五苓散對陽虛水泛型慢性心力衰竭患者NT-proBNP、cTnI及CysC水平的影響

魯文濤，袁彬，張會超?

（1.鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450007；2.河南省中醫(yī)院，河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

慢性心力衰竭是世界范圍內的高發(fā)病率、高病死率的疾病之一，是各類心臟疾病的終末階段［1-2］。據(jù)中國心力衰竭患者注冊登記研究組織發(fā)布的流行病學資料報道，中國患者心力衰竭平均發(fā)生于（65±15）歲，其中59.1%為男性患者，且本病病死率高，給社會和患者家庭都帶來了沉重的負擔［3］。由于慢性心衰患者日常活動能力受限，病情易反復，主要治療方式為藥物治療，此外還有費用昂貴的心臟再同步化等治療方法，但存在諸如利尿劑抵抗、再住院率高等問題。中醫(yī)藥治療從整體觀念出發(fā)，對患者予以辨證論治，療效較好且安全。五苓散出自《傷寒論》，有溫陽化氣、利水滲濕之效，針對陽虛水泛證的慢性心衰患者，本次研究結合臨床治療的經驗在五苓散的基礎上進行化裁，增強了溫補心腎之陽的功效，同時探討了其對于血清N 端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）及胱抑素C（CysC）水平的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月—2022年6月在鄭州市中醫(yī)院就診的86 例陽虛水泛型慢性心力衰竭患者，依據(jù)隨機數(shù)字表隨機分為對照組和試驗組，每組各43 例。其中對照組男性患者25 例，女性患者18 例；年齡（63.78±10.25）歲；病程（3.46±1.15）年。試驗組男性患者23 例，女性患者20 例；年齡（63.53±10.48）歲；病程（3.60±1.21）年。采用SPSS 23.0 軟件對對照組和試驗組患者的一般資料進行分析，結果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P＞0.05）。本次前瞻性研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》倫理相關要求，患者知情并同意。經鄭州市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并通過（審批號：鄭醫(yī)審202003150421）。

1.2 診斷標準

1.2.1 慢性心力衰竭西醫(yī)診斷標準

參考中華醫(yī)學會心血管病學分會發(fā)布的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］制定。①有陣發(fā)性的夜間呼吸困難和（或）從睡眠中憋醒；②頸靜脈怒張或搏動增強；③肺部啰音和（或）呼吸音減弱；④有心臟擴大跡象；⑤急性肺水腫；⑥第三心音奔馬律；⑦非洋地黃所致交替脈；⑧頸靜脈壓升高＞1.57 kPa（16 cm H2O）；⑨循環(huán)時間＞25 s；⑩肝頸靜脈反流征陽性；?X線胸片檢查提示肺紋理增粗。

次要標準如下：①踝部水腫和（或）有尿量減少且體質量增加；②無上呼吸道感冒性的夜間咳嗽；③活動后呼吸困難；④有肝淤血表現(xiàn)；⑤有胸腔積液表現(xiàn)；⑥肺活量降低；⑦心動過快，平均心率＞120 次/分；⑧心力衰竭治療5 d 內體質量減輕＞4.5 kg；⑨心電圖異常；⑩NT-proBNP ≥ 125 ng/L或BNP ≥ 35 ng/L。

符合2 項主要標準或同時符合1 項主要標準和2項次要標準即可診斷。

1.2.2 陽虛水泛證辨證要點

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］中陽虛水泛證辨證的要點。主癥為心悸氣喘或不得臥，咯吐泡沫痰，面肢浮腫，畏寒肢冷；次癥為煩躁出汗，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水；舌脈為舌暗淡或暗紅，苔白滑，脈細促或結代。

1.3 納入標準

①符合慢性心力衰竭西醫(yī)診斷標準和陽虛水泛證中醫(yī)辨證標準；②年齡35～75 周歲；③NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的患者；④近期（3 個月內）未服用相關中藥或行中醫(yī)治療的患者；⑤簽署知情同意書，自愿參與本次研究的患者。

1.4 排除標準

①伴有感染性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤、1 型糖尿病等不宜受試疾病的患者；②合并瓣膜性心臟病、重度高血壓、急性心肌梗死、神經官能癥等疾病的患者；③有中藥過敏史的患者；④有止痛藥物或精神類藥物依賴史的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］給予患者對癥治療。鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514，10 mg×28 片）口服，每日1 次，每次10 mg；琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典AstraZeneca AB，國藥準字J20150044，47.5 mg×7 s）口服，每日1 次晨服，每次47.5 mg；螺內酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H32020077，20 mg×100 片）口服，每日2 次，每次20 mg；呋塞米片（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022890，20 mg×100 s）口服，每日1 次，每次20 mg；地高辛片（杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準字H33021738，0.25 mg×30 s）口服，每日1次，每次0.25 mg。連續(xù)治療4周。

1.5.2 試驗組

試驗組患者在對照組用藥方案的基礎上加服五苓散。組方：豬苓30 g，澤瀉15 g，白術15 g，茯苓15 g，桂枝20 g，葶藶子30 g，冬瓜皮30 g，白芍15 g，黃芪30 g，干姜15 g，桃仁15 g，附子5 g。飲片來自鄭州市中醫(yī)院藥房，每日1劑，水煎煮，每劑300 mL，早晚飯后分次服用，連續(xù)治療4周。

1.6 臨床療效判定標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］心力衰竭癥狀分級量化表將胸悶、呼吸困難、肺氣腫、咳嗽氣喘、夜間不能平臥、水腫等臨床癥狀根據(jù)輕、中、重不同程度分別計1、2、3 分。相加即為中醫(yī)癥狀積分總分，計算治療后癥狀積分減分率。

治療后癥狀積分減分率（%）=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%

顯效：主次癥基本或完全消失，治療后癥狀積分減分率為0 或降低 ≥ 70%；有效：治療后癥狀積分減分率降低 ≥ 30%；無效：治療后癥狀積分減分率降低＜30%；加重：治療后癥狀積分減分率高于治療前。

治療總有效率=（顯效例數(shù) + 有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.7 觀察指標

1.7.1 血清NT-proBNP、cTnI和CysC水平

采集患者治療前后外周靜脈血并分離血清，采用AQT90 FLEX 快速免疫分析儀檢測NT-proBNP 和cTnI 含量，采用AU800 全自動生化分析儀檢測CysC含量。

1.7.2 六分鐘步行試驗（6MWT）距離

治療前后行對患者6MWT測試，記錄患者6 min內在科室過道來回步行的總路程。

1.7.3 左室射血分數(shù)（LVEF）

治療前后對患者行心臟彩超檢查，記錄患者的左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示并采用t檢驗，計數(shù)資料以［例（%）］表示并采用χ2檢驗。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

治療前兩組胸悶、呼吸困難、肺氣腫、咳嗽氣喘、夜間不能平臥、水腫癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者以上各項中醫(yī)癥狀評分均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組顯著低于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.01。

組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43胸悶治療前2.23±0.69 2.26±0.61 0.073 0.942治療后1.82±0.451）1.17±0.431）2）6.848 0.000呼吸困難治療前2.39±0.48 2.45±0.41 0.211 0.834治療后1.58±0.371）1.19±0.461）2）4.332 0.000肺氣腫治療前2.15±0.65 2.21±0.61 0.155 0.878治療后1.64±0.381）1.13±0.311）2）6.819 0.000組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43咳嗽氣喘治療前1.34±0.37 1.38±0.34 0.182 0.857水腫治療后1.75±0.471）1.26±0.431）2）5.044 0.000治療后0.89±0.251）0.57±0.181）2）6.812 0.000夜間不能平臥治療前2.12±0.53 2.07±0.47 0.159 0.875治療后1.86±0.491）1.36±0.351）2）5.445 0.000治療前2.11±0.53 2.20±0.51 0.285 0.777

2.2 兩組患者臨床療效比較

試驗組治療總有效率95.35%，顯著高于對照組81.40%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組血清治療前后NT-proBNP、cTnI、CysC含量比較

治療后兩組患者血清NT-proBNP、cTnI、CysC 含量均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05，3）P＜0.01。

組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43 NT-proBNP/（pg/mL）治療前1 156.27±152.98 1 183.60±145.38 0.849 0.398治療后1.96±0.351）1.68±0.321）3）3.872 0.000治療后879.15±73.471）742.18±70.561）3）8.817 0.000 cTnI/（μg/L）治療前1.18±0.20 1.20±0.23 0.430 0.668治療后0.68±0.151）0.61±0.121）2）2.390 0.019 CysC/（mg/L）治療前2.46±0.37 2.41±0.42 0.586 0.560

2.4 兩組患者治療前后6MWT和LVEF水平比較

治療后兩組患者6MWT 和LVEF 均顯著高于治療前（P＜0.05），且試驗組高于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組患者治療前后6MWT和LVEF水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后6MWT和LVEF水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.01。

組別對照組試驗組t值P值例數(shù)43 43 6MWT/m LVEF/%治療后52.56±4.451）55.76±4.811）2）3.202 0.002治療前221.45±28.46 225.19±25.63 0.640 0.524治療后434.81±55.221）569.24±64.301）2）10.396 0.000治療前50.18±3.34 49.88±3.50 0.407 0.685

3 討論

慢性心力衰竭屬“心痹”“心脹”等范疇。《金匱要略》曾記載：“夫病人飲水多，必暴喘滿”，指出了體內水液潴留可能導致心臟負荷增加而喘悶。心痹發(fā)生的根本原因在于心氣虛，氣虛則導致水濕津液難以輸布轉運，長久的心氣虛可發(fā)展至心陽虛，在陽虛的作用下患者表現(xiàn)為畏寒肢冷、心悸、胸悶等癥狀，與慢性心力衰竭患者臨床癥狀相對應。水濕的輸布運行需要陽氣的溫煦推動作用，陽虛則可導致寒氣凝滯，不利于水液運化，而五臟六腑功能緊密相關，心衰累及周圍臟腑后，心陽虛損進一步導致腎陽虧損，不能上濟于心，腎陽氣虛衰，水液不能運化，則形成陽虛水泛之證。治法治則應以溫陽化氣、利水滲濕為主［6-9］。

五苓散原方包含豬苓、茯苓、白術、澤瀉、桂枝，本次研究在原方的基礎上針對慢性心衰陽虛水泛證患者進行了加減化裁。其中君藥為黃芪和附子，附子辛熱，有溫通陽氣、回陽救逆之功；黃芪甘溫，補益脾氣，“善治胸中大氣下陷”，是血中之氣藥，可補益心氣虛，緩解心陽不足，配伍附子可同補氣陽。臣藥為桂枝、茯苓、豬苓、白術，其中桂枝可入血分，辛散溫通心脈，可助脾利水；茯苓健脾滲濕利水、寧心安神，配伍桂枝可溫陽營衛(wèi)、溝通內外；豬苓利水滲濕、白術健脾化濕，配伍附子可增強其溫通筋脈制水氣的作用，又可助桂枝溫陽營衛(wèi)；同時白術和茯苓相伍，進一步增強了本方溫化水濕之功效。佐之干姜溫肺化飲、回陽通脈；澤瀉利水滲濕；白芍養(yǎng)血柔肝，又可制約附子燥烈之性；桃仁活血化瘀、止咳平喘；葶藶子可瀉肺中水飲，利水消腫；冬瓜皮利水清熱。全方重用黃芪、附子以大補陽氣，同時以五苓入藥，健脾燥濕，標本兼顧，既注重溫陽化氣、利水滲濕之本，又注重活血化瘀之標。研究發(fā)現(xiàn)，對水負荷大鼠采用五苓散干預后發(fā)現(xiàn)其具有顯著的利尿作用［10］。劉新等［11］研究證實，茯苓與桂枝配伍可進一步加強利尿作用。樂智勇等［12］研究報道，澤瀉可增加冠脈血管血流量，改善血流動力學。楊洋等［13］研究報道，附子中的去甲烏藥堿、去加豬毛菜堿等活性成分具有強心作用。

本次研究結果表明，治療后試驗組患者胸悶、呼吸困難、肺氣腫、咳嗽氣喘、夜間不能平臥、水腫等中醫(yī)癥狀評分均顯著低于對照組，試驗組治療總有效率顯著高于對照組，說明五苓散對陽虛水泛型慢性心力衰竭患者療效較好，有助于減輕患者臨床癥狀。治療后試驗組6MWT 和LVEF 均顯著高于對照組，說明五苓散有助于提高患者的運動耐量和射血分數(shù)。

NT-proBNP 是心力衰竭相關研究最多的生物學指標，是利鈉肽系統(tǒng)的一員，由心肌細胞合成的proBNP 分解而成。當心肌細胞受損時在活性酶的作用下BNP 可轉化分解為proBNP 和NT-proBNP，其中BNP 是一類RAAS 系統(tǒng)拮抗劑，可與利鈉肽受體結合從而拮抗RAAS 系統(tǒng)，同時抑制交感神經-腎上腺系統(tǒng)，促進腎小球功能，減少鈉的重吸收從而發(fā)揮利尿作用。此外，BNP可舒張血管，抑制心肌纖維化和平滑肌增生從而抑制心室重構過程。因此NT-proBNP 含量的減少說明BNP 的分解降低，有助于保護心肌細胞［14-16］。肌鈣蛋白是一類存在于骨骼肌、心肌上的調節(jié)蛋白，當心肌細胞損傷后可大量生成分泌，一方面是由于心力衰竭時交感神經興奮導致兒茶酚胺分泌增加，進一步誘導心肌細胞凋亡并參與心室重構，因此具有一定的心肌毒性；另一方面心臟負荷容量降低，心肌細胞缺血缺氧的發(fā)生也導致了cTnI 含量升高［17-18］。CysC 是一類半胱氨酸蛋白酶抑制劑，正常情況下在人體內由于可被腎小球濾過和腎小管吸收而保持恒定濃度，不進入血液循環(huán)，但在慢性心衰患者體內由于冠脈血流量的減少導致血流動力學異常進而引起包含腎在內的血流量下降，RAAS 系統(tǒng)被激活，腎臟的灌注不足導致腎功能惡化，CysC含量升高［19-20］。也有研究表明，CysC 含量與NT-proBNP 含量呈正相關，CysC 含量越高，患者心功能惡化程度越嚴重［21］。治療后試驗組血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量均顯著低于對照組，說明五苓散有助于降低各類心肌損傷標志物含量。現(xiàn)代藥理學研究證實，茯苓中的茯苓素可通過激活Na+-K+-ATP酶和細胞中ATP酶活性發(fā)揮類似醛固酮受體拮抗劑的作用，針對慢性心力衰竭患者心肌細胞受損導致NT-proBNP 含量升高而引起液體潴留有顯著利尿作用［22］。豬苓可能通過阻止腎小管對水和鈉的重吸收改善腎功能使CysC 含量降低［23］。黃芪提取物可通過促進細胞凋亡相關蛋白p-Akt、Bcl-2 的表達降低心肌組織cTnI的含量從而保護心肌細胞。

4 結論

綜上所述，五苓散可能通過增強運動耐量、改善射血分數(shù)以及抑制交感神經減少心肌的能量消耗等機制發(fā)揮治療慢性心衰的臨床療效。