多黏菌素B霧化吸入在機械通氣重癥肺炎患者中的有效性和安全性Δ

楊依磊，張 虎，曹 佳，衣巧艷，黃 欣，李 妍，楊 蕊#[.山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）臨床藥學科，山東省兒童藥物臨床評價與研發工程技術研究中心，山東省醫藥衛生臨床藥學重點實驗室，濟南 5004；.山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）健康醫療大數據研究中心，濟南 5004]

多黏菌素類藥物自20 世紀50 年代問世后，雖安全性欠佳，但因其獨特的作用機制和臨床耐藥率低的優勢，被譽為抗擊革蘭氏陰性菌感染的“最后一道防線”[1]。多黏菌素類藥物的臨床定位是多重耐藥（multi-drug resistance，MDR）革蘭氏陰性菌引起的重癥感染治療，尤其是用于近年來日益增多的碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌（carbapenem-resistant organisms，CRO）感染的治療[2—3]。

重癥肺炎是臨床中最常見的感染類型之一，伴隨著重癥支持治療措施的增多，醫院獲得性肺炎（hospitalacquired pneumonia，HAP）和呼吸機相關肺炎（ventilatorassociated pneumonia，VAP）的發病率日益增高，其常見致病菌多為CRO。多黏菌素對CRO攜帶的碳青霉烯酶A 類KPC 酶、B 類金屬酶以及D 類OXA 酶均有抑制作用，因此在國內外指南中被作為MDR相關HAP/VAP等抗感染治療的一線推薦藥物[4—5]。

作為一種多肽類大分子藥物，多黏菌素在肺組織的穿透性值得商榷；同時，其最高耐受劑量有所限制，導致其在肺炎患者靜脈用藥時的肺組織藥物濃度存在爭議，因此部分指南/共識建議盡量在多黏菌素靜脈用藥基礎上輔助多黏菌素霧化吸入用于多重耐藥菌肺炎治療[2—3，6—7]。然而，2022 年美國感染病學會指南、2022 年歐洲臨床微生物與感染性疾病學會指南考慮到多黏菌素霧化吸入的安全性及有效性證據不足，并不推薦該給藥方式[4，8—9]。目前，臨床實踐中是否在靜脈給藥基礎上聯合霧化吸入仍因循證證據不足而存在爭議。此外，伴隨國內近幾年耐藥形勢的日益嚴峻，多黏菌素的應用與國外相比逐漸增多，但其在霧化吸入方面依舊缺乏來自真實世界的循證證據。基于此，本研究擬采用回顧性隊列研究方法，對我院2021 年以來使用硫酸多黏菌素B 霧化吸入治療機械通氣重癥肺炎患者的有效性和安全性進行分析，以期為多黏菌素B的霧化吸入使用提供真實世界的數據支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取我院2021年1月至2023年2月使用多黏菌素B霧化吸入聯合靜脈滴注（聯合組）或多黏菌素B 單獨靜脈滴注（常規組）進行抗感染治療的機械通氣重癥肺炎患者，根據給藥途徑不同分組。

本研究的納入標準為：（1）符合重癥肺炎診斷標準的住院患者[5，10]；（2）住院期間使用多黏菌素B；（3）多黏菌素B 給藥途徑是靜脈滴注或者聯合霧化吸入；（4）多黏菌素B 的用藥時間≥3 d；（5）住院期間進行機械通氣。

本研究的排除標準為：（1）患者的治療數據無法獲得，如實驗室指標缺失等；（2）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

常規組患者單獨給予注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022631，規格為50萬單位）靜脈滴注，每次50萬單位，q12 h；聯合組患者除給予上述靜脈給藥方案外，同時給予注射用硫酸多黏菌素B霧化吸入，每次25萬單位，q12 h。療程通常為14 d，根據患者臨床療效進行具體調整。

1.3 數據采集

依托我院健康醫療大數據單病種云平臺系統，采用回顧性隊列研究方法，按納排標準采集患者，記錄其人口特征、合并疾病、合并狀態以及合并感染情況，采集多黏菌素B給藥前后的實驗室檢查指標，記錄給藥后患者轉歸、不良事件發生情況等，從而進行兩組患者的有效性和安全性判斷。對于無法從系統中得到的數據，則通過查詢醫院管理信息系統等進行數據補充。本研究方案已通過我院醫學倫理委員會審批[批件號為YXLLKY-2022（026）號]。

1.4 結局指標及判別標準

1.4.1 有效性指標

（1）死亡率：“死亡”包括住院期間死亡以及出院后30 d內死亡。其中，住院死亡指患者住院期間因疾病惡化等原因死亡、出院診斷明確為死亡的患者。按下式計算死亡率：死亡率（%）＝（住院期間死亡例數+出院后30 d內死亡例數）/納入患者總例數×100%。

（2）臨床有效率：“臨床有效”定義為治療后患者的臨床癥狀、體征恢復正常或較治療前好轉，輔助檢查結果如病原學及實驗室檢查結果均正常或較治療前改善。與之相反，“治療無效”指治療后患者的臨床癥狀、體征和病原學及實驗室檢查結果均無好轉甚至加重[11]。按下式計算臨床有效率：臨床有效率（%）＝臨床有效例數/納入患者總例數×100%。

（3）細菌清除率：“細菌清除”指治療后來自原感染部位的標本未培養出原感染的致病菌，或者患者臨床有效但其微生物檢查未得到結果。“細菌未清除”指治療后標本中仍培養出原感染的致病菌，或者患者臨床無效的同時其微生物檢查未得到結果[11]。按下式計算細菌清除率：細菌清除率（%）＝細菌清除例數/用藥前細菌檢查陽性患者總例數×100%。

1.4.2 安全性指標

多黏菌素B的常見不良反應包括腎毒性、支氣管痙攣（吸入時發生）以及皮膚色素沉著等[2]。因此，本研究選擇的安全性指標包括血肌酐升高、支氣管痙攣、皮膚色素沉著等不良事件的發生率。參照CTCAE 5.0版不良事件評價標準[12]，血肌酐升高指血肌酐＞正常上限（基線值正常）或1.5倍基線值（基線值不正常）；支氣管痙攣指給藥后出現憋喘、呼吸困難、氣促等癥狀；皮膚色素沉著指皮膚顏色加深，往往發生在頭頸部等。不良事件發生率（%）＝發生該不良事件的患者例數/納入患者總例數×100%。

1.5 統計學分析

使用SPSS 25.0和R語言進行統計學分析。計數資料以頻數/百分率（%）表示，使用χ2檢驗進行組間比較；符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。死亡率是本研究的主要結局指標，故進一步對影響死亡率的因素進行單因素和多因素分析，其中單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 基本資料

共納入87 例患者，其中聯合組24 例、常規組63 例。兩組患者的基線特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳情見表1。

表1 兩組患者的基線特征

2.2 有效性分析結果

兩組患者共有35例患者死亡，總死亡率為40.23%；兩組間總死亡率比較，差異無統計學意義（37.50% vs.41.27%，P＝0.749）。聯合組中有13例患者臨床有效，臨床有效率為54.17%；常規組中有35例患者臨床有效，臨床有效率為55.56%，兩組間差異無統計學意義（P＝0.907）。聯合組患者的細菌清除率為45.83%，常規組為44.44%，兩組間差異無統計學意義（P＝0.907）。詳情見表2。

表2 兩組患者有效性分析結果比較

2.3 安全性分析結果

聯合組患者的支氣管痙攣發生率顯著高于常規組（12.50% vs. 0，P＝0.028）。兩組患者間的血肌酐升高和皮膚色素沉著發生率比較，差異均無統計學意義（P分別為0.693、0.129）。詳情見表3。

表3 兩組患者安全性分析結果比較[例（%）]

2.4 影響死亡率的相關因素分析結果

2.4.1 單因素分析結果

根據患者的主要結局指標死亡率，將納入患者分為死亡組（35 例）和非死亡組（52 例）。死亡率的單因素分析結果顯示，感染鮑曼不動桿菌、感染肺炎克雷伯菌以及聯用喹諾酮類藥物的機械通氣重癥肺炎患者的死亡率較高（P＜0.05）。詳情見表4。

表4 影響患者死亡率的單因素分析結果

2.4.2 多因素Logistic回歸分析結果

根據上述單因素分析結果，以感染鮑曼不動桿菌、感染肺炎克雷伯菌以及聯用喹諾酮類藥物作為自變量，進行影響患者死亡率的多因素Logistic回歸分析。結果表明，感染鮑曼不動桿菌（OR＝3.36，P＝0.014）和聯用喹諾酮類藥物（OR＝3.54，P＝0.013）與患者死亡率獨立相關（P＜0.05）。詳情見表5。

表5 影響患者死亡率的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

機械通氣重癥肺炎患者常見病原體是MDR革蘭氏陰性桿菌，尤其是CRO。這些病原體耐藥機制復雜，不僅是造成HAP/VAP 感染的主要病原體，也是導致重癥肺炎高發病率、高死亡率的原因之一。多黏菌素是CRO的主要治療藥物之一，為增加肺部藥物濃度，臨床會在該藥靜脈給藥的基礎上聯合其霧化吸入，但注射劑霧化吸入可導致呼吸道纖毛損傷、氣道痙攣、急性肺水腫，且非霧化吸入制劑的藥物無法達到有效霧化制劑的顆粒要求，會影響治療效果。因此，不同指南/共識針對多黏菌素霧化吸入的推薦意見也存在差異[2，6，8，13—14]。但上述推薦意見基于的證據來源于體外細胞實驗，且研究用劑量遠超人體給藥劑量，因此與臨床實踐存在較大差異[15]。另外，多黏菌素B主要限于國內使用，國內大規模使用集中于近兩年，因此在霧化吸入方面發表的臨床研究較少。值得注意的是，多黏菌素B的霧化吸入在我國屬于超說明書用藥，相關循證證據尚需進一步研究證實，在臨床實踐中要遵循醫療機構超說明書用藥管理規定，權衡利弊后應用于潛在受益人群。本研究通過考察多黏菌素B 在霧化吸入聯合靜脈給藥方面的有效性和安全性，可為臨床提供真實世界數據支持。

3.1 有效性

（1）死亡率：本研究中聯合組患者的總死亡率低于常規組，但差異不具有統計學意義（P＝0.749），與近期發表的多項Meta分析結果類似[16—18]。Vardakas等[16]研究發現，多黏菌素聯合組與常規組患者的死亡率分別為44.2%和51.4%，也與本研究結果類似。這些均提示機械通氣重癥肺炎患者的死亡率較高，需要臨床早干預、早治療。

（2）臨床有效率和細菌清除率：本研究中聯合組患者的臨床有效率和細菌清除率與常規組相比，差異均無統計學意義（P均為0.907）。Cui 等[18]的Meta 分析結果顯示，與單獨靜脈注射黏菌素相比，聯合霧化吸入方案的臨床治愈率顯著提高（OR＝1.72，95%CI 為1.15～2.59）。最新的系統評價和Meta 分析結果表明，黏菌素聯合組在臨床治療效果方面與常規組無異（OR＝1.39，95%CI為0.87～2.20），但聯合組具有更高的微生物根除率（OR＝2.21，95%CI 為1.25～3.92）[19]。上述文獻結果與本研究結果存在一定差異，可能原因之一是黏菌素和多黏菌素B的作用不同，文獻中黏菌素的國內通用名是甲磺酸多黏菌素E，該品種為多肽類前體藥物，進入體內后需要逐步活化發揮作用，而硫酸多黏菌素B不需活化，可直接發揮殺菌作用，這提示在臨床選擇藥物時需要注意不同品種之間的差異；另一個原因可能是本研究納入的樣本量有限，因此需要更大規模的臨床研究進行驗證。

3.2 安全性

（1）血肌酐升高：多黏菌素引起的腎毒性報道較多，發生率為0～76%，其中多數報道集中于30%～60%[2]。本研究中兩組患者的血肌酐升高發生率差異無統計學意義（P＝0.693），提示多黏菌素B 尤其是在其高劑量使用時需注意定期監測患者的血肌酐等指標，避免合用其他腎毒性藥物（如氨基糖苷類），有條件的患者建議進行血藥濃度監測。

（2）支氣管痙攣：支氣管痙攣是多黏菌素霧化吸入常見的不良反應，其原因與注射劑含有防腐劑、抗氧劑、pH值過高或過低等有關。最新的系統評價和Meta分析結果提示，多黏菌素吸入給藥時發生支氣管痙攣的風險與靜脈給藥組相比顯著增加（OR＝5.19，95%CI 為1.05～25.52）[17]。本研究結果顯示，多黏菌素B霧化吸入導致支氣管痙攣的發生率為12.50%，顯著高于常規組的發生率（P＜0.05），提示在多黏菌素B 霧化吸入過程中，要警惕支氣管痙攣的發生，尤其是在患者初始給藥時；一旦發生該不良反應，應立即停止吸入，并給予解痙平喘的藥物，必要時給予抗組胺、糖皮質激素治療。

（3）皮膚色素沉著：多黏菌素B 所致的皮膚色素沉著主要表現為頭頸部皮膚顏色加深，其具體機制不明，考慮與多黏菌素B引起組胺釋放，刺激朗格漢斯細胞增生，使皮膚真皮內的白細胞介素6過度表達引起表皮黑色素細胞大量著色有關[19]。有關共識報道的皮膚色素沉著發生率為8%～15%[2]，與本研究中聯合組患者8.33%的發生率相符。目前，皮膚色素沉著因不影響多黏菌素B的抗感染效果，暫無治療對策，部分患者停用3個月后能自行恢復。

3.3 死亡率的影響因素

機械通氣重癥肺炎患者通常具有高齡、合并基礎疾病、住院時間長且使用多種抗菌藥物的特點，這些因素均可能影響患者的抗感染治療效果。本研究的結局指標包括死亡率、有效率、細菌清除率，因死亡率是終點結局指標，故相對于其他中間結局指標更有臨床意義。因此，本研究采用單因素分析法和多因素Logistic 回歸分析法分析影響患者死亡率的相關因素。

結果表明，感染鮑曼不動桿菌和聯用喹諾酮類藥物與患者死亡率獨立相關（P＜0.05），是引起患者死亡率升高的危險因素。其中，鮑曼不動桿菌是臨床常見分離菌，尤其常見于重癥患者，多為碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）。2022 年中國細菌耐藥監測網（China antimicrobial surveillance network，CHINET）的數據表明，CRAB 近年來的耐藥情況日益嚴重，其對多黏菌素和替加環素以外的抗菌藥物的耐藥率均超過了70%，是重癥感染患者死亡的高危因素之一[20]。此外，根據2022 年CHINET 數據，我國HAP/VAP 常見病原體包括鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，這3種病原體對左氧氟沙星的耐藥率分別為54.3%、30.2%、20.1%，對環丙沙星的耐藥率分別為66.2%、40.3%、14.5%，可見這3 種常見病原體對喹諾酮類藥物的耐藥率偏高，值得臨床警惕[20]。

綜上所述，對于機械通氣重癥肺炎患者，多黏菌素B靜脈滴注聯合霧化吸入與單獨靜脈滴注相比，患者的死亡率、臨床有效率和細菌清除率相當，血肌酐升高和皮膚色素沉著的不良反應發生率也無明顯差異，反而霧化吸入提高了支氣管痙攣的發生率，因此聯合用藥方案沒有顯示出治療優勢，臨床選擇時需要慎重。此外，感染鮑曼不動桿菌、聯用喹諾酮類藥物與機械通氣重癥肺炎患者的死亡率獨立相關。但本研究為回顧性隊列研究，資料收集可能存在一定程度的偏倚風險，同時受到樣本量限制，因此所得結論仍需大樣本、多中心、前瞻性臨床研究證實。