11C-β-CFT PET/CT與TCS檢測對PD及APS的鑒別診斷價值研究*

許 璐,龐 華,劉 雙,翁 宇,楊天宇,左 睿

(重慶醫科大學附屬第一醫院核醫學科,重慶 400016)

帕金森病(PD)患病率隨年齡的增長而增加,60歲以上人群中有1%的人罹患PD[1]。2016年,全球PD診斷率是1990年的2.4倍,其發病率的上升可能與PD診斷方法的改進、對疾病進一步的認識及人均壽命的延長等有關[2]。目前臨床缺乏診斷PD的“金標準”,主要依靠臨床癥狀及體格檢查。PD患者運動癥狀主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、強直[1],但以上癥狀并無特異性,相似表現也可見于非典型帕金森綜合征(APS),因此早期準確診斷PD顯得尤為困難。

PD是一以α-突觸核蛋白為主要病理特征的疾病,其中多巴胺能神經的缺失被認為可能是造成運動癥狀的原因[3-4]。運動癥狀是臨床診斷PD的關鍵,早期評估多巴胺能神經元受損情況顯得十分重要。11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷(11C-β-CFT)正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET/CT)及經顱超聲(TCS)檢測分別從功能和結構角度評估PD患者神經元損傷情況[5],進而輔助臨床診斷并探討其與臨床基本特征的相關性。然而,上述檢測方法單獨應用時,診斷準確性均受到一定限制[6-8],本研究評估了2種檢測的相關性及聯合顯像的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年5月至2021年6月本院核醫學科行11C-β-CFT PET/CT檢測的患者91例,其中PD 55例(PD組),APS 36例(APS組)。同時選取無相關神經系統疾病的健康者11例作為對照組。PD的最終診斷均是神經內科專家在評估患者疾病狀態及輔助檢查的基礎上依據目前廣泛使用的診斷指南[9]確定的,所有確診患者均具有至少1年的隨訪記錄。APS指其他中樞神經系統變性疾病,如多系統萎縮、進行性核上性麻痹等。根據黑質回聲強度將研究對象(對照組11例,PD組39例,APS組29例,部分研究對象因顱骨影響,黑質顯示不清而未納入分析)分為陽性組(38例)和陰性組(41例),其中黑質回聲強度Ⅰ、Ⅱ級為陰性,≥Ⅲ級時測量高回聲面積,單側高回聲面積大于或等于0.20 cm2時為陽性。所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經醫院醫學倫理委員會批準(批準文號:2021-516)。

1.2方法 收集研究對象基本臨床資料,包括性別、年齡、病程、受教育程度等。采用統一PD評定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)、改良Hoehn&Yahr分級(H&Y分級)及簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評估患者運動癥狀及智力狀態。(1)11C-β-CFT PET/CT檢測:采用Philips Gemini TF 64 PET/CT顯像設備成像。檢測前,患者安靜休息約30 min,經肘靜脈注射示蹤劑11C-β-CFT(本院核醫學科合成,放化純度大于90%)555～740 MBq,安靜休息40～60 min后進行腦部掃描,患者平躺于掃描床上,頭顱固定在頭托內,掃描范圍包括整個頭顱,頭部采集1個床位。在電壓120 keV、電流100 mA、層厚3～5 mm的采集條件下,在同一視野內用三維模式進行PET采集,采集時間15～20 min。隨后以電壓120 keV、電流100 mA、矩陣512×512、層厚2 mm的采集參數得到同一部位的CT圖像。經過計算機衰減矯正、迭代重建后,獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面的PET、CT及PET/CT融合圖像。在11C-β-CFT PET/CT檢測前,停服抗PD藥物12 h,停服多巴受體激動劑72 h。(2)TCS檢測:采用Canon Aplio 800超聲診斷儀,深度設置為14～17 cm,將探頭選擇、圖像增益和亮度以黑質顯示清晰為標準進行調整。患者取側臥位,沿軌道聽覺線的軸線對中腦的水平橫截面進行掃描,將中腦調整至圖像中心,應用配套軟件分析處理圖像。TCS檢測由經驗豐富的主治醫師以上級別的超聲科醫師對兩側黑質回聲評估分級,并測量黑質高回聲的總面積,測量2次,取平均值。所有影像醫師對患者臨床資料不知情。(3)11C-β-CFT PET/CT圖像分析:采用感興趣區(ROI)方法,選取CT圖像上顯示紋狀體最為清晰的3幀連續圖像,逐層手動勾畫以下各區:雙側尾狀核、雙側前/后殼核、雙側小腦皮層。計算機自動給出各區的平均放射性計數。所有ROI均由同一名核醫學專業主治醫師獨立重復勾畫,取平均值。尾狀核、前殼核及后殼核的11C-β-CFT攝取值均取左右兩側的平均值。紋狀體11C-β-CFT分布的不對稱性則用不對稱指數表示。選取缺乏多巴胺轉運蛋白(DAT)分布的小腦皮層作為參考區,計算公式如下:11C-β-CFT攝取值=ROI放射性計數值/小腦皮層放射性計數值—1;不對稱指數=(高側11C-β-CFT攝取值—低側11C-β-CFT攝取值)/兩側11C-β-CFT攝取值平均值。(4)TCS圖像分析:先對兩側黑質回聲評估分級,再測量黑質高回聲的總面積,測量2次,取平均值。黑質高回聲面積指黑質回聲強度大于Ⅲ級的面積。黑質回聲分級(5級):Ⅰ級為黑質回聲強度較腦干組織相近;Ⅱ級為黑質回聲呈短線狀或逗點狀;Ⅲ級為黑質回聲較腦干組織明顯增強,但低于中腦周圍環池,呈斑片狀;Ⅳ級為黑質回聲與中腦周圍環池相似,呈團塊狀;Ⅴ級為黑質回聲明顯高于中腦周圍環池,呈片狀。

2 結 果

2.1各組一般資料比較及相關性分析 PD組、APS組、對照組一般資料(MMSE評分、H&Y分級除外)比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。陽性組、陰性組一般資料(UPDRS-Ⅲ評分除外)比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。H&Y分級與UPDRS-Ⅲ評分呈正相關(r=0.629,P<0.001),MMSE評分與受教育程度呈正相關(r=0.512,P<0.001)。

表1 PD組、APS組、對照組一般資料比較

表2 陽性組、陰性組一般資料比較

2.2PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數比較 PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(尾狀核不對稱指數除外)比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。對照組各檢測參數與PD組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。對照組各檢測參數(尾狀核11C-β-CFT攝取值、尾/殼除外)與APS組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。PD組尾狀核及前殼核11C-β-CFT攝取值與APS組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。典型紋狀體11C-β-CFT PET/CT顯像見圖1。

注:對照組中,橫斷面(a)和冠狀面(b,c)圖像分別顯示正常紋狀體,并可在不同層面的PET/CT上顯示熊貓眼征(b)和蝴蝶征(c)。d～f圖像來自1例女性PD患者(53歲),該患者右上肢震顫12年,運動遲緩10年。橫斷位(d)和冠狀位(e,f)圖像顯示尾狀核和殼核存在缺失,尤其是左側殼核后部(箭頭)。

表3 PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數比較

表4 PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數兩兩比較統計值(P)

2.3PD組、APS組、對照組TCS檢測參數比較 PD組、APS組、對照組黑質高回聲面積分別為(0.12±0.19)、(0.22±0.17)、(0.23±0.23)cm2,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數比較及相關性分析 陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數比較,差異無統計學意義(P>0.05)。11C-β-CFT PET/CT檢測參數與黑質高回聲面積無相關性(P>0.05)。見表5。

表5 陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數比較[M(P25,P75)或

2.511C-β-CFT PET/CT診斷效能分析 在對照組和各疾病組中進行ROC分析時發現,后殼核11C-β-CFT攝取值PD和APS的診斷效能最佳(截斷值為1.368)。見表6。將11C-β-CFT PET/CT檢測的所有參數納入logistic回歸分析時發現,各參數聯合診斷價值不大,診斷效能不如單一指標。在PD組和APS組中進行ROC分析時發現,前殼核11C-β-CFT攝取值鑒別PD和APS的診斷效能相對較高(AUC為0.638,截斷值為0.920),但仍不能對PD和APS準確鑒別。見表7。

表6 11C-β-CFT PET/CT在各疾病組和對照組中的診斷價值

表7 11C-β-CFT PET/CT在PD組和APS組中的診斷價值

3 討 論

在疾病早期,最先出現多巴胺能神經元受損部位一般為殼核后部,并且主要發生在癥狀首發側的對側,這是本研究關注不對稱指數的原因。本研究結果顯示,3組尾狀核不對稱指數無顯著差異。這可能是因為納入患者多處于疾病早中期,尾狀核的多巴胺能神經元受損還不嚴重,雙側尾狀核的多巴胺能神經功能未明顯下降。除尾狀核不對稱指數外,對照組各檢測參數與PD組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。對照組各檢測參數(尾狀核11C-β-CFT攝取值、尾/殼除外)與APS組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。提示這些檢測參數可識神經退行性疾病患者,與以往研究[10]結論類似,最新的PD診斷指南也將其列入排除標準之一[11]。

SUN等[10]研究未能在PD與APS間發現11C-β-CFT攝取值的不同。本研究結果顯示,PD和APS患者的部分感興趣區11C-β-CFT攝取值存在顯著差異,但存在差異的區域并不是最先受損的后殼核,而是在疾病進展后期才被累及的前殼核及尾狀核。黑質多巴胺能神經元的丟失是神經退行性疾病的共同病理基礎[12-13]。神經退行性疾病的DAT表達隨病情進展逐漸降低,多巴胺能神經元受損范圍也隨病情進展由殼核后部逐漸向尾狀核擴展[14-16]。疾病早期,殼核的受損程度比尾狀核嚴重。但隨著病情進展,疾病嚴重程度與尾狀核多巴胺能神經元丟失程度更具有相關性,這表明殼核對多巴胺神經元的丟失較敏感,而尾狀核更能反映疾病進展情況。PD和APS疾病進展速度不同,多巴胺能神經功能受損程度不同[5,17],相應地,紋狀體11C-β-CFT攝取值也不同。這可能是本研究中PD和APS患者11C-β-CFT攝取值存在差異的部位為前殼核及尾狀核的主要原因。

殼核在PD患者運動癥狀出現前就已經丟失約50%的多巴胺能神經元,由于地板效應,殼核多巴胺能神經元丟失的速度會隨疾病的進展減緩[5]。不同疾病間的差異在殼核中表現不明顯,而疾病早期尾狀核功能保存完好,更能反映臨床癥狀出現后的多巴胺能神經元缺失,不同疾病間神經元缺失的差異更明顯。但對ROI內的11C-β-CFT攝取值進行ROC分析時發現,AUC不到0.700,診斷效能并不高,這可能和納入患者處于疾病早中期有關,但其可以為臨床上鑒別診斷PD與APS提供一個方向。在疾病后期,前殼核和尾狀核損害程度相對更重,APS及PD之間相應部位的11C-β-CFT攝取值差異是否會更明顯,診斷價值是否能夠得到提高,這都需要進一步研究。

TCS是通過檢測黑質鐵沉積引起的結構改變,以不同角度顯示顱內結構來輔助PD的診斷及鑒別。11C-β-CFT PET/CT則是通過評估紋狀體多巴胺能神經系統功能障礙程度來反映黑質受損情況[6,16]。2種檢測方法均可用于評價黑質受損情況,不同之處在于,前者反映的是黑質本身的情況,后者則是間接地評估黑質狀況,本研究未在二者間觀察到顯著相關性。PD患者運動障礙越嚴重,紋狀體11C-β-CFT攝取值隨之相應減少[18],說明11C-β-CFT PET/CT在評估多巴胺能神經元的丟失時具有時間依賴性。而黑質強回聲面積大小與PD嚴重程度無關[14],本研究也未發現黑質強回聲與病程的相關性,說明PD的黑質回聲改變會隨著時間的推移保持不變。以往的報道未發現PD患者紋狀體11C-β-CFT攝取值減少與黑質高回聲面積之間的確切聯系,其可能是黑質損傷的獨立但互補的標志物[19]。

本研究以黑質強回聲面積0.200 cm2為截斷值[14]進行分析時發現,陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數比較,差異無統計學意義(P>0.05),與MASKOVA等[18]研究結果一致。BAE等[20]研究發現,黑質結構改變與11C-β-CFT攝取值有著較強關聯,與本研究結果不一致。本研究結果與更多研究觀點一致,即突觸前多巴胺能神經末梢功能障礙和黑質結構改變由不同的機制產生,多巴胺能神經功能障礙和鐵沉積可能是相互獨立的,但也可能是由于黑質回聲的評估主要依靠超聲醫師的主觀判斷,而不是定量分析,其準確性相對有限,且黑質高回聲面積與11C-β-CFT攝取值之間的關系尚不明確[14,18-19]。本研究中,對照組有5例健康者黑質強回聲面積達到陽性組的標準,雖然其尚未出現相關臨床癥狀,而且11C-β-CFT PET/CT檢測結果也未提示存在神經退行性疾病征象,但鑒于中腦黑質強回聲已被認為是神經退行性疾病的先兆征象之一[7],這5例健康者患神經退行性疾病的風險增加,因此應定期隨訪以提高早期診斷的可能。

綜上所述,11C-β-CFT PET/CT檢測可以用于診斷神經退行性疾病,且后殼核11C-β-CFT攝取值診斷效能最高,APS與PD患者的11C-β-CFT攝取值存在差異,但其鑒別診斷效能欠佳。11C-β-CFT PET/CT檢測在PD的診斷及鑒別中有一定優勢,對于存在運動癥狀的疑診PD患者,TCS檢測也可提供一些有效信息,因此綜合考慮各影像檢測獲得有效信息是必要的,以便輔助早期準確診斷。神經退行性疾病相關研究都存在臨床診斷不確定的局限性,由于疾病發生部位的特殊性,尸檢才是“金標準”。本研究納入的患者隨訪了至少1年,但臨床資料并不能取代“金標準”。受顳骨影響,部分患者黑質顯示不清,且黑質強回聲面積的測量是通過視覺分析而不是定量分析,這可能造成一定偏倚。