水果攝入與COPD發病風險關系的meta分析

翟鴻瑞,閆密,王宇,姜文潔

(1 青島大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系,山東 青島 266021; 2 遼寧省衛生健康監督中心)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的慢性疾病,其主要特征是氣道炎癥和重塑引起的持續呼吸癥狀和氣流受限[1]。氣道炎癥和氣道重塑可加快實質破壞和肺氣腫的發展,導致肺功能受損、氣道阻塞[2]。不僅如此,肺功能受損還會伴隨著一些嚴重的并發癥[3]。COPD是一種病因復雜的疾病,主要是由遺傳因素與環境因素相互作用引起,并且吸煙是主要的環境危險因素。有研究表明,只有15%～20%的吸煙者最終發展成為COPD[4],這說明還有其他因素可以預防或者促進COPD的發生發展。因此僅僅通過預防吸煙和宣傳戒煙來預防COPD是不夠的。在COPD發生發展過程中氧化應激和炎癥是關鍵因素[5-7]。而水果是富含抗氧化劑的食物,所以水果攝入可能會對COPD有保護作用。在一項為期3年的隨機對照試驗中,飲食模式傾向于大劑量水果攝入已被證明可改善COPD病人的肺功能[8]。一些觀察性研究也探討了水果對COPD風險的潛在保護作用,但結果并不一致[9-15]。因此,本文對現有的研究結果進行了meta分析,以評估水果攝入對COPD的潛在保護作用。

1 資料與方法

本研究所有研究步驟均按照流行病學中觀察性研究meta分析報告聲明(MOOSE)進行[16]。

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science和Embase發表的有關水果和COPD發病關系的觀察性流行病學研究,檢索時間從建庫到2019年11月。中文檢索詞為“飲食”或“水果”和“慢性阻塞性肺病”或“慢阻肺”。以PubMed為例,第一步英文檢索詞為“diet” OR “fruit” OR “fruits”,第二步檢索“chro-nic obstructive pulmonary disease” OR “COPD”,第三步合并兩個檢索式,同時對檢索到文章的參考文獻列表進行追溯,以補充獲取相關文獻。

1.2 文獻納入標準

①中文或英文發表的描述性和分析性流行病學研究;②暴露是水果攝入;③結局是COPD;④報告了調整混雜因素后的相對危險度(RR)、比值比(OR)或風險比(HR)以及相應的95%置信區間(CI);⑤在劑量反應分析中,應至少有3個劑量分組,并提供相應的RR(95%CI)、人年數和每組水果攝入量的病例數。

1.3 文獻排除標準

①綜述類文章、非英文或非中文的文章和會議摘要;②未報告調整后的RR和95%CI;③重復發表的文章(由兩位研究者獨立檢索所有相關文獻,如果來自同一人群的研究發表了多次,則選擇最全面的數據,當兩位研究者對某一篇文章的納入資格出現不同意見時通過討論解決)。

1.4 數據提取

兩位研究者獨立地從每項研究中提取下列數據:第一作者的姓名、發表年份、研究開展的地區、被研究者的性別、年齡范圍或平均年齡、研究設計類型、水果攝入量的收集方法、COPD病例的確定方法、樣本量、最高劑量組比最低劑量組的RR值(包括95%CI)及調整的混雜因素。

在劑量反應分析中,提取水果攝入量的病例數、人年數和每個劑量范圍的RR(95%CI),每個劑量組的RR值對應這組水果攝入量的平均數或中位數,對于下限或上限不確定的分組,本文將此組邊界的幅度定為與相鄰組別幅度相同[17]。使用份數/日(servings/d)作為衡量水果攝入量的標準單位,當報告的攝入量的單位為g/d時,將每日106 g定義為1 serving/d[18]。

使用健康保健研究和質量機構量表(AHRQ)對納入的橫斷面研究進行質量評估,隊列研究和病例對照研究的質量評估則使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表[19]。

1.5 統計學方法

統計分析采用STATA 12.0軟件完成。本研究將方差倒數加權后的RR值取對數來計算合并后的RR值及95%CI。采用I2值進行研究間異質性評價,當I2值為0、25%、50%、75%時分別代表無、低、中、高異質性[20]。當I2<50%時,選擇固定效應模型(FEM)計算合并效應值;當I2>50%時,則選擇隨機效應模型(REM)[21]。對研究設計類型、研究所在的大洲、性別以及暴露測量方法進行亞組分析。通過漏斗圖和Egger回歸對稱性檢驗法評估發表偏倚[22]。COPD發病與水果攝入間的劑量反應關系分析使用限制性立方樣條回歸模型,首先建立應用在第10、50和90 百分位數的3個節點限制性立方樣條回歸模型,利用廣義最小二乘法估計各個研究的趨勢系數和方差;對通過上述計算獲得的各個研究趨勢系數和方差,應用雙變量隨機效應meta回歸進行合并,獲得非線性劑量反應關系。對第2個樣條函數回歸系數是否為0的檢驗判斷劑量反應關系的非線性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本情況

通過文獻檢索,本文共納入7篇文獻,包括8項研究。文獻檢索流程見圖1。在7篇文獻中,有1篇包含來自男女2個不同性別的隊列研究[13]。在納入的8項研究中,有4項為隊列研究[9-10,13],2項為病例對照研究[14-15],2項為橫斷面研究[11-12]。在1項研究中使用了最高的暴露水平作為參照組[12],對此我們進行了轉換,將最低的暴露水平作為參照組。在所有8項研究中,COPD病人均由臨床診斷標準確診。有6項研究通過食物頻率法問卷(FFQ)收集水果的攝入量[9-10,13-15],另外2項研究則分別使用標準化問卷[11]和自行設計的問卷[12]收集暴露信息。所有類型的FFQ[9-10,13-15]均包括8～9個預設的暴露頻率分組,自行設計的問卷[12]同樣包括8個分組,標準化問卷[11]包括3個分組。7份調查問卷的暴露信息收集過程在本質上沒有顯著差異。在所有納入文獻中潛在的混雜因素均已充分考慮,尤其是吸煙和年齡,作為最重要的混雜因素也都進行了調整。隊列研究質量評分為7～9分,病例對照研究評分為8分;橫斷面研究質量評分為8～9分。納入研究的具體信息見表1。

表1 水果攝入與COPD發病關系研究納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選過程

2.2 水果攝入與COPD發病風險的meta分析

meta結果如圖2所示。共納入8項研究的數據,包括87 364例被研究者。與最低劑量組相比,最高劑量組水果攝入的合并RR為0.72(95%CI=0.66～0.79),表明水果攝入可使COPD發病風險降低28%。有2項研究提供了具體的水果種類,其中蘋果合并梨表現出了對COPD的保護作用(RR=0.67,95%CI=0.55～0.83),而香蕉(RR=0.87,95%CI=0.50～1.51)和柑橘類水果(RR=1.05,95%CI=0.85～1.28)的結果沒有統計學意義。有3項研究報告了吸煙狀態的分層分析結果,在從不吸煙者(RR=0.78,95%CI=0.66～0.93)和曾經吸煙者(RR=0.72,95%CI=0.64～0.81)中都觀察到水果對COPD的保護作用。

圖2 水果攝入與COPD關系的meta分析

亞組分析結果顯示,在隊列研究中,水果攝入對COPD發病風險有降低作用(RR=0.71,95%CI=0.63～0.79),而橫斷面研究和病例對照研究的結果沒有統計學意義;攝入大量水果在歐洲(RR=0.67,95%CI=0.60～0.76)和亞洲(RR=0.80,95%CI=0.66～0.97)對COPD風險降低有統計學意義,在美洲地區沒有統計學意義;男性(RR=0.73,95%CI=0.63～0.85)、女性(RR=0.70,95%CI=0.54～0.90)和全人群(RR=0.76,95%CI=0.63～0.91)中的結果都有統計學意義;在FFQ中水果的保護作用是有意義的(RR=0.70,95%CI=0.63～0.78),其他類型問卷的結果沒有統計學意義。見表2。

表2 水果攝入與COPD發病關系meta分析的亞組分析

劑量反應關系分析納入4項研究[9-10,14-15]。在水果攝入與COPD發病風險之間存在非線性關系(P非線性<0.01)。與最低劑量組相比,當水果攝入為1、2、3、4 serving/d時,COPD發病風險的RR值分別為0.78(95%CI=0.67～0.92)、0.70(95%CI=0.59～0.82)、0.69(95%CI=0.59～0.81)和0.68(95%CI=0.48～0.97)。分別能使COPD的發病風險降低22%、30%、31%和32%。

2.3 發表偏倚

漏斗圖呈大致對稱形狀,見圖3;Egger回歸對稱性檢驗(t=-0.65,P=0.538)表明本研究未發現發表偏倚。

圖3 水果攝入與COPD關系研究的漏斗圖

3 討 論

本文納入7篇文獻包括8項研究,meta分析結果顯示水果攝入可以降低COPD的發病風險。在隊列研究以及歐洲和亞洲人群中都觀察到水果對COPD的保護作用。水果攝入量與COPD發病風險之間存在非線性劑量反應關系。

水果攝入對COPD保護作用的潛在機制如下。氧化應激和炎癥反應是COPD發生的主要原因[23]。長期暴露于煙草煙霧、生物燃料煙霧等環境因素是導致肺部氧化應激的主要原因[24-26]。活性氧的存在會削弱內源性抗氧化防御能力[23],過量的活性氧可能會引起促炎癥基因過度表達和組織氧化損傷,最終導致炎癥[27]。水果富含維生素、礦物質、β-胡蘿卜素、膳食纖維以及其他抗氧化物質[28],這些成分會在COPD的發生發展過程中起到保護作用。水果中的抗氧化劑具有捕獲外源和內源性自由基的能力,可以預防自由基引起的脂質過氧化。抗氧化劑不僅可以改善氧化應激,還可以降低炎癥標志物的水平,研究表明食物中的維生素和膳食纖維可以顯著降低血清中C反應蛋白的水平[29]。

本研究通過限制性立方樣條模型進行劑量反應關系分析,發現COPD發病風險與水果攝入存在非線性劑量反應關系。本研究充分考慮原始研究中的潛在混雜因素,所有納入meta分析的研究結果均對吸煙和年齡進行了調整。此外,BMI、體力活動、能量攝入和其他混雜因素在大多數研究中也得到調整。對納入meta分析的研究進行質量評估,每項研究的得分均在7分以上,說明納入的文章質量是可靠的,這些措施保證了本研究的結果是可靠的。

本研究還有一定的局限性:納入研究的文章相對較少,可能會對研究結果的穩定性產生影響;盡管所有8項研究的結果都根據年齡、性別、吸煙狀況和其他混雜因素進行了調整,但不能完全排除存在未被調整或未知混雜因素對觀察結果的影響。

綜上所述,本研究結果表明水果攝入與COPD發病風險的降低有關。未來需要進一步的流行病學研究來探索這種保護作用在不同水果種類以及性別之間有無差異,從而為COPD的預防和治療提供科學的依據。