鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及對胃腸道功能的影響△

丁海斌，劉爽，陳旭，王晶，周永清，聶磊，李雅

陜西省腫瘤醫院內二科，西安 710061

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌的常見類型，近幾年在中國的發病率和病死率均呈逐年上升趨勢，且多數患者在確診時病情已進展至晚期，錯失了最佳手術時機，僅能依靠化療穩定病情[1]。但晚期NSCLC 化療有效率僅為20%～40%，整體治療效果欠佳，且化療后極易引發腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道不良反應，影響患者的胃腸道功能，導致其生活質量下降[2]。如何尋找一種安全有效的治療方法，目前已成為臨床研究的重點問題[3]。隨著中國醫療技術的不斷進步，分子靶向治療逐漸在惡性腫瘤治療中廣泛應用，該療法可精確定位病灶部位，并直接在病灶部位發揮作用，從而抑制腫瘤的生長[4]。鹽酸安羅替尼是一種新型的分子靶向治療藥物，不僅能延長晚期腫瘤患者的生存期，還能改善其生活質量，目前已經成為晚期NSCLC 的關鍵治療藥物[5]。基于此，本研究探討鹽酸安羅替尼治療晚期NSCLC 的療效及對胃腸道功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2022 年1 月陜西省腫瘤醫院收治的晚期NSCLC 患者的病歷資料。納入標準：符合《實用內科學》[6]中的相關診斷標準；經病理學檢查確診為NSCLC；TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；接受2 個周期的治療；年齡18～80 歲；一線及二線化療失敗。排除標準：對本次研究藥物過敏；腫瘤已侵犯重要血管；存在嚴重出血傾向；合并肺動脈栓塞。根據納入、排除標準，共納入80 例晚期NSCLC 患者，按治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組40 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者開展三線化療，化療第1 天給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，60 min 內滴注完畢，每周1 次，21 天為1 個周期。

觀察組在對照組的基礎上聯合鹽酸安羅替尼治療，每次12 mg，口服，每天1 次，持續2 周后停藥1 周。

1.3 觀察指標

分別在治療前和治療2 個周期后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，離心（3000 r/min，15 min）取上清液，檢測兩組患者的血清腫瘤標志物水平、免疫功能指標及胃腸道功能指標。腫瘤標志物：采用全自動化學發光分析儀和電化學發光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。免疫功能指標：檢測CD4+、CD8+等T 細胞亞群指標，并計算CD4+/CD8+。胃腸道功能指標：采用酶聯免疫吸附法檢測胃泌素（gastrin，GSA）、胃動素（motilin，MTL）、抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）水平，儀器選擇貝克曼庫爾特AU5800 全自動生化分析儀。記錄兩組患者惡心嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道不良反應發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平均降低，且觀察組患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者CD4+水平及CD4+/CD8+均降低，CD8+水平均升高，但觀察組患者CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 胃腸道功能指標的比較

治療前，兩組患者GSA、MTL、GIP 水平比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者GSA、MTL、GIP 水平均降低，但觀察組患者GSA、MTL、GIP 水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者胃腸道功能指標的比較

2.4 胃腸道不良反應發生情況的比較

觀察組患者胃腸道不良反應總發生率為10.00%（4/40），低于對照組患者的30.00%（12/40），差異有統計學意義（χ2=5.000，P﹤0.05）。（表5）

表5 兩組患者胃腸道不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC 的病因至今尚未闡明，可能與遺傳和環境相互作用有關，晚期NSCLC 病情進展速度較快，且多存在遠處轉移的風險，已不適合開展手術治療，故臨床多通過全身化療的方式幫助患者緩解病情，目的在于延長其生存期[7-8]。多西他賽作為晚期NSCLC 常見的二線及二線以上化療藥物，其有效率可達到30%以上，效果較為顯著，但該藥對人體胃腸道功能和T 淋巴細胞亞群的損傷較大，安全性欠佳[9-10]。

目前已有大量研究證實，NSCLC 的增殖轉移與蛋白酪氨酸激酶信號通路存在關聯，因此通過阻斷蛋白酪氨酸激酶信號通路的方式，可充分抑制腫瘤細胞的生長，進而達到穩定NSCLC 病情的目的[11-12]。鹽酸安羅替尼屬于新型小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，適用于接受二線化療后復發或持續進展的晚期惡性腫瘤[13-15]。本研究發現，相較于接受多西他賽治療的患者，接受鹽酸安羅替尼聯合多西他賽治療患者的血清腫瘤標志物水平更低，治療后免疫功能雖有所下降，但仍優于接受多西他賽治療的患者。提示鹽酸安羅替尼可穩定晚期NSCLC 患者的免疫功能，同時還能有效抑制腫瘤細胞的生長。分析可能是因為鹽酸安羅替尼靶向治療能力較強，進入人體后不會對T 淋巴細胞亞群造成過大的影響，且該藥可強效抑制與腫瘤細胞增殖有關的酪氨酸激酶，在抑制腫瘤生長方面具有重要意義[16-18]。

本研究還發現，接受鹽酸安羅替尼聯合多西他賽治療的患者惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應總發生率僅為10.00%，而單純多西他賽治療的患者則高達30.00%，且接受鹽酸安羅替尼聯合多西他賽治療患者的胃腸道功能指標均比接受多西他賽治療的患者高。提示鹽酸安羅替尼可幫助晚期NSCLC 患者改善其胃腸道功能。一項研究中，晚期NSCLC 患者一線治療失敗后采用鹽酸安羅替尼和多西他賽治療，結果發現，單獨應用多西他賽的患者2 級惡心嘔吐發生率為10%，而單獨應用鹽酸安羅替尼和鹽酸安羅替尼聯合多西他賽治療患者并未出現2 級惡心嘔吐[19-21]。以上結果均證實了鹽酸安羅替尼用于三線系統化療的晚期NSCLC 患者的安全性、耐受性良好，胃腸道反應可控。

本研究不足之處：樣本量較少，且未對骨髓抑制、高血壓等其他不良反應進行分析，研究結果可能存在偏差，建議臨床后續加大樣本量，并加強對不良反應的分析，才能更好地認識到鹽酸安羅替尼在晚期NSCLC治療中的安全性和有效性。

綜上所述，鹽酸安羅替尼屬于中國自主研發的小分子靶向藥物，口服應用較為方便，且應用后不會損傷患者的胃腸道功能，同時還能調節自身免疫力，有助于抑制腫瘤生長。