HAIC聯合靶向及免疫治療晚期肝細胞癌的療效及安全性觀察

黃駿驄 丁于海 溫時來 李 廷 鐘 瓊

（贛州市人民醫院腫瘤科，江西 贛州 341000）

我國肝癌患者中原發性肝癌的發病率較高，且大部分肝癌患者在確診時已經處于晚期，無法進行手術切除[1]。對于大多數原發性肝癌患者而言，放化療的不良反應較大，故而患者整體療效較差，而且生存期較短。一線治療方案對于肝癌患者而言，雖可獲得一定的療效，但是對患者的生存周期改善效果不佳[2]。靶向藥物治療效果尚可，但是極易出現耐藥性[3-4]。伴血管侵犯患者以及肝外轉移的患者使用經導管肝動脈灌注化療（HAIC）能夠取得比較明顯的獲益。靜脈輸注奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣（FOLFOX）的HAIC對肝癌患者進行治療，整體生存獲益比較好；而且使用聯合靶向藥物以及程序性死亡蛋白-1（PD-1）對不可切除的肝癌患者進行治療具有比較明顯的優勢[5]。本研究探討HAIC聯合靶向及免疫治療晚期肝細胞肝癌的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2021年5月至2021年12月在贛州市人民醫院腫瘤科進行治療的60例晚期肝細胞癌患者。所有患者及其家屬均簽署知情同意書，本研究已通過贛州市人民醫院倫理委員會批準。

納入標準：①經病理學確診為原發性肝細胞癌。②BCLC腫瘤分期為晚期。③無其他的惡性腫瘤或免疫缺陷性的疾病。排除標準：①影像學或病理學檢查確診為膽管癌、肝轉移癌、混合型肝癌。②合并嚴重的心、腎功能不全。③既往使用TACE或放化療進行治療。④不配合本次治療。⑤臨床或隨訪資料不齊全。

1.2 分組及治療方法 隨機分為觀察組與對照組，每組各30例。對照組采用靶向治療聯合免疫治療，觀察組在對照組的基礎上使用HAIC進行聯合治療。

靶向治療：索拉非尼（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20203403，0.2 g×10片）0.4 g，每日2次；侖伐替尼（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20213944，4 mg×30片）8～12 mg，每日1次；阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，0.25 g×10片）0.25 g，每日1次。

免疫治療：卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，200 mg×1瓶）200 mg靜脈滴注，每3周1次；信迪利單抗[信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，100 mg×1瓶]200 mg靜脈滴注，每3周1次；特瑞普利單抗（蘇州眾合生物醫藥科技有限公司，國藥準字S20191003，80m g×1瓶）240 mg靜脈滴注，每3周1次；替雷利珠單抗（廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045，100 mg×1瓶）240 mg靜脈滴注，每3周1次。

HAIC：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，50 mg×1瓶）50mg/mL+氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，0.25 g×5支）2400 mg/mL進行微量泵入，持續泵控24 h；左亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20080718，25 mg×5支）400 mg/mL靜脈滴注，每3周1次。

1.3 療效及安全性評估 依據實體腫瘤療效評價標準進行療效評估，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展?？陀^緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%?？偵嫫冢夯颊哌M入本次研究治療起至患者死亡。無進展生存期：患者進入本次研究治療至患者疾病進展。依據不良反應事件評價標準進行不良反應評估。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料表示為，組間比較采用t檢驗；計數資料表示為率（%），組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中，男性18例，女性12例，年齡37～79（56.35±6.04）歲；觀察組中，男性16例，女性14例，年齡35～78（55.18±5.82）歲；兩組患者的一般資料，差異無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組療效及安全性比較 觀察組完全緩解3例、部分緩解5例、疾病穩定18例、疾病進展4例，對照組完全緩解1例、部分緩解3例、疾病穩定16例、疾病進展14例，觀察組與對照組客觀緩解率差異無統計學意義（26.7% vs.13.3%，P=0.196），觀察組疾病控制率高于對照組（86.7% vs.53.3%，P=0.004）。

觀察組總生存期[（15.74±2.94）月 vs.（13.28±2.69）月，P=0.024]、無進展生存期[（9.74±1.74）月 vs.（8.02±1.46）月，P=0.007]長于對照組。

觀察組高血壓2例、手足皮膚反應2例、食欲下降1例，對照組手足皮膚反應3例，高血壓2例、腹瀉1例、食欲下降1例，觀察組與對照組不良反應發生率差異無統計學意（16.7% vs.23.3%，P=0.518）。見表1。

表1 兩組療效與安全性比較

3 討論

肝癌是臨床上比較常見的一種惡性腫瘤，大部分肝癌患者早期臨床特征不明顯，故而大多數患者在確診的時候已處于中晚期，中晚期肝癌不僅會危害患者自身健康，對其生存周期影響較大[6]。近年來，關于HAIC在晚期肝細胞癌中有部分報道，但是對于HAIC聯合其他療法的報道有限[7]。使用HAIC聯合免疫藥物治療大體積以及多發肝內的肝癌患者有一定的療效，但是其對于伴有門靜脈癌栓以及進行性肝外轉移的患者沒有比較明顯的生存獲益[8]。有研究曾經對2 006例肝癌患者進行了分層對照研究，研究結果表明，使用HAIC治療有血管侵犯以及肝外轉移的患者有明顯的治療效果。使用HAIC聯合靶向藥物進行治療不僅能夠比較明顯延長患者的總生存期以及無進展生存期，也是對于晚期肝癌患者進行治療的潛在一線方案[9-10]。

肝癌患者采用HAIC治療歷史較為悠久，早在上世紀的70年代就已經有學者開始對該項技術進行研究[11]。但是單一使用HAIC以及聯合其他藥物治療方案的療效存在一定差異，隨著奧沙利鉑在臨床中的廣泛應用，HAIC治療時具備更強及更快的細胞毒活性，其與多種藥物進行聯用能夠達到協同增效的作用，目前臨床中圍繞著奧沙利鉑所產生的FOLFOX方案，使用HAIC對于癌癥患者進行治療也正在臨床中不斷優化[12]，而且在臨床中也取得了比較好的治療效果。有研究表明，與單用索拉菲尼進行治療相比，使用HAIC聯合索拉菲尼對于肝癌患者進行治療能夠獲得更長的生存時間。

本研究結果表明，觀察組患者的總生存期、無進展生存期及疾病控制率明顯高于對照組患者，說明在臨床上對于晚期肝癌患者進行化療的時候，使用免疫及靶向治療進行輔助治療，療效能夠得到一定的增強，具體的原因為奧沙利鉑為一種比較強大的細胞毒活性藥物，能夠通過對機體中上調細胞凋亡相關基因Bax的表達，進而能夠抑制機體中Bcl-2的表達，還能夠誘導機體中肝癌細胞株HepG2的凋亡，如果對于肝癌患者進行高濃度的肝內局部灌注，可以加強對于機體中肝癌細胞的殺傷作用[13]。HAIC聯合靶向及免疫治療晚期肝癌患者能夠提高患者機體中的細胞免疫水平，進而能夠對腫瘤的免疫水平提高；在對晚期肝癌患進行介入化療之后，患者機體中的腫瘤微環境會出現改變，所以機體中肝癌細胞會出現壞死、凋亡，腫瘤被破壞，腫瘤體內會產生缺氧，引起患者機體中的血管內皮生長因子表達增強，同時這會阻斷機體中抗原遞呈細胞對于T淋巴細胞的激活作用，而且腫瘤細胞的不斷壞死也會使得腫瘤釋放新的抗原，導致機體樹突狀細胞在微環境中增強招募及激活，使得患者的腫瘤微環境由免疫抑制轉化到免疫支持，進而提高機體中的免疫作用[14-15]。觀察組不良反應發生率高于對照組，但組間對比差異不具有統計學意義，這表明使用HAIC聯合靶向治療免疫治療晚期肝癌患者可在不提高不良反應的同時，提高治療的效果。

綜上所述，對于晚期肝癌患者采用HAIC聯合靶向治療免疫治療能夠提高患者的生存期，提高藥物治療的安全性。但本研究為單中心小樣本研究，未來需要更大樣本的研究來進一步驗證。