右美托咪啶對AECOPD有創機械通氣患者免疫炎性反應及臨床療效的影響

史為濤 趙玉良 王旭東 于佳妮 孫延虎

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種氣流受限性疾病,而COPD急性加重(AECOPD)是患者死亡的重要因素,當發展到威脅生命的呼吸衰竭時,建立人工氣道,行有創機械通氣,以替代呼吸肌功能,是搶救患者的必要措施[1]。呼吸衰竭患者在有創機械通氣治療期間,鎮靜是重要治療手段,可提高治療依從性,降低氧耗和減少應激,防止意外事件發生,對臨床療效有著積極的影響[2]。右美托咪定具有一定劑量范圍內的“清醒鎮靜”,具有抑制交感、穩定循環、不增加阿片類藥物的呼吸抑制等優點,近年來其對器官功能保護作用及其機制的研究越來越多,在圍術期廣泛應用[3,4]。有關右美托咪定對AECOPD機械通氣患者免疫炎性反應及臨床療效影響的研究較少,本研究旨在討論右美托咪定鎮靜治療對AECOPD有創機械通氣患者免疫功能、炎性反應及臨床療效的影響。

對象與方法

1.研究對象與分組:選擇筆者醫院于2019年11月～2022年4月ICU收治的行有創機械通氣治療的AECOPD患者,使用Power and Sample Size Home Calculators 計算出所需樣本量至少95例,在樣本量估計的基礎上適度擴大樣本量(n=105),按照隨機數字表法分為RF組、MR組和DR組,符合入組標準的患者每組各35例。各組性別比例、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、COPD病史、急性生理和慢性健康評分系統Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHEⅡ)等資料比較,差異均無統計學意義(P均>0.05,表1)。納入標準:①患者均符合AECOPD收治入住ICU標準,且符合有創機械通氣治療指征[5];②年齡為50～85歲。排除標準:①合并心腦血管病、慢性肝腎功能異常、血液系統疾病、惡性腫瘤、免疫系統疾病等其他系統疾病和免疫性疾病;②合并哮喘、支氣管擴張、肺栓塞、氣胸、肺結核、肺纖維等肺部相關疾病;③合并有瑞芬太尼或右美托咪定或咪達唑侖等藥物禁忌。本研究已獲得筆者醫院醫學倫理學委員會批準{倫理學審批號:xyyII[2020]74號},治療方案獲得患者或其監護人同意,并簽署知情同意書。

表1 各組基線資料比較

2.研究方法:所有患者入住ICU后均接受有創機械通氣以糾正呼吸衰竭,機械通氣期間予瑞芬太尼基礎鎮痛,以消除氣管插管帶來的痛苦不適,并給予積極控制感染、穩定循環、解痙平喘、促進排痰、維持內環境穩定等綜合治療。RF組使用瑞芬太尼鎮痛,MR組使用咪達唑侖聯合瑞芬太尼鎮痛鎮靜,DR組使用右美托咪定聯合瑞芬太尼鎮靜鎮痛。其中瑞芬太尼(江蘇恩華國藥準字H20143314,規格1mg)2mg加入0.9%氯化鈉溶液至50ml,通氣治療前給予1μg/kg,起到鎮痛鎮靜效果,患者治療期間采用微量注射泵,以0.10～0.15μg/(kg·min)的速度持續靜脈泵注,每5min進行1次鎮痛評分,并調整其藥物使用劑量。右美托咪定(四川國瑞國藥準字H20110097,規格2ml∶0.2mg)0.4mg加入0.9%氯化鈉溶液至50ml,通氣治療前給予1μg/kg靜脈緩慢注射,控制注射時間為10min作用,采用微量注射泵以0.2～0.7mg/(kg·h)持續靜脈泵注,咪達唑侖(江蘇恩華國藥準字H19990027,規格2ml∶10mg)50mg加入0.9%氯化鈉溶液至50ml,負荷量以0.05mg/kg緩慢靜脈注射,維持量以0.02～0.10mg/(kg·min)微量泵持續靜脈泵入,3組患者鎮痛鎮靜目標為RASS評分、Richmond躁動-鎮靜評分(Richmond agitation-sedation scale)在-1～2分、重癥監護室疼痛觀察工具法(critical care pain observation tool,CPOT)評分在0～2分。當患者呼吸衰竭的誘發因素得到有效控制,自主呼吸功能和咳痰能力明顯好轉,通氣及氧合功能良好并血流動力學穩定時,嘗試撤機拔管,停用鎮靜藥物[6,7]。

3.指標檢查與臨床療效:各組患者分別于治療前和治療96h后采集動靜脈血標本。觀察臨床檢驗指標:采用全自動血氣分析儀(GEM Premier 3000型)測定動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2),計算OI=PaO2與吸氧濃度(fraction of inspired oxygen, FiO2)百分比;血標本送醫院檢驗科,檢驗白細胞計數(white blood cell,WBC);采用美國DADE BEHRING公司BN Ⅱ特種蛋白儀及其配套試劑檢測CRP。觀察免疫炎性指標:采用德國PartecCyFlow流式細胞儀測定血液樣本中CD4+、CD8+及CD4+/CD8+免疫指標表達水平,試劑盒購自美國BioGems公司,嚴格按照說明書進行操作;采用酶聯免疫吸附試驗法檢測TNF-α、IL-6炎性指標表達水平,試劑盒購自杭州聯科生物技術有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。觀察各組患者心動過緩、低血壓、呼吸抑制、譫妄等不良反應發生情況,記錄各組患者機械通氣時間及住ICU時間臨床療效情況。

結 果

1.各組患者臨床檢驗指標比較: 3組患者治療前IO、PaCO2、WBC及CRP比較,差異無統計學意義(P>0.05),提示在分配前各組患者的感染情況不存在差異,具有可比性。治療后上述指標均得到改善。治療后IO和CRP水平變化DR組優于RF組和MR組,差異有統計學意義(P<0.05),RF組和MR組比較,差異無統計學意義(P<0.05)。治療后PaCO2水平和WBC 3組之間比較,差異無統計學意義(P>0.05,表2)。

表2 各組OI、PaCO2、WBC、CRP比較

2.各組患者免疫炎性指標比較:3組患者治療前CD4+(%)、CD8+(%)和IL-6、TNF-α水平比較,差異無統計學意義(P> 0.05),治療后CD4+比例升高,CD8+比例下降,CD4+/CD8+升高。與RF組和MR組比較,治療后DR組CD4+(%)、CD4+/CD8+升高更為顯著,CD8+(%)下降更為明顯(P<0.05)。3組患者治療后TNF-α、IL-6 表達水平與治療前比較均降低,DR組TNF-α、IL-6 表達水平較RF組和MR組降低更明顯,差異有統計學意義(P< 0.05,表3)。

表3 各組免疫炎性指標比較

3.各組患者臨床療效及不良反應比較: 3組患者機械通氣時間及住ICU時間比較,差異有統計學意義,DR組時間短于RF組和MR組(P<0.05),RF組和MR組比較,差異無統計學意義(P>0.05),3組患者心動過緩、低血壓、呼吸抑制不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),MR組譫妄發生率高于RF組和DR組(P<0.05,表4)。

表4 各組不良反應情況比較

討 論

AECOPD患者呼吸困難癥狀較COPD穩定期明顯加重,呼吸衰竭、肺心病、心力衰竭等并發癥發生率較高,嚴重者需及時給予有創機械通氣聯合抗感染治療,以緩解患者的臨床癥狀。有創機械通氣雖能保證通氣質量,但通氣治療過程中的機械牽拉還會導致肺泡和全身循環系統釋放大量細胞因子,誘發局部和全身炎性反應,甚至發生多器官衰竭,可直接影響患者的臨床治療效果[8]。因此,AECOPD患者在有創機械通氣治療期間,有效減輕應激反應,改善免疫功能的干預方法也將成為影響預后質量的重要因素。

右美托咪定是一種新型的鎮靜鎮痛藥物,屬于強效腎上腺素受體激動劑,同時具有抗焦慮、抗交感、鎮痛、鎮靜等效果,對自主呼吸抑制較輕,在治療中可將處于鎮靜期內的患者喚醒,有利于臨床治療[13]。將右美托咪定與瑞芬太尼聯合使用,可將兩種藥物的優勢相結合,進而提高ICU機械通氣患者鎮靜鎮痛的臨床療效。本研究結果表明,右美托咪定聯合瑞芬太尼組患者譫妄發生率低于瑞芬太尼組和咪達唑侖聯合瑞芬太尼組,機械通氣時間亦明顯短于另外兩組患者,是較好的鎮痛鎮靜治療方案。

AECOPD患者通常存在不同程度的免疫功能低下,并在AECOPD的發生和發展中起重要作用,T淋巴細胞亞群是評價免疫功能的主要指標,具體表現為CD4+、CD4+/CD8+下降,CD4+/CD8+下降程度與病情進展有關系,故認為CD4+/CD8+對評判細胞免疫狀況價值更大[14,15]。本研究結果顯示,右美托咪定聯合瑞芬太尼組較其余兩組CD4+、CD4+/CD8+升高更為顯著,CD8+水平下降更為明顯,提示右美托咪定對AECOPD患者具有免疫調節作用,與曹好好等[16]報道相符。右美托咪定對AECOPD患者T淋巴細胞的調節機制目前尚不明確,究竟是直接作用于淋巴細胞本身,還是間接通過減去炎性反應作用于脾臟的淋巴系統還需開展進一步研究。

感染是COPD患者進展為AECOPD的主要病因,AECOPD機體內會存在強烈的炎性反應,T淋巴細胞、單核-吞噬細胞等炎性細胞的活化會分泌產生大量的炎性介質,表現為外周血IL-6、TNF-α、CRP等炎性細胞因子的高表達狀態,多種炎性細胞因子在COPD進程中發揮著至關重要的作用[17～19]。韓宏亮等[20]研究認為,右美托咪定能減輕脂多糖誘導的大鼠急性肺損傷,抑制高遷移率族蛋白B1和Toll樣受體蛋白表達,降低IL-1β和IL-6及TNF-α等炎性細胞因子水平有關。本研究結果也顯示,右美托咪定更能夠降低AECOPD患者CRP、TNF-α、IL-6表達水平。卜丹等[21]和文春雷等[22]研究發現,右美托咪定可以改善單肺通氣患者氧合及呼吸力學參數,減輕患者的炎性反應,減少并發癥。有研究顯示,右美托咪定可減輕缺血再灌注后肺損傷和丙二醛水平,改善肺組織學、濕/干重、肺損傷評分和超氧化物歧化酶活性[23]。本研究也從臨床角度證實了右美托咪定能有效改善AECOPD患者免疫功能和炎性水平,提高氧合狀態,減輕肺損傷,改善患者病情,縮短住ICU時間。

綜上所述,右美托咪定具有良好的鎮靜效果,可以較少的不良反應發生率,可調節AECOPD機械通氣T淋巴細胞CD4+/CD8+比例,降低IL-6、TNF-α及CRP炎性指標水平,提高氧合指數,具有潛在的肺臟保護作用,對于AECOPD機械通氣患者來說是一種較為理想的鎮靜藥物,除鎮靜作用外,還具有較好的治療作用。右美托咪定調節免疫及降低機體炎性細胞因子水平的具體機制有待于在今后的研究中予以進一步證實。