基于藥性組合的雌激素樣作用中藥“性-效-理-病”關系研究

李佳珊，杜寒倩，徐盼瑜，李澤輝，李 源，林 娜，徐 穎

·數據挖掘與循證醫學·

基于藥性組合的雌激素樣作用中藥“性-效-理-病”關系研究

李佳珊，杜寒倩，徐盼瑜，李澤輝，李 源，林 娜，徐 穎*

中國中醫科學院中藥研究所，北京 100700

以雌激素樣作用中藥為例，探究中藥藥性、功效、藥理作用以及臨床應用之間的關聯關系。以中國知網、PubMed等數據庫作為信息來源篩選雌激素樣作用中藥及復方，通過頻數統計分析其藥性、功效、來源、主治疾病的分布規律，篩選核心藥性組合；從藥性組合-功效-作用靶標-功能模塊-病理變化-疾病的角度詮釋雌激素樣作用與中藥藥性、功效、主治的內在關聯。共篩選得到82味雌激素樣作用中藥，主要分布在補虛藥與活血化瘀藥中，多具有活血、補腎的功效，其核心藥性組合為溫甘腎、溫甘肝、平甘腎、寒苦肝和溫辛肝。高頻藥性組合溫甘腎包含了研究頻次較高的淫羊藿與人參等中藥，其活性成分淫羊藿苷、人參皂苷等可通過調控雌激素受體信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）級聯激活與鈣離子的轉運從而發揮雌激素樣作用。核心藥性組合溫甘腎通過參與細胞自噬與凋亡、腺體發育、免疫調節、糖代謝、骨代謝等生物過程發揮雌激素樣作用，防治圍絕經期綜合征、卵巢早衰、2型糖尿病、腫瘤、神經退行性疾病、骨質疏松等疾病。從分子網絡水平闡釋了雌激素樣作用中藥的性-效-理-病關系，為藥性理論指導中藥臨床應用提供科學依據。

雌激素樣作用；中藥；數據挖掘；藥性組合；蛋白互作網絡；溫甘腎；淫羊藿；人參

中藥藥性理論是研究中藥性質、性能及其運用規律的理論，也是指導中醫臨床用藥的理論體系。性、味、歸經所組成的藥性組合是體現中藥功效的基本單元[1]，在具體應用藥物時，必須將藥物四氣、五味、歸經等藥性結合起來，相參而用。本研究以藥性組合為切入點，以具有雌激素樣作用的中藥為研究對象，檢索各數據庫與雌激素樣作用中藥及復方研究相關的文獻，標準化處理后進行頻數統計、權值分析以挖掘其來源、化學成分、藥性、主治疾病的分布規律，并篩選出雌激素樣作用中藥的核心藥性組合。以溫甘腎組合為例，通過研究具有雌激素樣作用中藥的活性成分靶標及其蛋白質-蛋白質相互作用網絡模塊的功能及所參與的病理環節，探討藥性、功效、藥理作用與疾病之間內在聯系，以期詮釋中藥藥性理論指導臨床用藥的科學內涵。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據主要來源于中國知網、萬方、維普、PubMed和Web of Science 5個數據庫，通過主題詞與自由詞相結合的方法對范圍進行限定。中文數據庫以“中藥”“草藥”“雌激素”“雌二醇”“芬嗎通”“諾坤復”“戊酸雌二醇”為檢索詞，英文數據庫以“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal”“estrogen”“estradiol”為檢索詞，檢索時間范圍為自建庫至2022年12月31日。

1.2 納入標準

文獻中有明確的數據指標表明中藥的提取物、復方或化學成分具有雌激素樣作用，如動物實驗中出現動情周期改善、子宮質量增加、調控乳腺癌細胞增殖等結果，臨床試驗中出現雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）等激素水平變化的結局指標。

1.3 排除標準

①會議、報紙、綜述及資料不全的文獻；②不同數據庫中的相同文獻僅納入1篇；③單味藥中性味、歸經、藥性組合、功效、基原物種信息記載不明確的文獻；④中藥復方記載不完整的臨床文獻。

1.4 數據處理

根據“十四五”規劃教材《中藥學》[2]將不同分類的中藥規范正名，對藥性的程度如大熱、大寒等不予區分，統一記為寒、熱等，導入性、味、歸經、基原物種、所屬藥物分類、功效、治療疾病、作用機制等信息；《中藥學》教材未收錄的藥物則參考《中藥大辭典》[3]。為了后續數據統計的便利，將《中藥學》中的功效記載依據肖斌等[4]的方法進行拆分，如地黃的功效記載為清熱涼血、養陰生津，將其拆分為清熱、涼血、養陰、生津4個動名詞短語。

1.5 藥性組合數據的整理

對收集到的中藥及《中國藥典》2020年版記載的29個具有雌激素樣作用的復方進行藥性組合數據的整理。大部分中藥包含多種藥性組合，分別將中藥記錄在相應的藥性組合中，如地黃包含3種藥性組合，即寒甘心、寒甘肝與寒甘腎，則在數據統計中記錄為3次。

1.6 頻數分析

通過Excel 2019對單味中藥的性味、歸經、藥性組合、功效、基原物種所屬科、屬分類以及復方的主治疾病進行頻次統計分析。以頻次統計前5的藥性組合作為雌激素樣作用中藥的核心藥性組合，并對包含核心藥性組合的雌激素樣作用中藥進行統計分析。以每味藥的用量/方劑總量為其在該方中的權重，對收集得到的29個《中國藥典》復方進行藥性組合總權值的分析。

1.7 關聯規則分析

通過TCM miner網站（http://www.tcmminer. com）[5]挖掘中藥復方中藥物間的關聯關系，采用Apriori算法，設定最小規則支持度為10%，最小規則置信度為60%，篩選前項、后項均為1的規則獲得臨床常用藥對。

1.8 蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網絡的構建

篩選藥性組合為溫甘腎的單味中藥作用機制相關文獻，將其中涉及的作用靶點分別上傳至String數據庫（https://cn.string-db.org），篩選打分值大于0.7的PPI信息導入Cytoscape 3.9.1，利用Merge工具將各個蛋白互作子網融合成大網，取最大連通子圖分別作為溫甘腎藥性組合的PPI網絡，并通過Network Analyzer計算節點數、度分布、特征路徑長度、網絡連通性等拓撲學參數。

1.9 PPI聚類模塊功能分析

采用Mcode算法[6]對得到的PPI網絡進行模塊聚類，并通過BinGo（biological networks gene ontology）插件對節點數≥5的12個聚類模塊進行基因本體（gene ontology，GO）富集分析，以錯誤發現率（false discovery rate，FDR）＜0.05，count≥2為篩選條件，統計各模塊參與的主要生物過程。

2 結果

2.1 納入文獻情況

去重后共納入文獻1636篇，按照排除標準剔除后有效數據共計1511條。按研究對象的不同將文獻分為具有雌激素樣作用的單味中藥或中藥復方，以1種中藥或1個復方具有雌激素樣作用作為1條數據，共篩選出單味中藥相關數據403條，中藥復方相關數據1108條。最終篩選得到具有雌激素樣作用中藥82味，涉及105個基原物種及934個復方。

2.2 雌激素樣作用單味中藥的統計分析

2.2.1 藥物分類分布 文獻頻次分析結果顯示雌激素樣作用中藥主要分布于補虛藥和活血化瘀藥，分別占比25.35%與15.49%。補虛藥中出現頻次較高（數據條數≥10）的單味中藥為淫羊藿、補骨脂、菟絲子，活血化瘀藥中頻次較高單味中藥為丹參、骨碎補。補氣藥、解表藥雖涉及的藥物種類較少，但其中人參、葛根的研究頻次較高。

2.2.2 來源與成分分布 藥用植物的親緣關系-化學成分-藥理效應之間具有一定相關性[7]，本研究對檢索得的82味中藥進行了基原物種以及化學成分的分析。其中來源于植物的中藥有74味，占比90.2%，來源于動物的有7味，占比8.5%，來源于礦物的中藥有1味（紫石英），占比1.2%。對具有雌激素樣作用中藥按科屬來源進行分類，共涉及51個科，其中包含雌激素樣作用中藥種類較多的科為豆科（8種）。

化學成分是中藥自然屬性的組成之一，是中藥發揮其性能的物質基礎[8]。為探究雌激素樣作用與中藥活性成分間的關系，本研究構建了“中藥-成分”網絡圖。其中黃色、綠色節點分別為中藥與化學成分，二者之間的聯系以邊表示，如圖1所示。“中藥- 成分”網絡是1個無標度的網絡，其節點度的分布符合公式＝0.319 6?1.397（2＝0.915 6），節點平均鄰居數目為2.9，表明在多數雌激素樣作用中藥中至少發現了3個植物雌激素。網絡圖共有132個節點，其中52個為具有雌激素樣作用的單味中藥，很多都通過共同的有效成分連接聚集，如木犀草素、山柰酚、染料木素、金絲桃苷、槲皮素、異鼠李素、齊墩果酸、β-谷甾醇等。但也有一些中藥有其特有的成分，如淫羊藿苷、菟絲子黃酮、肉蓯蓉總苷、仙茅苷、蛇床子素等，亦是其雌激素樣作用的物質基礎。

2.2.3 藥性分布 中藥藥性包括四氣、五味、歸經、升降浮沉、有毒無毒等。本研究對82味具有雌激素樣作用中藥的藥性進行了分析。如圖2-A所示，寒涼藥（25味）與溫熱藥（33味）占比相當；在藥味統計中，如圖2-B所示，雌激素樣作用中藥以甘味、苦味、辛味較為突出；在歸經統計中，如圖2-C所示，雌激素樣作用中藥主入肝、腎經，其次為肺經、心經、脾經以及胃經。

藥性組合包含了藥性因素間的交互作用，更能體現中藥的整體功效，與藥物產生的生物學效應密切相關[9]。具有雌激素樣作用中藥藥性組合共計121種，總頻次為369次，頻次分布情況見表1。其中頻次≥10的藥性組合分別為溫甘腎、溫甘肝、平甘腎、寒苦肝，能覆蓋50%的雌激素樣作用中藥，表明通過較為典型的藥性組合能夠基本體現雌激素樣作用中藥的主要藥性特征。

2.2.4 功效分布 具有雌激素樣作用的中藥共涉及功效106種，總頻次為327次，其中排在前10位的功效分別為活血、補腎、強筋骨、清熱、祛風、補肝、解毒、消腫、止痛、通經，并統計了功效與其關聯藥性組合的分布情況，見表2。結果表明，溫甘腎、寒苦肝2個藥性組合與多種頻次較高的功效具有關聯，能更好地反映雌激素樣作用中藥的主要功效。

2.3 雌激素樣作用中藥復方的藥性組合模式研究

中藥復方是指由2味或2味以上藥味組成，針對相對確定的病證而設的方劑。藥性組合不僅能從多個層面體現單味中藥的功效，也是方劑配伍的重要理論基礎，能夠反映方劑的整體功效。藥對由2味配伍相對固定的中藥組成，是方劑構成的基本單元，能夠反映藥物配伍的基本規律。通過Apriori算法共得到8個臨床常用藥對，見表3。將藥對視為整體，以對應中藥的藥性組合作為藥對藥性組合，共得到藥性組合24種，其中頻次排名前5的分別為溫甘肝、平甘腎、溫甘腎、平甘脾、平甘肝。

圖1 雌激素樣作用中藥-成分網絡圖

A-藥性分析 B-藥味分析 C-歸經分析

具有雌激素樣作用復方中被《中國藥典》2020年版收載的中成藥共有29個，其中數據條數排名前10的分別為六味地黃丸、桂枝茯苓丸/膠囊、逍遙丸、左歸丸、青蛾丸、濟生腎氣丸、少腹逐瘀丸/膠囊、烏雞白鳳丸、四物合劑、坤寶丸和坤泰膠囊。考慮到不同藥物在復方中的用量不同，故引入“相對權重”的概念[10]，通過比較29首復方每個藥性組合在各方中的相對權重，將相同藥性組合的方劑組合權值[11]相加得到總方劑組合權值，見表4。權重前5的藥性組合為溫甘肝、溫甘腎、平甘腎、寒苦肝、平甘脾，表明這些藥性組合在具有雌激素樣作用的復方中用量較大，對其治療疾病的配伍具有一定指導意義。

表1 雌激素樣作用中藥藥性組合頻數分布

2.4 高頻藥性組合溫甘腎的“性-效-理-病”關系研究

通過檢索文獻，篩選出溫甘腎藥性組合的單味中藥涉及的作用靶點共50個，構建得到PPI網絡，共包含325個節點，1225條邊，連通量為1，特征路徑長度為4.042，表明該網絡具有小世界和強連通的特性，網絡結構穩定，可用于下一步的功能分析。PPI網絡共識別出23個蛋白質聚類模塊，功能分析結果表明，溫甘腎藥性組合主要參與細胞自噬與凋亡、對激素刺激的反應、腺體發育、細胞增殖、炎癥反應、糖代謝、血管生成等生物過程，通過調控雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated proteinkinases，MAPK）級聯激活、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）轉錄因子活性、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）受體信號通路以及鈣離子的轉運發揮雌激素樣作用，涉及的具體生物過程及相關靶標見表5。

表3 雌激素樣作用復方藥物關聯規則分析

表4 29首具有雌激素樣作用復方的藥性組合(top 10) 及其權值

表5 溫甘腎藥性組合發揮雌激素樣作用參與的主要生物過程

腎藏精，主生殖與生長發育，與人體的生殖內分泌以及免疫功能息息相關。淫羊藿苷可通過調控FSH、LH、E2、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）等激素分泌水平，促進DNA損傷修復，減輕-半乳糖誘導的卵巢損傷[12]。槲皮素在溫甘腎藥性組合中藥中分布廣泛，可通過調節磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路抑制卵巢氧化應激，上調自噬相關基因5（autophagy related 5，ATG5）的表達，下調半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinasparate protease，Caspase-3）的表達，從而減少卵泡閉鎖[13]。人參性微溫，味甘、微苦，主歸脾、肺、心、腎經，通過調整凋亡關鍵蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/ B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）的平衡，誘導ER陽性的人乳腺癌細胞凋亡，其活性成分人參皂苷Rg1可通過1型胰島素樣生長因子受體（type 1 insulin-like growth factor receptor，IGF1R）與ER信號通路減輕多巴胺對神經細胞的毒性，發揮抗腫瘤與神經保護功能[14-15]。溫甘腎藥性組合多具補腎之效，可通過參與激素應答、細胞自噬與凋亡、免疫調節等生物過程，改善卵巢功能衰退、胰島素抵抗、神經元細胞的凋亡并抑制腫瘤細胞的過度增殖，發揮對圍絕經期綜合征、2型糖尿病、卵巢早衰、神經退行性病變以及腫瘤的治療作用。

腎主骨生髓，強筋骨是其外在功效表現，骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）介導成骨則是其分子水平的微觀機制體現[16]。淫羊藿苷通過細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）與p38 MAPK激活ER，調控下游的Wnt信號通路從而誘導BMSCs向成骨細胞分化，使骨礦物質沉積增加，促進骨小梁的形成[17-18]。五味子性溫，味甘，歸肺、心、腎經，可通過促進破骨細胞中護骨素（osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG）的分泌，促進其與NF-κB受體活化因子配體（NF-кB ligand，RANKL）的結合而抑制破骨細胞的活性，抑制骨髓中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-11的合成和分泌，減輕炎癥損傷，對去卵巢大鼠骨質疏松癥具有治療作用[19-20]。溫甘腎藥性組合多具補腎強骨之效，可通過參與骨代謝、免疫調節等生物過程，改善破骨細胞與成骨細胞比例失衡、免疫功能失衡等病理環節，發揮對骨質疏松癥的治療作用。

腎為先天之本，由先天之精所化生的元氣是生理功能的原動力，影響正氣的盛衰，調節機體的免疫功能。陽虛證型在動脈粥樣硬化中的發病率較高，臨床治療多采用補腎益氣之法[21-22]。淫羊藿苷通過抑制ERK1/2與p38 MAPK通路及增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達，抑制低密度脂蛋白誘導的血管平滑肌細胞增殖，從而發揮抗動脈粥樣硬化作用[23]。溫甘腎藥性組合多具補腎助陽之效，可通過參與血管生成、細胞增殖等生物學過程，改善動脈粥樣硬化，發揮對心腦血管疾病的治療作用。

通過上述分析得出高頻藥性組合溫甘腎的“性-效-理-病”關系，見圖3。

圖3 溫甘腎藥性組合的“性-效-理-病”關系總結

3 討論

中藥藥性理論是中藥區別于天然藥物的根本特征。近年來，許多學者從化學成分、藥理效應、臨床證侯、生物學效應等多角度揭示中藥藥性的科學內涵[24-26]。中藥的基礎藥性和功能藥性共同構成了中藥藥性理論體系，僅針對單一藥性進行研究難以反映中藥性質的全貌。研究者提出了“藥性組合”的概念，多位學者以此為基本單位，對中藥以及方劑的性效關系進行了探討[27-29]。吳冬雪等[30]提出了“藥性組合-作用靶標-生物網絡模塊-功效”的性效關系研究模式，本研究基于此補充了藥性組合與藥理作用、疾病的關聯關系，提出藥性-功效-藥理-疾病（性-效-理-病）的研究模式，旨在為藥性理論指導中藥臨床應用提供科學依據。

雌激素樣作用中藥的寒熱偏性不強，寒涼、溫熱、平性藥分別占比36.5%、37.5%、26%，推測可能是植物雌激素在體內雙向調節作用的宏觀表現。當體內雌激素水平較低時，植物雌激素可與ER結合發揮擬雌激素樣作用，對應中醫中的滋補腎陰、疏肝柔肝、活血之效，減緩虛熱之證，可用于雌激素水平低下導致的圍絕經期綜合征的治療。當體內雌激素水平較高時，植物雌激素阻斷了具有強活性的內源性激素與ER的結合，發揮抗雌激素樣作用，對應中醫中的清熱之法，減緩實熱之證，可用于雌激素水平過高導致的乳腺增生、乳腺癌等疾病[31-33]。雌激素樣作用中藥的歸經以肝、腎、肺經居多。沖任失調是婦科疾病的基本病機，而肝、腎的生理功能與沖任二脈氣血的流通息息相關。《素問·上古天真論》云：“女子二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”，女性月經孕產等生理環節受“腎氣-天癸-沖任-胞宮”機制調節。《理虛元鑒》中提出肺、脾、腎3臟為“治虛之本”，認為“陰虛之本，統于肺也”，在以腎陰虛為基本病機的疾病如圍絕經期綜合征的治療中，應采用潤肺以生腎陰的治法平調陰陽[34]。有研究者認為沖任二脈在病位、功能以及調控模式上均與雌激素的分泌器官——卵巢類似[35]，可為雌激素分泌失調引起的一系列婦科疾病如絕經后骨質疏松癥、乳腺增生、卵巢早衰的治法提供借鑒。

藥性組合能夠在一定程度上體現方劑的配伍規律。雌激素樣作用復方多用于治療圍絕經期綜合征，即中醫中的“絕經前后諸證”。該病以腎陰、腎陽不足為基本病機，臨床治療多從滋陰補腎、溫陽補腎等方面立法，兼以涼血鎮肝之品，以防相火偏亢損傷肝血進一步累及腎精[36]。甘味“能補能緩能和”，具有補益氣血、調和陰陽的作用，苦能堅陰，多用于腎陰虛虧而相火亢盛之證[37-38]，諸藥共奏活血、益腎、疏肝之效，故溫甘腎、寒苦肝、平甘腎藥性組合在雌激素樣作用中藥及其復方的出現頻率均較高。絕經后骨質疏松癥是婦女絕經之后常見的骨代謝疾病之一，臨床中以腎虛血瘀型患者較為多見，基本治則為補腎活血以強筋骨，兼顧扶正與驅邪[39]，故溫甘腎、溫甘肝、溫辛肝、平甘腎藥性組合在雌激素樣作用中藥及其復方的出現頻率均較高。

雌激素樣作用中藥主要分布在補虛藥與活血化瘀藥中。補虛藥多味甘，主歸腎經，其藥性組合分布以溫甘腎為主，現代藥理研究多側重于其對衰老動物性功能、學習記憶功能的影響[40]。雌激素可與基底前腦中的膽堿能、多巴胺能以及線粒體能量系統相互作用調控認知與情緒，其水平的變化與阿爾茲海默癥、抑郁癥等疾病的發生發展密切相關[41]。活血化瘀藥多為微寒、微溫之品，味多辛、苦，主歸心、肝二經，其藥性組合分布主要為溫辛肝，具有改善血液流變學、改善微循環、促進血管再生、抗血栓、抗血小板等作用，臨床多用于心血管相關疾病的治療[42]。雌激素對心血管系統具有顯著的保護作用，通過增加NO的產生，減少超氧陰離子的傳遞，增加輔因子利用率等途徑減輕氧化應激損傷[43]。溫、甘為補虛藥的主要屬性，具有促進內分泌系統功能，興奮性腺軸功能，提高生殖能力，入腎經藥物與調節性功能亦具有強相關性，與雌激素的部分生理功能相吻合，結合激素樣作用中藥及復方的藥性組合規律的分析，溫甘腎組合在中藥及復方的頻數分析中均排名靠前，故選取其作為雌激素樣作用中藥的主要藥性組合，以此為例進一步進行“性-效-理-病”關聯關系的探討。

基于PPI網絡研究某一較為復雜的藥理效應，可以更深入全面了解其涉及的多種生物過程與相關疾病的發生發展機制。隨著PPI網絡大小的增加，通過特定算法識別其中功能相似的蛋白質復合體有助于揭示結構-功能關系[44]。較單個靶點而言，各靶標富集而成的功能模塊及其相互作用可能是同一藥性中藥具有多種適應證的宏觀生物學基礎。骨代謝主要通過成骨細胞與破骨細胞參與的骨形成與吸收，實現骨骼重塑的動態平衡。雌激素分泌減少后，破骨細胞表達增加，使得骨吸收速率加快，影響骨組織成熟和形成進而導致骨質疏松的發生。成骨細胞合成、破骨細胞羧化產生的因子骨鈣素（osteocalcin，OCN）可以作用于脂肪、肝臟、肌肉、胰腺等器官，刺激胰島素的分泌和合成，增加其對胰島素的敏感性，增強對糖分和脂肪酸的消耗來調控機體的能量代謝[45]。細胞自噬與凋亡共同參與機體內細胞的程序性死亡，二者共享多個調節因子，存在著復雜的交互調控[46]。自噬不僅在卵泡發育的各個階段均有發生，與神經退行性病變的發展過程也息息相關，是“腎藏精，主生殖，精生髓，髓充于腦”理論在細胞層面的微觀表現。在神經細胞損傷前期，細胞通過線粒體自噬維持優勢，阻斷細胞凋亡通路從而發揮神經保護作用，損傷后期由于細胞的大面積凋亡，可通過p53、具有BH3結構域的凋亡蛋白等路徑抑制自噬[47]，進一步加重神經損傷。基于各個功能模塊間的關聯關系，以溫甘腎藥性組合為例繪制了“性-效-理-病”關系圖，可通過該網絡圖預測某藥性組合中藥的潛在作用機制。如經典補腎中藥淫羊藿性溫，味辛、甘，歸肝、腎經，常用于骨質疏松癥、心血管疾病、癌癥以及性腺功能減退等相關疾病的治療，其起效機制與抑制生殖細胞凋亡、改善體內激素水平、調節免疫功能等途徑相關。

4 結論

本研究通過文獻檢索的方法獲取雌激素樣作用中藥在基原、藥性以及功效的分布規律，基于此確立了雌激素樣作用中藥的核心藥性組合為溫甘腎、溫甘肝、平甘腎、寒苦肝和溫辛肝。明確了溫甘腎網絡可通過調控ER通路、MAPK級聯激活、NF-κB轉錄因子活性、TGF-β受體信號通路以及鈣離子的轉運發揮雌激素樣作用，參與細胞自噬與凋亡、對激素刺激的反應、腺體發育、細胞增殖、炎癥反應、糖代謝、骨代謝、血管生成等生物過程，起到對圍絕經期綜合征、卵巢早衰、2型糖尿病、神經退行性疾病、心血管疾病、骨質疏松癥等疾病的治療作用，體現其補腎、助陽、強筋骨之效。該規律為植物雌激素賦予藥性內涵，更為中藥藥性理論在中醫臨床診療中的應用提供科學依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Study on “property-efficiency-pharmacology-disease” relationship of traditional Chinese medicine with estrogen-like effect based on medicinal property combination

LI Jia-shan, DU Han-qian, XU Pan-yu, LI Ze-hui, LI Yuan, LIN Na, XU Ying

Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

Taking traditional Chinese medicine (TCM) with estrogen-like action as an example, the correlation between the medicinal properties, efficiency, pharmacological effects and clinical application of TCM was explored.The TCMs and compounds with estrogen-like effect were screened using CNKI, PubMed and other databases as information sources, the distributions of the properties, effects, sources, and diseases related to the TCM and prescriptions with estrogen-like effect were analyzed by frequency statistics to screen the core property combinations. The internal relationship between the estrogen-like effect and properties, efficacy and indications of TCM was further explained from the perspective of property combinations, efficacy, targets, module of protein interaction networks, pathological processes and diseases.A total of 82 TCMs with estrogen-like effect were found, which was mainly distributed among tonifying deficiency, promoting blood circulation, and removing blood stasis drugs, which have the effects of invigorating circulation and reinforcing kidney. Their core property combinations were warm-sweet-kidney, warm-sweet-liver, neutral-sweet-kidney, cold-bitter-liver, and warm-pungent-liver. The high-frequency property combination warm-sweet-kidney contained TCMs such as Yinyanghuo () and Renshen (et), which have been studied frequently. Their active components such as icariin and ginsenoside could exert estrogen-like effect by regulating estrogen receptor signaling pathways, mitogen activated protein kinases (MAPK) cascade activation and calcium ion transport.By participating in the biological processes of autophagy and apoptosis, glandular development, immune regulation, glucose metabolism, bone metabolism, etc., core property combination warm-sweet-kidney played the estrogen-like role in the prevention and treatment of perimenopausal syndrome, premature ovarian failure, type 2 diabetes, tumor, neurodegenerative diseases, osteoporosis and other diseases. This study explained the relationship among property, effects, pharmacology and diseases of TCM with estrogen-like effect from a molecular network level, providing a scientific basis for guiding its clinical application.

estrogen-like effect; traditional Chinese medicine; data mining; medicinal property combination; protein interaction network; warm-sweet-kidney;;et

R285

A

0253 - 2670(2023)20 - 6753 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.20.019

2023-05-11

中國中醫科學院科技創新工程項目（CI2021A03802）；國家自然科學基金面上項目（81974537）

李佳珊，碩士研究生，從事中藥藥理研究。Tel: 17812008007 E-mail: lijiashan6988@163.com

通信作者：徐 穎，研究員，博士生導師，主要從事中藥藥性和中藥生殖藥理研究。Tel: 15910527526 E-mail: yxu@icmm.ac.cn

[責任編輯 潘明佳]