低頻重復經顱磁刺激對顱腦外傷后認知功能及P300 電位的影響

翟佳佳 徐 倩 韓珍真 胡臻妮 王 梁 郭冠蘭 盧紅建

南通大學第二附屬醫院康復醫學科，江蘇南通 226001

顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）是指暴力作用于頭部，引起顱骨、腦膜、腦血管和腦組織的損傷，是全球致殘、致死的主要疾病之一，認知功能障礙是TBI 最常見、最持久的癥狀之一，嚴重影響患者的日常生活[1]。事件相關電位（event related potentials，ERP）是評估認知的常用指標之一，反映認知過程中大腦的神經電生理變化，P300 是ERP 中最受關注的一種內源性成分，不易受物理特性的影響[2]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無創的神經調控技術。研究表明[3-5]，rTMS 能促進阿爾茨海默病患者的認知功能恢復，但針對TBI 患者的認知功能障礙研究尚少。因此，本研究針對TBI 認知功能障礙患者開展rTMS 應用效果評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年12 月至2021 年6 月江蘇省南通市第一人民醫院神經外科和康復醫學科住院治療的50例TBI 患者為研究對象。納入標準：①頭顱CT 或MRI 檢查，證實為TBI；②年齡18～70 歲，生命體征穩定；③存在認知功能障礙，簡易智能精神狀態評價檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]評分文盲≤17 分，小學≤19 分，中學及以上≤24分；④有一定的理解和口語表達能力；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重的心肺功能障礙，重要臟器功能減退或衰弱；②有嚴重的精神障礙，無法配合治療；③存在運動系統疾病。根據隨機數字表法，將患者分為兩組，每組25 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經江蘇省南通市第一人民醫院倫理委員會審核批準（2015XJS055）。

1.2 治療方法

兩組均接受臨床基礎治療及常規的認知功能訓練，試驗組在此基礎上增加低頻rTMS 治療，采用武漢依瑞德公司生產的CCY-1 磁刺激儀，刺激線圈為8字型，患者取臥位或坐位，正確佩戴定位帽，首先確定靜息運動閾值（rest motor threshold，rMT），刺激健側拇指運動區皮層，刺激10 次，其中5 次可以誘發拇指外展肌誘發電位≥50 μV，該刺激的最低強度即為rMT。治療參數：選擇健側前額葉背外側區（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作為靶刺激點，線圈中心緊貼于顱骨表面，頻率為1 Hz，強度為80%rMT，刺激20 min，1 次/d，5 次/周，連續6 周。對照組輔以假刺激治療，刺激線圈與患者頭皮呈90°，刺激參數同試驗組，患者可以聽到刺激器的聲音，但沒有刺激作用。

1.3 觀察指標

1.3.1 MMSE 評分及洛文斯頓認知評定量表（Loewenstein occupational therapy cognition assessment，LOTCA）評分 治療前、治療6 周后（治療后）采用MMSE、LOTCA 評定患者的認知功能。MMSE 共有5 大項（定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力），總分30 分，得分越低提示認知障礙越嚴重[7]。LOTCA[8]共有7 大項（定向、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織、思維操作、注意力及專注力），總分119 分，得分越低提示認知障礙越嚴重。

1.3.2 P300 治療前后檢測患者的P300 波幅和潛伏期。具體操作：使用潤杰醫療器械有限公司的多參數生物反饋治療儀，按照國際10/20 系統電極安置方式，記錄電極放置在CZ 點，參考電極放置在一側耳垂，前額接地線。在無噪聲干擾的治療室內操作，要求患者意識清醒及注意力集中。采取視覺“oddball”序列刺激[9]，120 幅靶刺激圖片和30 幅非靶刺激圖片隨機出現，每幅圖片呈現時間為500 ms，受試者對靶刺激作出反應，儀器自動記錄結果數值。

1.3.3 不良反應 觀察治療期間不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（M）和四分位間距（Q）表示，組間比較采用Mann-Whiteney U 檢驗，組內比較采用Wilxcon 符號秩檢驗。計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后MMSE 評分比較

治療前，兩組MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力及MMSE 總分高于治療前，試驗組定向力、注意力與計算力及MMSE 總分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MMSE 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后MMSE 評分比較（分，）

注t1、P1 為兩組治療前比較；t2、P2 為兩組治療后比較。MMSE：簡易智能精神狀態評價檢查量表。

2.2 兩組治療前后LOTCA 評分比較

治療前，兩組LOTCA 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組定向、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織、思維操作、注意力及專注力及LOTCA 總分高于治療前，且試驗組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后LOTCA 評分比較[分，M（Q）]

2.3 兩組治療前后P300 波幅、潛伏期比較

治療前，兩組P300 波幅、潛伏期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組P300 波幅大于治療前、潛伏期短于治療前，且試驗組P300 波幅大于對照組、潛伏期短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后P300 波幅、潛伏期比較（）

表4 兩組治療前后P300 波幅、潛伏期比較（）

注t1、P1 為兩組治療前比較；t2、P2 為兩組治療后比較。

2.4 兩組不良反應情況

兩組治療過程中均未出現癲癇等不良反應。

3 討論

TBI 后認知功能障礙的評估和治療是腦科學界研究的熱點。rTMS 是一種無創的神經調控技術，通過調控神經元電活動，改變大腦皮層的興奮性。rTMS 的治療機制包括促進突觸可塑性的改變[10-11]、調節神經遞質[12-13]、抑制促炎癥細胞因子的表達[14-15]、調節局部腦血流[16-17]等。有輕度認知血管損害的患者顯示出前額葉功能的選擇性缺陷[18]。Corlier 等[19]研究顯示，高頻刺激DLPFC 后，患者的認知控制和反應速度明顯提高。本研究采用1 Hz rTMS 刺激TBI 患者健側DLPFC，結果顯示試驗組認知功能改善情況優于對照組，但兩組MMSE 評分中記憶力、回憶能力、語言能力比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。可能原因：①記憶力、回憶能力分值小，治療前后的得分變化空間小，差異不明顯；②語言區主要是Broca 和Wernicke 區，而本研究采用rTMS 刺激健側DLPFC，可能在一定程度上影響療效；③本研究對象為病程0.5～3.0 個月的TBI患者，此階段系“最佳恢復期”，非治療性恢復會掩蓋rTMS 的治療效果。

P300 是一個綜合反映認知功能的指標，包括意識、注意、知覺、思維等多個認知領域[20-24]，潛伏期反映大腦對外部刺激識別、分類、編碼及提取的速度。波幅代表大腦加工刺激信息時的活躍程度。TBI 伴認知功能障礙患者，P300 潛伏期延長可作為認知障礙的一個標志[25]。多個皮質聯合區及海馬等腦區之間的相互聯系是P300 產生的基礎[26]。Wang 等[27]發現，rTMS 可以提高學習聯想及記憶能力，這與海馬和額葉皮層等腦區之間的聯系增加有關，提示低頻rTMS 改善TBI患者的認知功能，可能是rTMS 參與影響了P300 形成的神經網絡。

綜上，低頻rTMS 能夠顯著改善TBI 患者的認知功能，值得臨床應用推廣，P300 可客觀體現rTMS 對認知的改善效果。但本研究仍有一些不足，未來需要擴大樣本量，延長觀察時間，尋求最佳刺激方案，結合基礎研究，深入探討rTMS 作用機制。