加味八珍顆粒聯合營養支持對結直腸癌術后患者的臨床療效

馬 婷，涂瑞沙，黃良玖，劉日升

（海南省腫瘤醫院，海南 海口 570100）

2020 年，我國結直腸癌新發55.5 萬例，占新發腫瘤的12.14%，居第3 位，而且發病率、死亡率均呈上升趨勢［1］，大多數患者伴有營養不良或體質量丟失，并且手術應激及術后可能發生的并發癥會加重營養不良狀態，嚴重影響療效，延長住院時間，加重經濟負擔，使并發癥發生率、病死率上升［2-3］。另外，營養不良、放化療等措施會使結直腸癌術后處于免疫抑制狀態，導致康復減慢，為腫瘤細胞逃逸提供了機會，最終引起結直腸癌轉移、復發［4］。

中醫認為，結直腸癌病位在腸，為本虛標實之證，多為脾腎不足，氣血虛損，熱毒、痰瘀蘊結于腸所致，中西醫結合治療在化療增效減毒、增強機體體質、延長生存周期、增強免疫、抗轉移復發等方面有可靠效果［5-6］。腫瘤患者營養不良、免疫功能低下，屬于中醫“虛勞” 范疇，應以“扶正固本”、“虛則補之” 進行防治［7］。八珍湯具有氣血雙補，益胃健脾的功效，用于腫瘤防治時可促進骨髓造血功能，減輕疲乏，改善營養狀況，提高免疫功能［8］，而規范化營養支持治療可改善結直腸癌術后患者營養狀態，提高治療耐受性、免疫功能、療效、生存率，改善生活質量，是術后快速康復、改善預后的重要舉措［2-4］。本研究考察了加味八珍顆粒聯合營養支持對結直腸癌術后患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021 年1 月至2022 年4 月收治于海南省腫瘤醫院胃腸外科的120 例結直腸癌術后患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組60例，2 組一般資料見表1，可知差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準（批號BF.2020Z09012-03）。

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝60）

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝60）

組別［性別/（男/女）］/例平均年齡/歲平均BMI/（kg·m-2）平均術后病程/d TNM 分期/例ⅠⅡⅢ手術時間/h 術中出血/mL術前Alb/（g·L-1）對照組39/2165.19±7.51 23.61±2.75 3.47±0.65 1129203.42±0.45 97.62±10.7136.79±4.31觀察組42/1866.05±7.34 23.55±2.68 3.53±0.67 1028223.46±0.49 95.39±10.2636.48±4.17

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫（結直腸癌） 參照《中國結直腸癌診療規范（2020 年版） 》［9］，根據臨床表現、病史、家族史結合影像學、結腸鏡、活組織病理學檢查確診。

1.2.2 中醫（氣血虧虛證） 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［10］，主證神疲、乏力、氣短、懶言、面色淡白或萎黃，次證食少納呆、嘔惡、自汗、頭暈眼花、心悸、失眠，舌淡，脈細弱。主證、次證各具備3 項，結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準 ①確診為結直腸癌； ②符合手術指征，均初次行腹腔鏡結直腸癌術； ③TNM 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期； ④辨證為氣血虧虛證； ⑤年齡45～80 歲，性別不限； ⑥術前營養風險篩查簡表（NRS2002） 評分≥3 分，術后給予營養支持；⑦術后病程≤5 d； ⑧卡氏評分≥60 分，預計生存期≥3 個月； ⑨患者有正常的認知功能、溝通能力，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①TNM 分期IV 期，嚴重癌癥惡病質，極度虛弱； ②術前2 周、術后使用過血清蛋白或免疫增強藥物； ③術前有腸梗阻或合并消化道其他嚴重疾病，術后完全梗阻、嚴重吻合口漏、腸功能衰竭； ④合并嚴重心腦血管疾病、心肺合并癥、肝腎功能不全、凝血功能異常； ⑤合并沒有被控制的嚴重急性或慢性感染； ⑥合并糖尿病、甲狀腺功能亢進等內分泌代謝性疾病； ⑦不能耐受腸內營養； ⑧再次腹部手術合并腸粘連； ⑨重度營養不良，血清白蛋白＜21 g/L，前白蛋白＜0.10 g/L。

1.5 治療手段 2 組參照《結直腸癌圍手術期營養治療中國專家共識（2019 版） 》［11］采用營養支持，包括口服營養補充和（或） 管飼，若超過7 d仍未達到能量目標需要則加用腸外營養。腸內營養乳劑（華瑞制藥有限公司，國藥準字H20040722），初始劑量20 ～25 mL （約30 kcal） /kg，并逐漸加量至平均每天1 500 mL。同時，對照組采用加味八珍顆粒模擬藥（由淀粉、色素、調味劑、香精組成，經江陰天江藥業有限公司配制，外觀、色澤、包裝均與加味八珍顆粒相同，10 g/袋），早晚各口服1 次； 觀察組采用加味八珍顆粒（組方藥材黨參15 g，黃芪30 g，白術15 g，茯苓10 g，炙甘草10 g，熟地黃20 g，當歸10 g，川芎10 g，白芍10 g，阿膠10 g，肉蓯蓉10 g，砂仁6 g，焦山楂、炒麥芽、谷芽各10 g，經江陰天江藥業有限公司加工成配方顆粒，每劑20 g，包裝成10 g/袋），早晚各口服1 次。2 組均連續治療4 周。

1.6 指標檢測

1.6.1 營養狀況 ①主觀整體評估量表 （PGSGA）［12］，包括7 個領域評分，即體質量減輕（0～5 分）、食物攝入（0 ～4 分）、癥狀（0 ～23分）、營養影響的活動和功能 （0 ～3 分）、疾病（0～6 分）、代謝需求（0 ～9 分）、體格檢查（0 ～3分），正常為0 ～1 分，輕度營養不良為2 ～3 分，中度營養不良為4～8 分，重度營養不良為≥9 分；②血清蛋白水平，清晨采集患者空腹靜脈血3 mL，離心分離血清，在全自動生化分析儀上采用免疫散射比濁法檢測白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、總蛋白（TP） 水平，相關試劑盒均由西門子醫學診斷產品（上海） 有限公司提供； ③人體測量指標，測量治療前后身高、體質量、肱三頭肌皮褶厚度（TSF）、上臂中圍，計算上臂肌圍、BMI，公式分別為上臂肌圍＝上臂中圍-3.14×肱三頭肌皮褶厚度、BMI＝體質量/身高2。

1.6.2 免疫功能指標 ①T 細胞、NK 細胞水平，清晨采集患者空腹靜脈血4 mL，離心分離血清，采用流式細胞儀（美國BD 公司，型號FACS-CantoⅡ） 檢測NK、CD3＋、CD4＋、CD8＋、調節性T 細胞（Treg）、輔助性T 淋巴細胞17 （Th17） 水平，相關試劑盒均由美國BD 公司提供，并計算CD4＋/CD8＋、Th17/Treg； ②免疫球蛋白水平，清晨采集患者空腹靜脈血2 mL，離心分離血清，采用免疫比濁法檢測IgG、IgM、IgA 水平； ③免疫微環境指標，清晨采集患者空腹靜脈血4 mL，離心分離血清，采用流式細胞儀檢測T 細胞中程序性死亡蛋白-1 （PD-1）、T 細胞免疫球蛋白黏蛋白3 （TIM-3）、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4 （CTLA-4）表達，相關試劑盒均由美國BioLegend 公司提供。

1.6.3 免疫炎癥指標 清晨采集患者空腹靜脈血2 mL，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白細胞介素-6 （IL-6）、白細胞介素-10 （IL-10）、干擾素-γ （IFN-γ）水平，相關試劑盒均由南京建成生物工程研究所有限公司提供。再對外周血進行常規分析，計算中性粒細胞/淋巴細胞比（NLR） 及淋巴細胞/單核細胞比（LMR）。

1.6.4 結直腸癌預后評估 ①預后營養指數（PNI）［13］，公式為PNI ＝外周血淋巴細胞數×5 ＋ALB，其數值越高，營養狀況越好，≥50 為營養狀況正常，＜50 為營養不良； ②控制營養狀況（CONUT） 評分［11］，基于ALB、總膽固醇、總淋巴細胞計數進行，總分0 ～12 分，正常為0 ～1 分，輕度為2～4 分，中度為5～8 分，重度為9～12 分。

1.7 統計學分析 通過SPSS 24.0 軟件進行處理，計量資料以（±s） 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗； 計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PG-SGA 評分、CONUT 評分、PNI 比較 治療后，2 組 PG-SGA、CONUT 評分降低 （P＜0.05），PNI 升高 （P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組PG-SGA 評分、CONUT 評分、PNI 比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of PG-SGA scores，CONUT scores and PNIs between the two groups （±s，n＝60）

表2 2 組PG-SGA 評分、CONUT 評分、PNI 比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of PG-SGA scores，CONUT scores and PNIs between the two groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P ＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間PG-SGA評分/分CONUT評分/分PNI對照組 治療前3.14±0.473.56±0.5244.61±3.95治療后1.29±0.26* 1.46±0.25*48.22±4.29*觀察組 治療前3.11±0.453.53±0.4944.18±4.09治療后0.84±0.21*＃ 0.91±0.22*＃ 50.52±4.36*＃

2.2 ALB、PA、TP 水平 治療后，2 組ALB、PA、TP 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組ALB、PA、TP 水平比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of ALB，PA and TP levels between the two groups （±s，n＝60）

表3 2 組ALB、PA、TP 水平比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of ALB，PA and TP levels between the two groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P ＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間 ALB/（g·L-1） PA/（mg·L-1）TP/（g·L-1）對照組 治療前 27.35±2.97175.46±23.7960.71±4.84治療后 32.87±3.94* 218.16±26.15* 63.89±4.92*觀察組 治療前 27.31±2.94176.73±24.1860.62±4.79治療后 36.08±4.12*＃ 242.57±30.06*＃ 67.56±5.73*＃

2.3 上臂肌圍、BMI 及免疫球蛋白水平 治療后，2 組IgG、IgM、IgA 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）； 觀察組上臂肌圍增加（P＜0.05），也大于對照組（P＜0.05）； 2 組BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 2 組上臂肌圍、BMI 及免疫球蛋白水平比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of upper arm muscle circumferences，BMIs and immunoglobulin levels between the two groups （±s，n＝60）

表4 2 組上臂肌圍、BMI 及免疫球蛋白水平比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of upper arm muscle circumferences，BMIs and immunoglobulin levels between the two groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間上臂肌圍/cmBMI/（kg·m-2）IgG/（g·L-1）IgM/（g·L-1）IgA/（g·L-1）對照組治療前22.94±2.1523.61±2.7510.67±1.731.21±0.241.42±0.26治療后23.27±2.2924.19±2.3612.47±1.94*1.77±0.22*1.89±0.28*觀察組治療前22.91±2.1423.55±2.6810.71±1.691.23±0.211.46±0.25治療后25.65±2.72*＃24.87±2.5814.55±2.16*＃2.18±0.29*＃2.47±0.30*＃

2.4 T 細胞、NK 細胞 治療后，2 組CD3＋、CD4＋、Treg、NK 水平及CD4＋/CD8＋升高（P＜0.05），CD8＋、Th17 水平及Th17/Treg 降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組T 細胞、NK 細胞比較（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of T cells and NK cells between the two groups （±s，n＝60）

表5 2 組T 細胞、NK 細胞比較（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of T cells and NK cells between the two groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間CD3＋/%CD4＋/%CD8＋/%Th17/%Treg/%CD4＋/CD8＋Th17/TregNK/%對照組 治療前 47.06±4.69 27.41±3.35 38.46±4.754.31±0.572.91±0.390.71±0.101.48±0.1615.74±2.17治療后 52.46±6.05* 32.39±4.08* 31.79±3.57* 3.87±0.46* 3.29±0.44* 1.02±0.16* 1.18±0.12* 17.97±2.44*觀察組 治療前 46.93±4.72 27.32±3.19 38.61±4.844.33±0.592.85±0.350.71±0.091.52±0.1715.68±1.96治療后 58.31±6.54*＃ 37.59±4.68*＃ 28.03±3.26*＃ 3.12±0.41*＃ 4.15±0.51*＃ 1.34±0.19*＃ 0.75±0.10*＃ 20.25±2.61*＃

2.5 PD-1、TIM-3、CTLA-4 表達 治療后，2 組PD-1、TIM-3、CTLA-4 表達降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組PD-1、TIM-3、CTLA-4 表達比較（±s，n＝60）Tab.6 Comparison of PD-1，TIM-3 and CTLA-4 expressions between the two groups （±s，n＝60）

表6 2 組PD-1、TIM-3、CTLA-4 表達比較（±s，n＝60）Tab.6 Comparison of PD-1，TIM-3 and CTLA-4 expressions between the two groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P ＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間PD-1/%TIM-3/%CTLA-4/%對照組 治療前14.25±1.868.11±1.096.73±0.97治療后11.87±1.64*7.06±0.85*6.11±0.78*觀察組 治療前14.65±1.918.23±1.076.69±0.92治療后9.72±1.16*＃ 6.15±0.79*＃ 5.23±0.67*＃

2.6 TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ 水平及NLR、LMR 治療后，2 組TNF-α、IL-6 水平及NLR 降低（P＜0.05），IL-10、IFN-γ 水平及LMR 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表7。

表7 2 組TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ 水平及NLR、LMR 比較（±s，n＝60）Tab.7 Comparison of TNF-α，IL-6，IL-10，IFN-γ levels and NLRs，LMRs between the two groups （±s，n＝60）

表7 2 組TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ 水平及NLR、LMR 比較（±s，n＝60）Tab.7 Comparison of TNF-α，IL-6，IL-10，IFN-γ levels and NLRs，LMRs between the two groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時間TNF-α/（ng·L-1）IL-6/（ng·L-1）IL-10/（ng·L-1）IFN-γ/（ng·L-1）NLRLMR對照組 治療前26.72±3.2565.86±7.9212.47±1.8310.63±1.522.76±0.343.01±0.46治療后20.48±2.64*52.47±6.35*14.95±1.96*13.86±1.98*2.31±0.28*4.19±0.58*觀察組 治療前27.64±3.1666.13±8.0712.37±1.7910.49±1.452.79±0.363.08±0.49治療后16.37±2.15*＃44.66±5.82*＃17.62±2.38*＃17.12±2.25*＃2.02±0.22*＃5.54±0.67*＃

3 討論

《素問·玉機真臟論》所載“大骨枯槁，大肉陷下” 正似腫瘤嚴重營養不良的表現，而西醫治療措施重在攻伐，極易傷及機體正氣。結直腸癌術后痰瘀毒聚癥狀基本難以見到，“以虛為主” 是主要特點，主要表現為“脾虛”［14］，會形成免疫抑制微環境，導致慢性低度炎癥，降低免疫功能，對病情發生、發展、轉移均可產生影響［15］，故在治療上強調補虛之法以固本清源。加味八珍顆粒中入黃芪配黨參、茯苓、白術、炙甘草以益氣健脾、補后天之本，入阿膠配熟地黃、當歸、白芍、川芎以補血、和血、散瘀，入焦山楂、炒麥芽、谷芽以健脾開胃消食，入砂仁以溫脾和胃、化濕理氣，入肉蓯蓉以補腎陽、益精血，全方共奏益氣補血、健脾和胃之功。

PG-SGA 是公認的腫瘤患者專用營養評估量表，能全面評估營養不良的嚴重程度，指導干預措施，也能較好地預測腫瘤患者結局［12］。PNI 可同時評估結直腸癌的免疫與營養狀況，能預測術后患者預后、并發癥情況，對輔助治療決策也有指導意義［13］。CONUT 評分反映了患者的營養儲備、熱量消耗與免疫防御功能，較高時提示結直腸癌術后預后不良的發生風險更高，預后較差［16］。本研究發現，加味八珍顆粒可改善結直腸癌術后患者營養狀態，有利于預后改善。

T 細胞、NK 細胞均是參與腫瘤免疫的主要細胞，其中前者，特別是Treg 在結直腸癌發生發展中有著重要作用［17］； 后者有強大的腫瘤殺傷力，可直接殺傷腫瘤細胞并誘導其凋亡。Th17 細胞及相關炎癥因子發揮促瘤作用［17］。Treg 通過分泌抑制性細胞因子阻礙有效的抗腫瘤免疫，可通過調節細胞因子進而調控結直腸癌細胞生長，并促進結直腸癌血管新生，與患者不良預后有關［18］。PD-1、TIM-3、CTLA-4 是由T 細胞表達的免疫抑制分子，其中PD-1 能使T 細胞程序性死亡，CTLA-4 能抑制T 細胞的活化與增殖，TIM-3 能誘導輔助性T 細胞和細胞毒性淋巴細胞凋亡，進而造成腫瘤細胞免疫逃逸，使結直腸癌生長及轉移［17，19］。本研究發現，加味八珍顆粒能提高結直腸癌患者免疫功能，維護免疫微環境穩態，有助于機體對腫瘤的識別和殺傷，從而實現對腫瘤的清除。

免疫炎癥反應是腫瘤發生發展過程的特征之一，并與腫瘤壞死和預后有關。促炎因子 （如TNF-α、IL-6） 是腫瘤微環境的關鍵調控因子，與結直腸癌細胞增殖、血管生成、腫瘤轉移關系密切，而IL-10、IFN-γ 為抑炎因子，可抑制結直腸癌細胞生成，并在腫瘤逃避免疫監視的過程中扮演重要角色［20］。LMR 反映了腫瘤炎癥反應與抗腫瘤免疫功能之間的平衡，是預測結直腸癌預后的炎性指標，而NLR 是機體炎癥和免疫狀態的組合標志物，其水平升高提示機體炎性反應的增加，免疫反應降低，抗腫瘤活性下降，腫瘤發生浸潤與轉移，兩者均是結直腸癌預后的重要參考評估指標［21］。本研究發現，加味八珍顆粒可調節結直腸癌術后患者免疫炎癥因子，重塑免疫微環境，抑制異常炎性反應，對預后有益。

綜上所述，加味八珍顆粒聯合營養支持可改善結直腸癌術后患者營養狀態、免疫功能，調節免疫微環境和免疫炎癥因子，重塑免疫微環境穩態，有利于康復、預后改善。