中醫治療1例高齡結內邊緣區淋巴瘤患者的思考及探討

呂雨桐,金嘉悅,劉杰,李杰△ （.中國中醫科學院廣安門醫院（南區）,北京 0699;.北京中醫藥大學研究生院,北京 0009;.中國中醫科學院廣安門醫院,北京 0005）

結內邊緣區淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）是起源于淋巴濾泡的B細胞淋巴瘤，僅占所有淋巴腫瘤的1.5%-1.8%[1-3]，診斷中位年齡65-70歲[4]，并且有2/3NMZL患者診斷時即處于疾病晚期[3,5]，與其他邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）亞型相比，5年總生存率（52%vs88%；P=0.025）和5年無失敗生存率（30%vs75%；P=0.007）較低[5]，預后較差[3]。

由于新診斷的MZL中有50%是高齡患者[4]，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布指南中特別指出，對于年老或虛弱的NMZL患者采用利妥昔單抗作為一線治療方案。但是老年患者通常合并多種基礎疾病，存在治療禁忌證或在治療過程中發生不良反應，不能耐受治療，提升了老年NMZL患者的治療難度。本案例描述使用中醫藥療法治療1例高齡結內邊緣區淋巴瘤的療效及安全性，旨在為臨床高齡無法耐受靶向化療NMZL患者提供治療方案及思路。

1 臨床資料

患者劉某，男，81歲，2015年4月他發現左側腹股溝無痛性腫物，未予重視。此后自覺腫物逐漸增大，遂于2016年8月查盆腔CT示：左側腹股溝輕至中度強化腫塊（44mm），盆腔內淋巴結腫大。2016年9月8日患者行左側腹股溝腫物切除術，術后病理檢查為淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤。免疫組化示：CD5（T細胞+），CD10（殘存生發中心+），Bcl-2（+），Ki67（+30%），CD30（-），CD3（T細胞+），CD23（+），PAX-5（+/-），CD20（彌漫+），MUM-1（個別細胞+），Bcl-6（殘存生發中心+），CyclinD1（-），C-myc（個別細胞+），CD21（+），CD43（+），Lambda（部分+），Kappa（少數+）。2016年9月23日患者行PET/CT復查示：左側腹股溝區術后改變，左髂外高代謝淋巴結，符合淋巴結浸潤；雙側腋窩內、縱膈內及右腹股溝區多發高代謝淋巴結，淋巴瘤浸潤不除外。明確診斷為：結內邊緣區淋巴瘤左髂外、雙側腋窩內、縱膈內及右腹股溝區受累Ⅲ期。

2016年10月-11月行沙利度胺治療，因出現腹痛及乏力不能耐受而停藥。2016年12月-2020年1月患者于廣安門醫院腫瘤科門診行單純中藥治療并定期復查全身淋巴結情況，病情穩定。2020年初開始因疫情原因未規律服藥，未復查評估。

2020年5月，患者自覺雙側腋下不適，觸及鴿子蛋大小腫大淋巴結，皮色不變，無疼痛，患者拒行化療及靶向治療，并于2020年6月就診于中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科行單純中醫治療。入院時患者雙側腋下及右側腹股溝部包塊，皮色不變，脹痛不適，神疲乏力，腰膝酸軟，多汗，頭暈，胸悶氣短，口干，無發熱盜汗，納眠可，二便調，近期體重未見明顯下降。舌暗，苔薄白，脈弦滑。根據既往術后病理及免疫組化“結內邊緣區淋巴瘤左髂外、雙側腋窩內、縱膈內及右腹股溝區受累Ⅲ期”診斷明確，結合患者臨床表現及舌脈中醫診斷為“石疽脾腎虧虛、痰凝毒結證”。患者既往高血壓、2型糖尿病、冠心病、心肌梗死、腦梗死病史多年。

入院后查全身淺表淋巴結超聲評估腫瘤負荷，結果提示：雙側髂血管旁可見多個低回聲結節，較大者66mm×24mm，部分相互融合；雙頸部可見數個低回聲結節，左側25mm×15mm，右側29mm×14mm，形態規則，邊界清；雙鎖骨上可見數個低回聲結節，左側16mm×10mm，右側21mm×11mm；雙腋下可見數個低回聲結節，左側48mm×24mm，右側55mm×22mm；雙腹股溝可見數個低回聲結節，左側13mm×8mm，右側49mm×23mm。EF：58%；LDH正常；NYHA心功能Ⅱ級；肝腎功（-）。FLIPI評分：3分。

2 治療與結果

根據患者中醫辨證分型，治療以健脾益腎養陰及清熱解毒化痰為主，予艾迪注射液50ml（主要組成：人參、黃芪、刺五加、斑蝥）和復方苦參注射液20ml（主要組成：苦參、白茯苓）d1-14/q28d×2周期消瘀利濕、解毒散結，志苓膠囊（3粒，2次/日，口服）益氣健脾、滋陰潤燥；出院后繼續口服志苓膠囊（主要成分：女貞子、北沙參等）并予自擬中草藥方劑，主要組成：太子參、麩炒白術、黃芪、麥冬、墨旱蓮、酒黃精、半枝蓮、連翹、蒲公英、醋莪術、浙貝母等，水煎服，每日1劑，早晚分服。治療過程中未見不良事件報告。

中醫綜合治療8周后，患者自覺腋下不適感較前緩解，腋下及腹股溝處淋巴結質地較前柔軟，再次行全身淺表淋巴結超聲評估腫瘤負荷，結果顯示雙側腋下淋巴結較前縮小（見表1），左側40mm×22mm，右側49mm×19mm，右側腹股溝淋巴結40mm×21mm，余淋巴結變化不明顯，使用0-10分等級評估腋下脹痛、胸悶氣短、神疲乏力癥狀明顯緩解（見圖1），治療期間未報告不良反應。后患者堅持于我科行單純中醫治療以扶正固本、消癥散結，淋巴結較前減小，乏力較前改善，末次隨訪時間2021年初。

圖1 癥狀量化評分變化

表1 治療前后淋巴結大小變化

3 討論

NMZL是一種相對罕見的淋巴瘤，在MZL中的占比不足十分之一[3,5]，通常有一段惰性的病程，但長期生存預后較差[6]，5年無進展生存率在30%-50%[7]。其臨床表現與濾泡性淋巴瘤或小淋巴細胞性淋巴瘤相似，表現為彌漫的外周或腹部、縱膈淋巴結腫大，發病時無結外或脾臟受累表現，通常不會表現為巨塊型病變[8]，大約有15%的患者出現B癥狀[3,5]。目前本病暫無專門的國際預后評分系統，通常采用濾泡淋巴瘤國際預后指數（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，FLIPI）進行預后評分，有研究[9]表明，FLIPI評分≥3分的MZL患者5年總生存率為62%（FLIPI＜3分：95%；P=0.009），五年無進展生存率為62%（FLIPI＜3分：92%；P=0.003）。

在治療方面，根據NCCN發布指南，對于無治療指征的Ⅲ/Ⅳ期NMZL患者建議進行“等待觀察”；當患者出現治療指征，如本案例患者出現疾病進展、全身有≥3處淋巴結腫大（直徑≥3cm），建議進行免疫化療。近年來，利妥昔單抗聯合苯達莫司汀[10-11]、來那度胺[12]等方案在相關試驗研究中取得了較好療效，并被指南推薦為一線治療方案。PI3K抑制劑[13]、BTK抑制劑[14-15]等新型藥物也被納入到二線及維持治療中。但面對諸多的治療選擇，目前尚無最佳的治療方案。Rummel[16]等人進行的惰性淋巴瘤多中心隨機Ⅲ期研究中發現，利妥昔單抗聯合苯達莫司汀優于傳統R-CHOP方案，但在MZL亞組分析中沒有差別（P=0.32）。雖然對于年老或虛弱的患者而言，利妥昔單抗被作為一線治療方案，但在利妥昔單抗上市后安全性的持續監察中已經觀察到在原有心臟病史的患者中出現心力衰竭、心肌梗塞等嚴重心臟事件，且報告出的常見（≥1%-＜10%）不良反應，如心律失常等或與機體易感狀態有關（如：發熱、感染、急性心肌梗死、既往心血管疾病等）。且迄今為止的試驗尚未納入大量高齡（＞80歲）、嚴重合并癥或老年綜合征患者，對于高度易感惰性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's malignant Lymphoma，NHL）的高齡患者群體而言，利妥昔單抗或聯合化療的耐受性和可行性缺乏數據，因此，在伴有上述情況的老年MZL患者中使用免疫化療時應謹慎[4]。本案例患者高齡，既往有冠心病、心肌梗死病史，考慮不宜采用利妥昔單抗治療而行沙利度胺治療，但因出現不能耐受的嚴重腹痛及乏力而終止治療，疾病反復進展后仍拒絕接受化療及靶向治療，因此尋求中醫治療。

中醫學認為，淋巴瘤屬于“石疽”“惡核”“痰核”等范疇。目前各家對其病因的認識主要集中在“虛、痰、滯、瘀、毒”五個方面，多認為是由于外感六淫、情志不遂、素體不足等多種致病因素作用于人體，繼而在身體中形成痰滯、氣郁、血瘀、毒蓄等復雜的病理過程[17]。另有學者提出“淋巴玄府”理論，認為淋巴瘤的病機與玄府郁閉有關[18]。對于本案例患者痰、毒、瘀為本病主要病理產物[19]，結合臨床癥狀特點，辨證為脾腎虧虛、痰凝毒結證，故以扶正培本、化痰軟堅、清熱解毒為治療原則，考慮本案例患者單純中醫治療，當以扶正與祛邪并重，防止其復發與轉移。在扶正培本中，重視固護脾腎，予黃芪、太子參、白術健脾益氣固表，酒黃精、墨旱蓮、麥冬補腎養陰、滋水涵木，如此脾健則水谷運化有所、氣血生化有源，腎強則真水滋養肝木而生心火、真火扶助脾土而生肺金，脾健腎強則生命存根；在祛邪抗癌中，中醫將本病無痛性、進行性淋巴組織增生的臨床特點歸因于痰、瘀、毒、熱等多種病理因素，予浙貝母、莪術以化痰散結，半枝蓮、蒲公英、連翹以清熱解毒。

有相關研究[20]初步探索惡性淋巴瘤患者中醫證型分布與疾病分期、預后因素的相關性發現，患者證型涉及脾臟最多，其次為肝腎二臟；疾病分期（Ⅰ-Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期）與腎臟具有相關性（P=0.03），隨著惡性淋巴瘤病程的進展，腎臟虧虛的癥狀逐漸明顯；并結合國際預后IPI指數進行分組分析，發現虛實夾雜患者預后較差，肝腎陰虛證是預后不良因素。與本案例患者脾腎虧虛證的研究結果相符，雖尚未出現明顯肝陰虛證候，但治療中滋水涵木之意以防不良預后轉歸。

此外，《惡性腫瘤康復指南中醫診療指南》指出對于不適合或不接受放化療、分子靶向治療的患者，單純中醫治療應兼顧扶正祛邪，使用中藥注射劑如復方苦參注射液（Compound Kushen Injection，CKI）、艾迪注射液以控制腫瘤、延緩疾病進展、緩解疼痛等癥狀[21]。CKI是從苦參、白土苓兩種中草藥中提取的天然化合物制劑，其主要化合物為苦參堿、氧化苦參堿和槐定堿[22]。CKI的網絡藥理學分析[23]表明，通過ADME（Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion）過濾的60種成分中有33種與抗癌有顯著相關性，CKI可能靶向IL6、EGFR、CASP3、VEGFA、MYC和ESR1等113個蛋白，此外，CKI與癌癥的129個生物學過程和93條信號通路相關，活性成分也可能通過P53和PI3K-Akt信號通路機制誘導癌細胞凋亡。此外，CKI可以緩解腫瘤患者的疼痛（RR=1.69，95%CI：1.36-2.10，P＜0.00001）。艾迪注射液主要成分包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加，基礎研究[24]表明，艾迪注射液可以顯著提高單核巨噬細胞的細胞免疫功能、體液免疫功能和吞噬功能，可能通過增強網狀內皮系統的功能而表現出抗腫瘤作用。志苓膠囊以黃芪、女貞子、制黃精、北沙參等為主要成分，可以改善臨床癥狀（P＜0.01），尤其是疼痛（P=0.000）、胸悶（P=0.001）、神疲乏力（P=0.000）、自汗（P=0.001）等[25]，提高生存質量（P＜0.01）。患者住院期間使用中藥注射劑復方苦參注射液20ml+艾迪注射液50ml d1-14/q28d進行抗腫瘤治療，出院后仍予志苓膠囊及中草藥扶正祛邪維持治療。

4 小結

本案例患者高齡，NMZL診斷明確，但有高血壓、2型糖尿病、冠心病、心梗PCI術后、腦梗死病史多年，曾行利度胺治療1個月，因出現腹痛及乏力不能耐受，拒絕再次行化療及靶向治療后尋求中醫治療。中醫以扶正培本、化痰軟堅、清熱解毒為治療原則，扶正與祛邪，予患者中藥注射劑及中草藥口服綜合治療，全身淋巴結較前縮小，生活質量較前提高，未見不良反應，為臨床提供了治療方案與思路。隨著現代中醫學的發展，以患者為中心、辨證論治、運用整體觀念的診療思路在不明病因的難治性疾病中具有優勢，未來應通過循證的方法評價中醫藥在延長生存期、緩解癥狀、提高生活質量等方面的優勢。