學分級診斷方面可靠性需要未來多中心、大樣本量的研究予以進一步證實[12]。

3.病理組織學特征:IDH突變是軟骨肉瘤中最常見的基因突變類型,其突變可能與多種腫瘤的發生和發展有關,以膠質瘤、軟骨肉瘤、急性髓系白血病最為常見[13,14]。近年來研究發現,IDH突變可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)轉化為2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarae, 2-HG),從而導致癌癥代謝物2-HG的積累[15]。據報道,50%～80%的軟骨肉瘤中存在IDH基因突變,IDH基因突變率隨腫瘤分級增加而升高[16,17]。本研究中原發性軟骨肉瘤IDH基因突變率為63.9%,低級別組與中高級別組IDH基因突變率比較,差異無統計學意義,這與Lugowska等[18]的研究結果一致。因此,關于IDH基因突變與原發性軟骨肉瘤組織學分級的關系尚需進一步研究。

核蛋白ki-67是臨床病理檢查中被廣泛接受的細胞增殖標志物,表達在細胞周期的G1、S、G2和M期,不表達在G0停滯期,其免疫組織化學染色的核表達經常被用于評估腫瘤的惡性程度及患者預后[19,20]。ki-67高表達,代表腫瘤增殖越快,預示預后不良。臨床上ki-67已被證明與腫瘤組織學分級相關。本研究中ki-67達情況在不同級別原發性軟骨肉瘤間比較,差異有統計學意義,與以往文獻研究結論一致[21]。

此外,在膠質瘤中IDH基因突變預示預后良好[22]。然而,關于IDH基因突變與原發性軟骨肉瘤患者預后的關系尚不明確[23]。有研究發現,IDH基因突變的原發性軟骨肉瘤異質性更高,預后更差,5年生存率更低[18]。但也有研究發現,IDH基因突變與原發性軟骨肉瘤患者總生存期之間比較,差異無統計學意義[17]。值得注意的是,本研究中ki-67染色細胞百分數與IDH基因突變呈現正相關趨勢,即IDH基因突變的腫瘤樣本中的ki-67表達程度多,這表明原發性軟骨肉瘤患者的臨床預后可能與伴隨IDH突變的高增殖率有關,有待未來前瞻性、長期隨訪的研究進一步證實。

綜上所述,本研究證明了不同級別原發性軟骨肉瘤患者之間具有不同的特征,這些特征可以為原發性軟骨肉瘤術前準確分級提供參考依據,對軟骨肉瘤的臨床診治和科研有重要意義,值得進一步推廣。