心臟磁共振在尿毒癥性心肌病中的應用

錢宇彤, 柯乃鈺, 龐曉宇, 鄧煒, 李小虎

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)是公認的全球重要公共衛生問題,而終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)更是會對心血管系統產生不良影響。尿毒癥性心肌病(uremic cardiomyopathy,UC)是ESRD患者常見的并發癥,且預后較差。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)不僅具有卓越的成像質量,更能夠同時對心臟形態、心輸出量、心臟整體及區域的收縮功能、心肌纖維化和心肌灌注情況進行有效、準確且可靠的評估[1],故而在尿毒癥性心肌病的診斷、治療和預后中具有重要意義。本文就CMR在尿毒癥性心肌病中的應用進展予以綜述。

尿毒癥性心肌病

ESRD患者中心血管病變是由高血壓、體液超負荷、鈣磷代謝異常和尿毒癥毒素等因素共同導致的[2]。隨著估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降,腎功能衰竭帶來的心血管事件風險逐漸增加。

尿毒癥性心肌病(uremic cardiomyopathy,UC)是一種預后不良且仍未被透徹了解的疾病。其病理特征是心肌細胞的嚴重肥大,偶有雜亂分布,大量心肌細胞發生纖維化;左心室肥厚和擴張合并心室順應性降低和舒張功能障礙,但左室射血分數常保留[3]。UC的特點是CKD發生后再出現心肌損害,在早期階段主要表現為腎功能不全和心血管系統的癥狀、體征及異常指標,隨后可表現為心臟擴大,最終進展至心力衰竭。內分泌異常、血管鈣化、動脈硬化、貧血和血流動力學的改變等因素,均可能促使左心室壁肥厚和心肌纖維化進展[4]。

心血管事件是終末期腎衰竭患者死亡的主要原因之一,因此,早期識別和預防UC是改善ESRD患者預后的重要措施。

傳統診斷方法在UC中的應用

心肌活檢可以在Masson三色染色后進行定性評估,也可通過特異性染色的纖維狀膠原蛋白對組織樣本中的膠原蛋白體積分數進行定量評估,被認為是診斷和分期心肌損傷的金標準[5]。然而,因為取樣誤差的存在,心肌活檢不能檢測整個左心室的纖維化情況,故有可能出現假陰性結果[6];且由于侵入性操作可導致短暫性右束支傳導阻滯、短暫性心律失常、三尖瓣關閉不全和隱匿性肺栓塞等多種并發癥,因此不能廣泛應用于臨床[7]。

此外,血漿中存在一些可以反映心臟功能的生化標志物,如N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、高敏肌鈣蛋白T(hs-tropT)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)等,這些血漿生物標志物可在評估ESRD受試者的心血管風險方面發揮輔助作用,但仍不能取代影像學檢查方法[8]。

超聲心動圖是診斷UC最常用的影像學方法之一,可用于評估受累心肌的形態和功能特征,具有良好的可及性和廣泛的適用性等優點[9]。然而,超聲心動圖往往會高估ESRD患者的左心室質量,且只能獲得心肌形態學的數據,難以提供關于心肌組織成分的詳細信息;相關指標易受到透析參數的影響,因而在ESRD患者中不穩定。而心臟磁共振檢查結果受左心室體積變化的影響較小,已被證明在ESRD患者的診斷中優于超聲心動圖[10]。

磁共振技術在UC中的應用

1.心肌延遲強化技術

釓對比劑可減少心肌組織的T1弛豫時間,使T1加權圖像中的信號強度產生差異。注射后約10 min,正常心肌中的大部分含釓對比劑已被清除;但在心肌發生病變的區域,由于對比劑分布體積的增加和血液清除速率的降低,釓對比劑排空時間發生延遲[11]。心肌延遲強化(late gadolinium enhancement,LGE)使用反轉脈沖序列以降低正常心肌組織的磁共振信號強度,從而突出顯示釓對比劑延遲排空的區域。

ESRD患者病變的心肌LGE主要有3種增強模式:心肌梗死遺留的薄瘢痕、彌漫性增強與局灶性纖維化。LGE能夠鑒別診斷缺血性和非缺血性心肌病,且突出反映了不可逆的心肌損傷(即壞死和纖維化)[12];同時具有優越的空間分辨率,可檢測出超聲心動圖易忽略的極小的心內膜下梗死灶。因而LGE可以較為及時、敏感地識別并診斷UC患者的心肌損害。LGE也可應用于UC的預后評估;可預測左心室的病理性重構,是評估心肌活力及預后的可靠工具[13]。

因ESRD患者腎功能衰竭、腎小球清除率降低,釓對比劑在體內的半衰期由90 min延長至18～34 h,過長的暴露時間可能導致累及全身多器官的腎源性系統性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF),這一罕見但嚴重的不良反應使得LGE已不再應用于ERSD患者。

2.T1成像技術

T1成像技術又稱縱向弛豫時間定量成像技術,是經參數化重構的圖像,其中每個像素直接對應于相應心肌體素的T1弛豫時間。其允許通過直接測量T1弛豫時間來消除窗口和信號增強變化的影響,可在標準化的規模上直接實現以毫秒為單位的心肌信號的量化,從而能在整體或區域水平上更好地觀察心肌組織成分[14]。T1弛豫時間反映了氫原子在被激發后的縱向恢復時間,在既定的磁場強度下且未使用對比劑時,正常心肌組織的T1弛豫時間有著特定的范圍;若顯著偏離了正常范圍,則提示心肌組織發生病變[15]。由于釓對比劑與腎源性系統性纖維化之間的相關性,其臨床應用逐漸減少,不使用對比劑的平掃T1成像技術(native T1-mapping)正在成為一種可行的替代方法,且已被證明與組織學檢查中發現的心臟纖維化相關[16]。T1弛豫時間是UC的有效標志物,反映了隨著腎功能惡化,ESRD患者心肌彌漫性纖維化程度增加的進程,因而對于UC心肌病變的進展程度有一定的參考價值。心肌纖維化狀態下病變組織的native T1時間會增加[17],且在行血液透析的ESRD患者中室間隔心肌中的T1信號較對照組患者顯著升高,這表明患者的心肌纖維化水平可能在室間隔處最嚴重[18]。

平掃T1弛豫時間是一種極其敏感的指標,可用于UC的診斷。Edwards等[19]的縱向研究報告了30名沒有已知心血管疾病的CKD患者的心肌結構和功能數據,發現即使在分期為中期的腎病患者(平均估算腎小球濾過率為50 mL/min),也能觀察到平掃T1弛豫時間的顯著增加。這表明平掃T1弛豫時間即使在沒有可觀察到的心肌病變的情況下也能檢測到UC的病理變化。UC的治療中平掃T1成像技術也具有一定的應用價值,目前已被證明與UC患者血液中N端腦鈉肽前體的增加和身體機能的下降有關[20,21]。Shah等[22]在一項納入了39名非缺血性心肌病患者的前瞻性研究中觀察到平掃T1弛豫時間升高與心室和心房的體積的進一步增大、收縮期心室功能的降低等心肌的異常改變有關。由此可見,平掃T1弛豫時間可能是在提示UC患者臨床狀態方面有價值的標志物。然而,迄今為止平掃T1成像技術技術在UC預后中的作用仍有待研究。

平掃T1弛豫時間雖敏感,但是非特異性的。水腫和淀粉樣蛋白浸潤等多種心肌病變都會導致平掃T1弛豫時間的增加[23]。因此,平掃T1成像技術在診斷UC特征性的左心室壁肥厚與纖維化方面尚存在精確度的不足。

3.細胞外體積分數

細胞外體積分數(extracellular volume fraction,ECV)指細胞外間質體積占整個心肌組織體積的百分比,是由T1衍生的已經組織學研究驗證的心肌磁共振參數。其基本測量方法為:測定釓對比劑注射之前與之后心肌和血池的T1值,及對比劑在血液中的濃度達到平衡時的血細胞比容,再經特定公式計算而得[24]。

心肌釓分布體積與膠原體積分數相關,釓螯合物在病變組織的擴大的細胞外空間中分布增加,因此心肌和血液的對比劑濃度達到平衡的時間會延長。ECV是一個比值,具有使不同場強和采集技術的系統誤差相互抵消的優勢,比平掃或注射對比劑后采集的T1弛豫時間具有更良好的可重復性[25]。ECV的另一個優點是其不以最低信號強度的心肌組織為標準值,因此相較于LGE對心肌彌漫性病變具有更高的敏感性,可以定量測定在LGE圖像中難以觀察到的細微心肌異常[26],更有助于UC心肌病變的早期發現。

ECV已經廣泛應用于急性心肌炎、慢性心肌梗塞、肥厚型心肌病、非缺血性擴張型心肌病、心臟淀粉樣變性和全身性毛細血管滲漏綜合征等多個領域,同時也具有一定的預后評估價值。Wang等[27]在一項隊列研究中對134名高血壓患者前瞻性地進行了ECV量化,發現ECV與和左心室肥大(r=0.667,P<0.001)顯著相關;且可在早期發現LGE結果無異常患者的左心室異常,這些異常可能反映了心肌彌漫性纖維化程度的增加,而UC的主要病變正是左心室的肥大與心肌纖維化。

ECV的主要不足之處為對對比劑的使用和對血細胞比容的依賴性。同LGE一樣,ECV在ESRD患者中可能導致NSF,這也限制了其在UC患者中的應用。

4.T1ρ成像技術

T1ρ弛豫時間又稱旋轉框架中的自旋-晶格弛豫時間(spin-lattice relaxation time),是對橫向平面施加自旋鎖定脈沖(spin-lock,SL)后測定的自旋-晶格弛豫時間[28],對低頻的分子運動較為敏感,能夠體現組織成分之間的相互作用,因而可用于測定心肌軟組織中蛋白聚糖、蛋白質等大分子的含量和相互作用。經加權等后處理技術T1ρ弛豫時間可轉化為相應的映射圖像。

T1ρ成像(T1ρ mapping)技術對心肌的替代性纖維化和LGE不敏感的彌漫性纖維化有著較好的檢測能力,且在不同病變程度的心肌組織中取值范圍較大,這使其在UC的早期檢查中具有一定的應用前景。Wang等[6]設計了涉及5種不同自旋鎖定脈沖時間(分別為5、12、24、36和48 ms,自旋鎖定頻率為400 Hz)的采集方案,在32名無心臟病史或臨床癥狀的ESRD患者中篩選得到了擬合情況較佳的T1ρ加權成像圖像。該研究發現與健康志愿者組相比,ESRD患者組的T1ρ值顯著升高[(52.2±4.0) ms vs (49.4±2.6)ms,P=0.001],提示T1ρ成像具有檢測ESRD患者早期心肌異常的潛力。

心肌纖維化指數(myocardial fibrosis index,mFI)是通過T1ρ色散對比度計算而得的離散參數(其中ω為最大自旋鎖定頻率):

心肌纖維化指數(mFI)=T1ρ(ω)-T1ρ(0Hz)

mFI已被證明在檢測肥厚型心肌病患者的彌漫性心肌纖維化中具有較佳效果。Wang等[29]發現即使在肥厚型心肌病患者厚度仍正常的心肌中mFI已經可定量評估心肌中纖維化組織的含量,靈敏度等同于或優于計算而得的ECV,且不需要使用對比劑,故而在ESRD患者中具有良好的應用價值。

然而,T1ρ成像技術與臨床治療和患者預后的關聯仍需進一步研究。有學者亦指出T1ρ易受組織中其他大分子物質含量的影響如較多的膠原蛋白可能會使其增加[30]。且由于采集序列(如回波時間/自旋鎖定時間與頻率等設定)、讀取方案以及映射算法的不同,T1ρ的采集結果可能會產生差異,這也使得其穩定性有待提高。

5.T2成像技術

T2成像技術常用評價軟骨、腰間盤退變等,近年來也應用于各種心肌疾病的檢查中[31]。然而,與T1成像相比有關T2成像技術在UC的應用方面的研究較少。T2成像技術具有識別潛在肥厚性心肌病患者未來心血管事件風險的能力。UC患者的T2值可能增加,在血液透析后則降低,推測可能與左心室質量或容積的減少有關。這說明針對體循環容量超負荷的治療可降低心肌的含水量,可能有助于心功能的改善。

6.磷-31磁共振波譜

磷-31磁共振波譜(31 phosphorus-magnetic resonance spectroscopy,31P-MRS)成像可通過特征性譜峰顯示多種含磷代謝物質的濃度,無創性地檢測能量代謝和磷脂代謝狀態。PCr/ATP已用于心肌能量代謝狀態的測定,在ESRD患者中顯著降低,且與透析時間之間存在負相關[32],提示31P-MRS將有助于先于超聲心動圖和CMR從生化層面早期發現心肌的收縮功能障礙,從而改善UC患者的預后。

7.心臟磁共振組織追蹤技術

心臟磁共振組織追蹤技術(cardiovascular magnetic resonance tissue tracking,CMRTT)可量化心肌的力學特征如縮短和扭轉等[33],且根據心肌收縮方向定義了3種類型的應變:整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)、整體環向應變(global circumferential strain,GCS)和整體徑向應變(global radial strain,GRS)[34]。當應變的絕對值變小時,則說明心肌收縮程度降低,收縮力下降[35]。

CMRTT可以識別早期或亞臨床的心肌功能障礙,在UC患者的早期診斷和預后中有一定的利用價值,尤其有助于還未出現心肌病變相關體征的UC患者的早期診斷。在進行血液透析的ESRD患者中3種類型的應變均有所減少,以GLS最為顯著[36],尤其是在室間隔處[18]。在患有ESRD的兒童中GCS(P=0.216)和GRS(P=0.127)亦被證明與心血管事件顯著相關[10];而在成年ESRD患者中GCS(P=0.048)和GRS(P=0.031)可在進行腎移植后獲得顯著改善[37]。

CMRTT雖然與超聲心動圖中的斑點跟蹤技術相比成本較高,但是與高度依賴操作者的經驗的超聲心動圖相比,CMRTT掃描成像切面較為規范,且無需額外的掃描序列、基于電影序列便可生成,具有一定的應用前景。

小結

尿毒癥性心肌病是晚期腎臟病患者常見的心血管系統并發癥,且預后較差,是ERSD患者主要的死亡原因之一。UC的特點是左心室的肥厚、擴張,以及心肌細胞的纖維化。延遲或防止UC的發生對ESRD患者的預后有重要意義。

心臟磁共振技術是繼超聲心動圖、心肌活檢、生化標志檢測等UC傳統檢查方式后新興的技術,在UC的診斷、治療和預后中均有重要的應用價值。心肌延遲強化技術具有強大的顯示心肌不可逆損傷的能力,可將ESRD患者病變心肌劃分為3種增強模式,還可預測左心室的病理性重構,但因釓對比劑可能在腎功能不良患者中誘發腎源性系統性纖維化,現已不再在UC患者中使用。細胞外體積分數是基于LGE計算而得的參數,具有較好的可重復性和敏感度,但同樣受限于對比劑的適用群體。無需使用釓對比劑的磁共振技術應用日趨廣泛,其中平掃T1值在UC病變心肌中升高,其成像技術可以監測到早期病理變化,亦有臨床治療過程中的應用價值,但釓對比劑使用禁忌使其在顯示UC病變中存在特異性不足的弊端;相較于平掃,在采集過程中另外施加自旋鎖定脈沖的T1ρ成像技術對心肌纖維化有著更好的檢測能力,由T1ρ計算而得的mFI亦可檢測心肌的廣泛纖維化,但易受心肌內其他成分的影響,穩定性較差。T2成像技術具有預測未來心血管事件風險的能力,在UC中的應用仍需要更深入研究。磷-31磁共振波譜(31P-MRS)技術可從生化層面早期發現心肌的收縮功能障礙。心臟磁共振組織追蹤技術通過測量3種應變類型可識別早期或亞臨床的心肌功能障礙,且無需另外增加掃描序列,但因成本較高而可及性較低。

未來,對ESRD患者安全的心臟磁共振技術應與超聲心動圖、心肌活檢、生化標志檢測等方式進一步結合應用,重點發展對腎功能無損害的平掃T1成像、T1ρ成像、動態參數等技術,早期發現、診斷ESRD患者的心肌病變,在UC的治療和預后中發揮更加積極的作用。