彌漫性大B細胞淋巴瘤預后預測模型的效能與外部驗證

黃 毅, 寧春玉, 黎結初, 鄧 斌, 黃少欣, 謝雪麗

(廣西醫科大學第八附屬醫院/貴港市人民醫院, 1. 血液內科, 2. 腫瘤科, 廣西 貴港, 537100)

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種侵襲性惡性腫瘤,約占全世界所有淋巴瘤病例的1/3[1-2]。目前該疾病主要采取以化療、免疫治療、靶向藥物治療等為主的聯合性治療方法,以提高患者的生存率,但不同個體間存在差異,臨床表現也各不相同,且治療期間會出現不同的治療反應[3], 導致患者預后差異較大。自1993年以來,國際預后指數(IPI)長期被用于DLBCL患者的危險分層、預后預測及治療指導[4]。隨著靶向藥物利妥昔單抗的廣泛應用, IPI對DLBCL的預測效率有所降低。因此,識別高危患者對于個體化監測和優化治療是必要的。相較于病理類型及臨床分期,個體化監測的預后模型準確性更高,其中列線圖已被廣泛用于大多數癌癥類型的預后預測[5]。本研究通過構建預測DLBCL患者1、3、5年生存期的列線圖模型,為制訂個體化監測和治療提供參考依據,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過SEER*Stat(8.4.1版本)軟件收集美國國家癌癥研究所監測、流行病學和最終結果數據庫(SEER數據庫)2010—2015年的DLBCL病例數據進行回顧性分析。納入標準: ①《國際疾病分類腫瘤學專輯第3版(ICD-O-3)》形態學分型為DLBCL(9680/3); ② 患者臨床就診資料、隨訪資料等信息完整。排除標準: ① 合并多種惡性腫瘤者; ② 總生存期為0個月或信息不完整者。最終納入9 486例DLBCL患者為研究對象,并按7∶3的比例分為SEER訓練集和驗證集。同時選取2013年1月—2017年12月本院血液內科和腫瘤科的120例DLBCL患者作為外部驗證集,納入和排除標準與SEER驗證集相同,隨訪截止時間是2022年12月31日。病例篩選流程見圖1。

圖1 DLBCL病例篩選流程圖

1.2 臨床數據收集

從SEER數據庫以及外部驗證集中提取了8個臨床變量數據,包括年齡、性別、放療、化療、B癥狀、Ann Arbor分期、生存時間及生存狀態。總生存期(OS)為診斷日期開始到任何原因死亡或到末次隨訪的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS統計軟件進行數據分析,訓練集和驗證集的計數資料采用[n(%)]表示,組間比較采用卡方檢驗。以死亡為研究終點,采用Cox比例回歸風險模型對SEER訓練集進行影響因素分析,篩選出影響DLBCL預后的因素。將影響因素引入R軟件,通過“rms”、“survival”等進行數據處理及圖表繪制,采用受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)以及一致性指數(C-index)評價模型區分度。采用Bootstrap法進行重復抽樣,繪制校準曲線用于評估實際概率與列線圖概率的一致性。采用X-tile軟件評估腫瘤風險分層的最佳截斷值,采用Kaplan-Meier曲線比較風險差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料

最終從SEER數據庫提取了9 486例患者的基線資料,其中年齡≥60歲者占比68.64%, 男性占比56.54%; Ann Arbor分期占比最多的為Ⅳ期患者(34.67%), 其次為Ⅰ期患者(24.24%), 均高于Ⅱ期患者(21.40%)、Ⅲ期患者(19.69%); 26.81%的患者出現B癥狀, 23.22%的患者接受了放射治療,86.22%的患者接受過化療。

外部驗證集為本院血液內科及腫瘤科的120例患者,其中年齡≥60歲者占比73.33%,男性占比56.67%; Ann Arbor分期占比最多的為Ⅰ期患者(32.50%), 其次為Ⅱ期患者(25.83%),均高于Ⅲ期(21.67%)、Ⅳ期(20.00%); 15.00%的患者出現B癥狀, 20.00%的患者接受了放射治療, 76.67%的患者接受過化療。

2.2 SEER訓練集單因素及多因素分析

在SEER訓練集中, Cox回歸分析結果顯示,年齡≥60歲、男性、Ann Arbor分期高、有B癥狀、未接受放療、未接受化療是影響DLBCL預后的危險因素(P<0.05), 見表1。

表1 SEER訓練集DLBCL患者預后的Cox回歸分析

2.3 外部驗證集影響因素分析

在外部驗證集中, Cox回歸分析結果顯示, Ann Arbor分期高、未接受化療是影響DLBCL預后的危險因素(P<0.05), 見表2。

表2 外部驗證集DLBCL患者預后的Cox回歸分析

2.4 列線圖的構建

根據SEER訓練集的多因素回歸分析結果,應用年齡、性別、Ann Arbor分期、化療情況、放療情況、B癥狀等因素構建預測1、3、5年生存率的列線圖模型。每個風險因素分別對應特定的分數,將各個風險因素對應的得分相加得到總分值,根據總分值投射到生存期軸的數值即可得知1、3、5年的生存率,見圖2。

圖2 DLBCL患者預后的列線圖預測模型

2.5 列線圖模型預測效能評價

對列線圖進行內部驗證及外部驗證, ROC曲線顯示列線圖預測模型具有良好的預測準確性。SEER訓練集的C-index為0.681, ROC曲線預測DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分別為0.714、0.698、0.699; SEER驗證集的C-index為0.669, ROC曲線預測DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分別為0.700、0.678、0.678; 外部驗證集的C-index為0.817, ROC曲線預測DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分別為0.794、0.861、0.869,見圖3。校準曲線顯示列線圖預測模型結果與實際結果具有良好的一致性,見圖4。

A: SEER訓練集ROC曲線; B: SEER驗證集ROC曲線; C: 外部驗證集ROC曲線。圖3 列線圖模型預測效能的ROC曲線分析

A: SEER訓練集校準曲線; B: SEER驗證集校準曲線; C: 外部驗證集校準曲線。圖4 列線圖模型預測效果的校準曲線

2.6 風險分層分析

通過列線圖計算每例患者的風險總分值,采用X-tile軟件計算對OS影響最大的風險評分的截斷值為170分,根據截斷值將患者分為低風險組(<170分)和高風險組(≥170分)。在SEER訓練集、驗證集以及外部驗證集中,低風險組患者的5年生存率高于高風險組,差異有統計學意義(P<0.05), 見圖5。

A: SEER訓練集風險分層組生存分析; B: SEER驗證集風險分層組生存分析; C: 外部驗證集風險分層組生存分析。圖5 風險分層K-M曲線圖

3 討 論

DLBCL是一種具有高度侵襲性的淋巴瘤,目前關于DLBCL預后的指標中應用較多的是IPI, 其是由年齡、Ann Arbor 分期等多種指標相結合[6], 無法準確評估部分患者的預后。本研究利用SEER數據庫獲取了9 486例DLBCL患者的臨床信息,采用了Cox比例風險回歸分析,結果顯示年齡、性別、Ann Arbor分期、放療情況、化療情況、B癥狀與DLBCL患者預后相關。本研究中,年齡是DLBCL患者預后的主要影響因素, ≥60歲患者的預后較差,此結果與CHIAPPELLA A等[7]研究指出的DLBCL高發于60歲以上患者基本一致。≥60歲患者的預后較差可能與其免疫力低下、對放化療等治療方法的耐受性差有關。男性患者的預后較女性更差,與SHAH B K等[8]提出的女性有更好的生存率一致,符合DLBCL的臨床特點。

Ann Arbor分期是國內外公認的淋巴瘤分類標準,相關研究[9]表明,分期越高則預后越差。本研究結果顯示, Ann Arbor分期與DLBCL患者的預后相關, Ⅳ期患者的預后更差,與翟淑丹等[10]研究一致。本研究通過列線圖風險分層模型,將患者分為低風險組和高風險組,結果表明低風險組具有更長的生存期,通過風險分層對個體生存率進行預測效果更顯著。研究[11-13]顯示,多種臨床特征如基線資料、治療方案等在評估DLBCL患者預后時同樣起著至關重要的作用。本研究構建的列線圖預測模型綜合了年齡、性別、Ann Arbor分期、治療方案等多個預后因素,可以更為個性化地預測DLBCL患者預后。

本研究中,化療及放療情況是影響預后的獨立危險因素,化療或放療均可有效改善患者的預后。LIU P P等[14]通過對SEER數據庫的386例乳腺DLBCL進行研究,結果表明接受放療的患者5年的OS顯著優于未接受放療的患者。WU J Q等[15]研究指出,接受基于利妥昔單抗的化療的DLBCL患者的總緩解率為94.2%。LIN J Y等[16]通過對94例DLBCL患者進行預后因素分析,指出治療方式對患者的預后影響較大,化療、放療等可顯著改善患者的預后。本研究以大樣本臨床數據進行分析,結果顯示放療、化療對DLBCL患者預后有積極作用,可增加患者的生存獲益,提示對符合放療、化療條件的DLBCL患者,可以考慮進行放療、化療以改善預后。陳雅姝等[17]指出存在B癥狀是影響DLBCL患者預后的獨立危險因素。汪玉芳等[18]研究指出存在B癥狀的患者生存率低于不存在B癥狀的患者。本研究結果與上述研究基本一致,提示存在B癥狀對DLBCL患者預后有影響。

列線圖是將回歸方程轉變為可視化的圖形,使預測模型的結果具有可讀性,目前在臨床實踐中廣泛應用[19]。HAN Y等[20]對1 070例DLBCL患者進行相關研究,構建了基于Cox比例風險模型的列線圖,提供了DLBCL 患者存活率的準確估計。WANG J等[21]通過對SEER數據庫中的7 121例原發性胃腸道DLBCL進行分析,通過列線圖預測模型驗證了其準確性。然而,部分研究僅進行了內部驗證,并未進行外部驗證。外部驗證是將另外一組研究對象的數據(即外部數據)去驗證模型的預測準確性[22], 本研究選取本院120例DLBCL患者進行外部驗證,來驗證列線圖的準確性,結果證實了列線圖的準確性與可靠性。

C-index指標是基于受試者的生存時間排序結果計算得出的,其值代表了在排除隨機因素的情況下,預測模型正確預測受試者生存時間的能力。本研究結果顯示, SEER訓練集的C-index為0.681, 驗證集的C-index為0.669, 外部驗證集的C-index為0.817, 該結果說明列線圖預后預測模型在預測DLBCL患者預后方面具有較高的準確性。列線圖是一種繪制分類器性能曲線的工具,能夠展現出預測值與實際值之間差異的大小和方向。本研究SEER訓練集的ROC曲線預測DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分別為0.714、0.698、0.699; SEER驗證集的ROC曲線預測DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分別為0.700、0.678、0.678; 外部驗證集ROC曲線預測DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分別為0.794、0.861、0.869。該結果表明列線圖預測模型具有較好的預測精度。

本研究構建列線圖并進行了內部驗證以及外部驗證,顯示出良好的預測效能,但仍存在一定的局限性: ① 本研究為回顧性分析,需進一步進行前瞻性的臨床研究進行驗證。② SEER數據庫中未提供如吸煙、遺傳因素、放療計劃、化療方案等因素,這可能會降低列線圖的預測準確性。③ 外部驗證集在進行多因素分析時,其性別、年齡、放療、B癥狀等因素顯示無統計學意義,其可能原因是研究所選取的樣本量較小,且選取的外部驗證數據與SEER數據庫的人口數據可能存在一定差異,后續應進行多中心研究進一步驗證。

綜上所述,男性、年齡≥60歲、Ann Arbor分期高、未接受放療、未接受化療、存在B癥狀是影響DLBCL患者預后的獨立危險因素。基于上述因素建立的列線圖預測模型具有良好的預測效能,可對DLBCL患者預后進行個體化風險評估和預測。