氫嗎啡酮與嗎啡對晚期惡性腫瘤患者呼吸困難的臨床療效比較

姬驍亮, 郭艷汝, 崔紅偉, 王麗暉, 任曉娟,劉志靜, 袁 媛, 馬 婧

(河北省滄州市人民醫院, 1. 安寧療護科, 2. 重癥醫學科, 河北 滄州, 061000)

呼吸困難是晚期惡性腫瘤患者的常見癥狀,發生率超過50%, 且往往得不到良好控制[1], 嚴重影響患者的生活質量。呼吸困難是一種主觀的呼吸不適感,患者主訴是診斷的金標準。研究[2]顯示,阿片類藥物可緩解晚期惡性腫瘤患者的呼吸困難,且不會對患者生存期產生影響。氫嗎啡酮是一種通過激動中樞神經系統μ阿片類受體發揮鎮痛作用的純阿片類受體激動劑,屬于嗎啡類衍生物,可用于癌痛治療[3-4]。對于存在腎功能損害的患者而言,氫嗎啡酮比嗎啡安全性更高[5]。既往研究[6]顯示,氫嗎啡酮能夠改善晚期惡性腫瘤患者的呼吸困難癥狀。另有研究[7]顯示,對于嗎啡不耐受的呼吸困難患者而言,氫嗎啡酮霧化治療既安全又有效。本研究比較晚期惡性腫瘤患者呼吸困難發作時應用氫嗎啡酮聯合多索茶堿方案、嗎啡聯合多索茶堿方案、單獨多索茶堿方案治療的效果,以期明確氫嗎啡酮與嗎啡對晚期惡性腫瘤患者呼吸困難的療效差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年3月—2022年8月滄州市人民醫院安寧療護科收治的75例晚期惡性腫瘤合并呼吸困難患者作為研究對象,采用視覺模擬評分法(VAS)[8]進行呼吸困難量化評分。納入標準: ① 年齡>18歲者; ② 經病理組織學、細胞學或影像學檢查確診惡性腫瘤者; ③ 存在呼吸困難癥狀者; ④ 無意識、精神障礙,可通過VAS評估呼吸困難程度,且于呼吸困難發作時和用藥治療30、60 min時進行VAS評估者; ⑤ 無嚴重肺部感染、氣道梗阻、排痰障礙者; ⑥ 無阿片類藥物、茶堿類藥物過敏史者。排除標準: ① 不愿意接受姑息對癥治療者; ② 缺乏溝通評估能力或存在表達功能障礙者; ③ 有意識障礙及精神異常者; ④ 對阿片類藥物和多索茶堿過敏者; ⑤ 嚴重肝腎功能不全者。根據不同呼吸困難治療方案將患者分為A組、B組和C組,每組25例。本研究經滄州市人民醫院醫學倫理委員會審核批準(K2021-批件-027), 患者或家屬已簽署研究知情同意書,且A組、B組的患者或家屬均簽署麻醉藥品、第一類精神藥品使用知情同意書。

1.2 方法

A組應用鹽酸氫嗎啡酮注射液(國藥準字H20120100, 宜昌人福藥業有限責任公司)聯合注射用多索茶堿(國藥準字H20080410,武漢人福藥業有限公司)治療, B組應用鹽酸嗎啡注射液(國藥準字H21022436, 東北制藥集團第一制藥有限公司)聯合注射用多索茶堿治療, C組單獨應用注射用多索茶堿治療。3組中,多索茶堿用法相同,即200 mg多索茶堿溶于5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注(患者呼吸困難發作時,單次使用)。A組: 首次使用氫嗎啡酮的患者,按照皮下用嗎啡與口服嗎啡換算比例1∶3, 氫嗎啡酮轉換嗎啡比例1∶5[9], 換算出鹽酸氫嗎啡酮注射液的皮下注射單次劑量為1 mg; 非首次使用氫嗎啡酮的患者按照滴定劑量使用,皮下注射單次劑量為2 mg以內。B組: 首次使用鹽酸嗎啡注射液的患者,皮下注射單次劑量為5 mg; 非首次使用鹽酸嗎啡注射液的患者按照滴定劑量使用,皮下注射單次劑量為10 mg以內。

1.3 觀察指標

觀察3組患者卡氏功能狀態(KPS)評分,KPS評分采用百分制,評分越高表示健康狀況越好。觀察3組患者治療前和治療30、60 min時的呼吸困難程度[采用VAS評估]和呼吸頻率(RR)、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)水平。治療期間觀察3組患者不良反應,若出現呼吸抑制、瞳孔縮小、昏迷等嚴重情況,需立即停藥,并給予納洛酮拮抗呼吸抑制。具體用法: 納洛酮0.4 mg溶于0.9%生理鹽水20 mL中,配成20 μg/mL濃度的溶液,首次給藥1 mL(靜脈注射),此后每間隔2～3 min給藥1次,直至呼吸抑制情況改善。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料比較

75例患者中,男43例,女32例; 年齡29～93歲,平均(65.60±11.94)歲; 肺癌21例,胰腺癌10例,泌尿系統腫瘤8例,肝癌8例,胃癌6例,婦科腫瘤5例,結腸癌4例,乳腺癌4例,食管癌3例,直腸癌3例,頭頸部惡性腫瘤3例。3組患者年齡、性別、KPS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 治療前后臨床指標比較

治療前, 3組呼吸困難程度(VAS評分)、RR、HR、MAP、SpO2比較,差異均無統計學意義(P>0.05); 3組治療30、60 min時的VAS評分、RR均低于治療前,且治療60 min時的VAS評分、RR均低于治療30 min時,差異有統計學意義(P<0.05); 治療30、60 min時, A組、B組VAS評分、RR均低于C組,且A組VAS評分、RR均低于B組,差異有統計學意義(P<0.05); 治療30、60 min時, 3組HR、MAP、SpO2比較,差異均無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 3組患者治療前后呼吸困難程度(VAS評分)、RR、HR、MAP、SpO2比較

2.3 不良反應比較

3組患者均未發生嚴重不良反應,如呼吸抑制、昏迷、瞳孔縮小等。3組患者主要不良反應為便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、排尿困難、心悸等,差異無統計學意義(P>0.05), 見表3。

表3 3組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

呼吸困難是晚期惡性腫瘤患者常見的主觀感受之一,尤其多見于臨終階段。晚期惡性腫瘤患者合并癥多,多種因素共同參與呼吸困難的發生,包括腫瘤侵犯呼吸系統、肺部感染、放射性肺炎、胸腔和/或心包積液、雙側膈神經麻痹、貧血、心理因素等[10]。在疾病初期,針對病因的治療往往可以顯著改善患者呼吸困難癥狀[11]。但隨著疾病的進展,臟器功能衰竭和機體內環境紊亂會引發難治性呼吸困難[12], 嚴重降低患者生活質量,甚至威脅生命安全。此時,針對病因的治療往往效果很差,患者會發生焦慮、抑郁、失眠和出現瀕死感,負面情緒與呼吸困難形成惡性循環,使晚期惡性腫瘤患者臨終前極其痛苦[13]。

晚期腫瘤患者呼吸困難癥狀的主要治療目標是減輕不適感,提高舒適度。目前,阿片類藥物是臨床治療晚期腫瘤伴呼吸困難患者的首選藥物。阿片類藥物(以嗎啡為例)減輕呼吸困難的機制主要包括: ① 嗎啡在中樞系統的作用位點與呼吸困難的感知部位相同,應用嗎啡可以降低中樞系統感知呼吸困難的敏感程度; ② 嗎啡能夠作用于腦干呼吸中樞,降低RR, 改善患者通氣情況; ③ 嗎啡可降低延髓呼吸中樞和外周化學感受器對低氧、高碳酸的敏感性,進而提高患者耐受缺氧的能力[14]; ④ 嗎啡通過激活邊緣系統和藍斑核的阿片受體,發揮鎮靜作用,減少耗氧量,進而有效減輕晚期腫瘤患者焦慮程度,達到提升舒適感的目的[15]。

氫嗎啡酮是一種被廣泛應用于癌痛、急慢性疼痛治療的純阿片類受體激動劑,屬于嗎啡類衍生物,其發揮鎮痛作用的主要機制為激動中樞神經系統μ阿片類受體[16]。氫嗎啡酮鎮痛效價高,可達到嗎啡的5～10倍,且起效迅速,起效后藥物濃度穩定,安全性高。本研究結果顯示,對于呼吸困難的晚期惡性腫瘤患者而言,氫嗎啡酮聯合多索茶堿能夠有效減輕呼吸困難癥狀,且效果顯著優于嗎啡聯用多索茶堿和單用多索茶堿。氫嗎啡酮減輕呼吸困難的可能原因包括[17]: ① 氫嗎啡酮通過對腦干呼吸中樞的直接作用發揮抑制呼吸驅動的作用,且這種作用與用藥劑量呈正相關; ② 人體感知呼吸困難受到右后腦回的調節,而氫嗎啡酮能夠作用于該部位發揮鎮痛作用,故推測氫嗎啡酮可能通過與右后腦回上的阿片類受體相互作用而減輕呼吸困難; ③ 氫嗎啡酮通過減少耗氧量,降低機體新陳代謝水平,從而提高機體耐受性。

既往研究[18]顯示,姑息治療階段的呼吸困難患者初次應用氫嗎啡酮后,動脈血氧飽和度并無顯著變化。本研究結果亦顯示, 3組患者治療后脈搏血氧飽和度無顯著變化,分析原因可能是氫嗎啡酮和嗎啡僅降低右后腦回阿片類受體的敏感性,但并未改變通氣驅動情況和通氣效果。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物,通過激動中樞神經系統的μ受體而發揮鎮痛作用,臨床應用廣泛,但使用過程中可能引發腹瀉等不良反應,故用藥過程中應密切監測。呼吸抑制是氫嗎啡酮最嚴重的不良反應,使用不當可加重患者病情,甚至致死。相關研究[19]顯示,在專科醫師的規范性指導下,穩步增加氫嗎啡酮的用藥劑量,患者并未出現明顯的劑量依賴型不良反應。本研究嚴格執行規范化的藥物治療方案,3組患者用藥過程中均未發生嚴重不良反應。

綜上所述,與單獨應用多索茶堿方案和嗎啡聯合應用多索茶堿方案相比,氫嗎啡酮聯合多索茶堿方案能夠更加有效且快速地緩解晚期惡性腫瘤患者的呼吸困難,且不良反應可耐受。但本研究為回顧性分析,且未能持續性監測患者的呼吸困難改善情況,無法明確藥物對患者生存期的影響,未來還需完善研究方案進一步深入探討。