惡性骨腫瘤術(shù)后的全新治療手段

文/馬小軍 馬一超，2 鄔江鵬（.上海市第一人民醫(yī)院 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)） 編輯/一帆

骨肉瘤，通常發(fā)生在青少年群體。據(jù)報(bào)道，骨肉瘤已成為青少年腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因。大多數(shù)患者死于肺轉(zhuǎn)移，全球年發(fā)病率為每百萬(wàn)人1～3例。骨肉瘤的早期臨床體征不明顯，無(wú)自發(fā)性骨折或嚴(yán)重疼痛，這種疾病不容易診斷。因此，骨肉瘤會(huì)導(dǎo)致較大的骨缺損和活動(dòng)受限，并可轉(zhuǎn)移到肺部。骨肉瘤的病因目前尚不清楚，迄今為止，骨腫瘤最常見(jiàn)的臨床治療方法包括化療、手術(shù)切除和放療。然而，骨肉瘤對(duì)放療不敏感，且容易發(fā)生化療耐藥性，手術(shù)往往也不能完全切除腫瘤，這便是術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。不幸的是，骨肉瘤治療的進(jìn)展在過(guò)去40年達(dá)到了平臺(tái)期。骨轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞遷移和黏附在骨上，因此干擾了骨形成和骨吸收的平衡，從而長(zhǎng)期地?fù)p害骨骼正常功能。

隨著生物納米技術(shù)的發(fā)展，創(chuàng)新的治療方案已經(jīng)被設(shè)計(jì)用于骨腫瘤的治療。傳統(tǒng)的術(shù)后骨腫瘤治療方法是化療，然而大部分的化療藥物意味著全身性的副作用，如肝功能障礙、心臟毒性和骨髓抑制。目前可以通過(guò)生物材料進(jìn)行補(bǔ)充或替代腫瘤治療方法的選擇性靶向傳遞所需的小分子藥物來(lái)避免這些副作用。常見(jiàn)的手段包括局部治療的3D 打印支架、含有納米/微粒的支架、水凝膠，以及用于全身治療的骨靶向納米材料等。

1.近些年，一系列用于腫瘤治療和骨修復(fù)的 3D 打印雙功能陶瓷支架已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，光熱療法由于激光的集中照射區(qū)域，并且能夠在不損害其他器官或組織的情況下限制熱的深度穿透，因此適用于局部腫瘤治療。通過(guò)將3D打印支架與光熱療法這種新型的治療手段聯(lián)合，協(xié)助將近紅外（NIR）光轉(zhuǎn)化為局部熱能量從而破壞腫瘤組織。例如，一種用 Ca-P/聚多巴胺納米層修飾的 3D 打印支架，聚多巴胺納米顆粒可導(dǎo)致熱療殺死腫瘤，同時(shí)該支架可持續(xù)釋放Ca和P以誘導(dǎo)股骨缺損再生；另一種3D 打印的Fe-CaSiO3支架具有 126 兆帕的高抗壓強(qiáng)度，滿足人體骨骼的承重應(yīng)用要求，F(xiàn)e納米粒子不僅可以通過(guò)局部表面等離子體共振提供光熱治療，還可促進(jìn)過(guò)氧化氫（H2O2）分解產(chǎn)生活性氧增強(qiáng)腫瘤治療效果。

2.含納米/微粒的支架。納米/微粒復(fù)合支架通常是指無(wú)機(jī)-有機(jī)雜化支架。含有顆粒的雙功能復(fù)合支架是骨腫瘤治療的理想設(shè)計(jì)，其中MOFs結(jié)構(gòu)是金屬有機(jī)骨架化合物（metal organic frameworks）的簡(jiǎn)稱，是將無(wú)機(jī)金屬中心（金屬離子或金屬簇）與橋連的有機(jī)配體通過(guò)自組裝相互連接，形成的一類具有周期性網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的晶態(tài)多孔材。例如，DU等開(kāi)發(fā)了裝載d-精氨酸的金屬有機(jī)框架（MOF）納米顆粒，用以提高骨肉瘤的放射敏感性。d-精氨酸是l-精氨酸的一種代謝惰性對(duì)映體，可產(chǎn)生一氧化氮（NO），下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1α），緩解腫瘤缺氧，此外，MOF還能產(chǎn)生自由基來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。此類體系在治療骨腫瘤方面具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

▲ 圖一 3D打印構(gòu)建骨修復(fù)復(fù)合支架。（A）生物3D打印機(jī)，配備高、低溫打印噴頭；（B）硬質(zhì)墨水PCL打印；（C）軟質(zhì)墨水GS打印；（D）一體化復(fù)合支架。

3.水凝膠是一種具有與細(xì)胞外基質(zhì)相似性質(zhì)的網(wǎng)狀物。高度的多孔結(jié)構(gòu)，良好的生物相容性、生物降解性，以及負(fù)載生長(zhǎng)因子的能力，使其成為良好的骨修復(fù)候選者。同時(shí)，水凝膠還可填充在切除腫瘤的區(qū)域，持續(xù)地釋放藥物進(jìn)行局部腫瘤治療，減少靜脈或口服等全身給藥造成的系統(tǒng)損傷。研究人員構(gòu)建了共摻雜釓（Gd）配合物和硫化鉬（MoS2）的N-丙烯酰甘氨酸酰胺（NAGA）/甲基丙烯酸明膠（Gel-MA）多功能水凝膠（GMNG）。NAGA和Gel-MA的結(jié)合使得GMNG具有優(yōu)異的力學(xué)性能和可控的降解能力。MoS2能夠改善該水凝膠體系，使其具有優(yōu)異的光熱殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制細(xì)菌感染的能力。此外，基于Gd 配合物的磁共振成像（MRI）效應(yīng)也可以被用于監(jiān)測(cè)水凝膠的位置和降解情況。隨著GMNG水凝膠的降解，從水凝膠中逐漸釋放的Gd3+能夠在體內(nèi)表現(xiàn)出成骨特性，以有效地促進(jìn)新骨的形成。

▲ 圖二 3D打印的人工耳蝸等具體實(shí)例

4.全身治療的納米顆粒。近年來(lái)，各種納米顆粒已成為骨肉瘤治療中的有效藥物遞送系統(tǒng)。因?yàn)楣趋朗怯捎袡C(jī)基質(zhì)和無(wú)機(jī)礦物質(zhì)在納米尺度上組裝而成，納米材料可以同化到骨骼微環(huán)境中以治愈病變骨骼。且由于骨內(nèi)血流量低和血-骨髓屏障的存在，納米載藥平臺(tái)靶向遞送抗癌劑用于骨腫瘤治療顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。對(duì)骨具有高親和力的骨改性劑可用于主動(dòng)骨靶向，包括阿侖膦酸鹽、唑來(lái)膦酸、天冬氨酸等。例如，基于阿侖膦酸鹽錨定的聚多巴胺納米顆粒雜化鐵的多功能黑色素樣納米顆粒可用于惡性骨腫瘤的骨靶向光熱和化學(xué)療法。

5.3D打印鈦合金指骨假體植入術(shù)實(shí)例。因手指骨腫瘤手術(shù)切除后手指骨大塊缺損，27歲的深圳市民吳先生在南方科技大學(xué)醫(yī)院接受了3D打印鈦合金指骨假體植入術(shù)。據(jù)吳先生介紹，9個(gè)多月前，他左手食指出現(xiàn)骨腫瘤，在其他醫(yī)院進(jìn)行了手術(shù)切除。手術(shù)截除了左手食指的大部分骨段，當(dāng)時(shí)醫(yī)生給他做了骨水泥臨時(shí)填充重建手術(shù)。術(shù)后，吳先生的左手食指不能屈伸活動(dòng)，且逐漸向中指一側(cè)偏斜，同時(shí)出現(xiàn)了明顯的萎縮變細(xì)，比之前縮短了2厘米。CT檢查顯示，此前骨水泥臨時(shí)填充重建手術(shù)在術(shù)后發(fā)生了變化，吳先生的左手食指逐漸出現(xiàn)了明顯偏屈畸形。如何解決手指骨缺損的問(wèn)題？吳先生了解到，傳統(tǒng)的手術(shù)是取患者自身髂骨或其他部位骨骼進(jìn)行植入，但考慮到自己才27歲，取自身大塊的骨骼，這種術(shù)式可能影響自己以后的生活，他想尋找一種傷害更小的解決辦法。骨科醫(yī)學(xué)部創(chuàng)傷骨科和3D打印醫(yī)學(xué)部溝通后認(rèn)真評(píng)估病情，決定制訂3D打印鈦合金指骨假體解決骨缺損問(wèn)題的詳細(xì)手術(shù)方案。手術(shù)要把原來(lái)的骨水泥取出，用3D打印鈦合金指骨假體代替做生物體植入，歷時(shí)2小時(shí)，手術(shù)順利完成。通過(guò)支具的保護(hù)和適當(dāng)?shù)墓δ苠憻挘瑓窍壬氖种赣型@得具有滿足日常生活需要的功能。重獲一個(gè)外觀正常、功能基本正常的手指，吳先生也重獲了自信。

綜上所述，隨著組織工程的不斷開(kāi)發(fā)，多功能的復(fù)合生物材料對(duì)骨腫瘤的治療以及術(shù)后骨修復(fù)中表現(xiàn)良好，通過(guò)不同的降解時(shí)間，在治療早期抑制腫瘤生長(zhǎng)，治療晚期促進(jìn)骨修復(fù)。隨著局部給藥（3D打印支架、納米/微粒支架和水凝膠）和全身給藥（骨靶向納米顆粒）雙功能生物材料的發(fā)展，骨腫瘤患者的存活率具有很大的提高潛力。雙功能生物材料可能為未來(lái)的臨床骨腫瘤治療提供新的希望。