早期肺癌術后鞏固康復期的中藥用藥規律研究

亓 奧，焦麗靜，王怡超，顧懌豐，張叢萌，畢 凌，龔亞斌，許 玲

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

據2022 年統計，肺癌是我國最常見的癌癥，也是癌癥死亡的最主要原因［1］，外科完全根治術是早期非小細胞肺癌最有效的治療方法［2-3］。近年來隨著快速康復外科的發展和應用，圍手術期干預措施可減少患者手術應激反應和術后并發癥［4］，但由于早期肺癌術后缺乏遠期隨訪和宣教，患者后續鞏固康復不到位。既往研究觀察了49 例非小細胞肺癌患者術后連續4 個月的癥狀動態變化，發現術后1 個月超過70%的患者存在神疲乏力、胸悶氣短、咳嗽咳痰等癥狀，術后2～4 個月也仍超過60%［5］。上述肺系癥狀的病機圍繞“氣虛” “氣逆” “氣滯” 等“氣” 的變化，故課題組前期以“治氣為先”，開展了肺癌術后中醫藥康復治療，將補氣與調氣相結合，使肺氣充盈，升降順暢，從而改善臨床癥狀［6］，促進鞏固康復，提高生活質量。本研究基于人用經驗臨床實際，探討早期肺癌術后鞏固康復期的中藥用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年7 月至2022 年1 月就診于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院門診的68 例Ⅰa、Ⅰb期非小細胞肺癌術后鞏固康復期患者，一般資料見表1。原發性支氣管肺癌TNM 分期按照2017 年國際抗癌聯盟（UICC） 第8 版分期系統［7］。研究經醫院倫理委員會批準（批件號2020-038）。

表1 一般資料分布（±s）

表1 一般資料分布（±s）

項目分類數據性別/［例（%）］男15（22.06）女53（77.94）年齡/［例（%）］＜65 歲45（66.18）≥65 歲23（33.82）平均年齡/歲—57.76±10.67手術部位/［例（%）］左肺上葉16（23.53）左肺下葉8（11.77）右肺上葉22（32.35）右肺中葉6（8.82）右肺下葉10（14.71）同側兩肺葉5（7.35）雙側兩肺葉1（1.47）手術范圍/［例（%）］葉切30（44.12）段切22（32.35）楔形切10（14.71）部分切6（8.82）

1.2 納入標準 （1） 接受手術切除4～6 周的Ⅰa、Ⅰb 期非小細胞肺癌患者； （2） 術后未行化療、放療、靶向等西醫輔助治療； （3） 術后4～6 周起中藥干預至少8 周； （4）患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1） 術后超過6 周未服用中藥，或服用中藥時間不足8 周； （2） 診療資料、相關中藥處方均缺失；（3） 合并其他惡性腫瘤而影響辨證。

1.4 中藥干預方案 參考《中醫病證診斷療效標準》（ZY/T001.1-94），結合多年臨床觀察和經驗，秉持“治氣為先” 原則，由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院許玲主任醫師辨證處方，以水煎服，每天2 次，從術后4～6 周起連續服用8 周。

1.5 數據整理 采用上海醫藥臨床研究中心建立的臨床研究數據管理系統（DMS） V2.0 數據庫，將患者基本信息、診療資料、8 周中藥干預前后2 個時間點隨訪問卷等數據導出，相關中藥處方來自上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院門診病歷HIS 系統，采集中藥處方、開具時間，并整理為Excel 形式。參照《中藥學》、2020 年版《中國藥典》［8］，對中藥名稱和類別進行規范，如“炙甘草” “生甘草” 統一為“甘草”，“川牛膝” “懷牛膝” 統一為“牛膝”，“金蕎麥” “開金鎖” 統一為“金蕎麥” 等，刪除原處方中沖服、先煎等用法，刪除處方用藥的具體劑量。

1.6 指標檢測

1.6.1 生活質量評分 采用歐洲癌癥研究與治療組織所制定的生活質量測定量表（QLQ-C30）、肺癌患者生命質量測定特異性模塊量表（QLQ-LC13）［9］，其中QLQ-C30 量表共30 個條目，可分為15 個領域，包括5 個功能領域、1 個總體健康狀況領域、9 個癥狀領域，每個領域粗分（RS） 為該領域所有條目得分的平均值，公式為RS ＝ （Q1＋Q2＋Qn）/n，再將其線性轉化為標準化得分（SS），公式為功能領域SS＝ ［1- （RS-1） /R］ ×100、總體健康狀況領域和癥狀領域SS＝ ［（RS-1） /R］ ×100 （R為得分全距）；QLQ-LC13 量表共13 個條目，可分為10 個癥狀領域，計算方法同QLQ-C30 量表。功能領域療效為（1） 改善，分數升高＞10 分； （2） 穩定，分數降低＜10 分或升高＜10 分；（3） 惡化，分數降低＞10 分。癥狀領域療效為（1） 改善，分數降低＞10 分； （2） 穩定，分數升高＜10 分或降低＜10分； （3） 惡化，分數升高＞10 分。

1.6.2 中醫臨床證候評分 采用國家藥品監督管理局所制定的2002 年版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行） 》中的原發性肺癌癥狀分級量化表，積分越高，患者癥狀越明顯。療效為（1） 顯著改善，積分降低≥70%； （2） 部分改善，積分降低≥30%但＜70%； （3） 無改善，積分無變化或降低＜30%； （4） 加重，積分升高≥30%。

1.6.3 中藥處方用藥規律 包括中藥使用頻次和類別、中藥關聯性、中藥系統聚類、處方分布情況等。

1.7 數據分析 Excel 2019 軟件進行數據整理、事務型數據轉化、中藥頻次分析； SPSS 26.0 軟件進行統計學處理，符合正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗（α＝0.05，雙側檢驗），P＜0.05 為差異具有統計學意義。中藥聚類分析選擇系統聚類，聚類方法選擇組間聯接，測量區間選擇Pearson 相關性。R Studio Desktop 軟件進行高頻中藥分析和中藥關聯規則分析，采用Apriori 關聯規則算法，分別設置不同支持度、置信度、提升度得到核心中藥組合，并繪制分組矩陣圖、網狀圖。

2 結果

2.1 處方收集情況 為了充分探討癥狀與處方用藥的規律，本研究納入中藥治療8 周期間患者所有處方，每例1～6 張（其中僅有1 張為持續服用8 周，病情穩定，而大于1張處方的為復診時依據癥狀變化對方藥進行了調整），共205 張，平均每例3 張。

2.2 指標檢測

2.2.1 生活質量評分 治療前，總體健康狀況評分為（62.92±19.67） 分，功能領域評分依次為社會功能＜角色功能＜情緒功能＜軀體功能＜認知功能，疲倦、呼吸困難、失眠、咳嗽、氣促、胸痛癥狀較為突出。治療后，患者在軀體功能、角色功能、總體健康狀況方面的評分升高（P＜0.05），在疲倦、呼吸困難及咳嗽、氣促方面的評分降低（P＜0.05），療效達到改善的患者占總數的35% ～50%，見表2。

表2 治療前后生活質量評分［例（%）］

2.2.2 中醫臨床證候評分 治療前，中醫臨床證候評分為（5.26±2.37） 分，治療后為（3.01±1.62） 分，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。治療后，中醫臨床證候評分顯著改善者12 例（占比17.65%），部分改善者39 例（占比57.35%），無改善者16 例（占比23.53%），加重者1 例（占比1.47%），總有效率為75.00%。將中醫臨床證候評分的各個領域積分值轉化為“無、輕、中、重”，發現與治療前相比，治療后其程度由中重度向輕度、無轉變，在咳嗽、咯痰、氣短、胸悶、胸痛、神疲乏力、食欲不振、五心煩熱方面的證候評分程度比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后中醫臨床證候評分［例（%）］

2.3 中藥使用頻次 相關處方涵蓋205 味中藥，總使用頻次3 118 次，平均每味使用15 次，前5 位分別為浙貝母、夏枯草、桔梗、杏仁、枇杷葉，占總頻次的19.72%，相對頻率分別為86.34%、80.98%、46.83%、43.41%、42.44%，見圖1。以使用頻次大于平均數（15 次） 的中藥為高頻中藥，共有59 味，占總頻次的78.80%，見表4，類別前5 位分別為化痰止咳平喘藥、清熱藥、解表藥、補氣藥、消食藥，見表5。

圖1 中藥使用相對頻率分布

表4 高頻中藥分布

表5 相關藥物類別分布

2.4 中藥關聯規則 采用Apriori 關聯規則算法進行關聯規則分析，設置支持度為5%，置信度為100%，提升度≥1，并集元素個數為5，得到11 組核心組合，見表6。再進一步設置支持度為20%，置信度為80%，提升度≥1，得到關聯規則分組矩陣圖、網狀圖，見圖2～3。

圖3 中藥關聯規則網狀圖

表6 中藥關聯規則分析

2.5 聚類分析 將使用頻次＞15 次的59 味中藥通過系統聚類得到譜系圖，發現共聚為6 類，第1 類為半夏厚樸湯合保和丸加減方，功效行氣和胃、降逆化痰； 第2 類為溫膽湯加減方，功效理氣化痰、和胃利膽； 第3 類為補中益氣湯加減方，功效補脾益氣、升陽舉陷； 第4 類為柴胡疏肝散加減方，功效疏肝理氣和胃； 第5 類為炙甘草湯加減方，功效益氣滋陰、寧心安神； 第6 類為桑杏湯加減方，功效疏風宣肺、降氣止咳化痰，見表7、圖4。

圖4 高頻中藥聚類分析圖

表7 高頻中藥系統聚類

2.6 初診處方分布 共涉及經典方劑或經驗方劑20 個，使用頻次前5 位分別為桑杏湯、補中益氣湯、保和丸、炙甘草湯、半夏厚樸湯，見表8。

表8 初診處方分布（排名前10 位）

3 討論

3.1 肺癌術后鞏固康復期患者癥狀群特征 肺癌術后，由于手術導致的通氣功能障礙、肋間神經損傷、氣流動力學或氣道敏感性變化等原因［10-13］，使得疲倦、疼痛、氣促、咳嗽成為鞏固康復期最為嚴重的癥狀，79.8%的患者被這些癥狀困擾［14-15］，影響生活質量，是亟待解決的問題。

3.2 肺癌術后圍繞“氣” 的病機變化 肺主氣，調節一身之氣的升降出入。肺癌手術傷及肺臟本體，肺氣宣肅失常，導致氣虛、氣滯、氣逆等一系列變化［16］，并且耗氣傷血，出現神疲乏力、氣急氣喘； 氣虛無力推動，久而氣滯血瘀，絡脈受阻，導致疼痛； 宣降失常，肺氣上逆引起咳嗽。

脾胃居中土，主氣機升降。脾土與肺金五行相生相依，如李東垣論“脾胃一虛，肺氣先絕”，反之肺氣不足“子盜母氣” 致脾虛［17］。禁食、藥物等損傷脾胃，脾氣乃虛，甚至中氣下陷，出現納差、便秘或便溏等癥狀。再者因對手術的先天恐懼心理，以及術后擔心腫瘤復發轉移問題，患者容易出現焦慮抑郁等負性情緒［18］，肝氣郁結，失眠煩躁，肝木克脾土，擾亂脾胃運化功能，加重癥狀。

3.3 以“治氣為先” 為中心的中藥用藥規律 本研究對68 例早期肺癌術后鞏固康復期患者進行評價，發現治療后其癥狀改善，生活質量提高。收集處方205 張，使用頻次最高的5 味中藥中，浙貝母、桔梗、杏仁、枇杷葉均屬化痰止咳平喘藥，治療時取其清肺化痰、降氣止咳平喘之效；夏枯草屬清熱藥，取其清熱解毒、散結消腫之效。

在中藥名稱規范方面，“炙甘草” “生甘草” 統一為“甘草”，“川牛膝” “懷牛膝” 統一為“牛膝” 等，但用藥時取其不同的功效，例如處方共涉及甘草83 次，其中炙甘草78 次，功效益氣補脾和胃，用于脾胃虛弱、倦怠乏力者； 生甘草5 次，取清熱解毒、祛痰止咳之效，與連翹或金銀花等配伍治療咽喉腫痛［8］。在中藥類別規范方面，按照功能對其進行初步劃分，但臨床使用時并不拘泥于類別，例如柴胡、升麻屬解表藥，于補中益氣湯中有升舉陽氣的功效，此外前者亦有疏肝理氣解郁的作用； 桂枝雖為解表藥，但在小青龍湯、小建中湯、炙甘草湯等處方中對發汗解肌、溫通經脈、助陽化氣、平沖降氣功效的側重各不相同； 萊菔子屬消食藥，使用時多取其降氣化痰之效。

經系統聚類結合中藥關聯規則分析，將高頻中藥聚為半夏厚樸湯合保和丸、溫膽湯、補中益氣湯等6 類，與高頻處方分布相對應。通過補氣、理氣、降氣來調整肺癌術后鞏固康復期患者“氣虛、氣陷、氣滯、氣逆” 狀態，減輕疲倦、氣促、咳嗽等臨床癥狀，在此“治氣為先” 的基礎上同時做到“通補兼顧”，一者理氣、降氣為“通”，補氣為“補”； 二者因長期氣機失調導致痰濕等病理產物聚集，宣肺止咳化痰、和胃導滯化痰、疏肝理氣行滯為“通”，健脾胃助運化為“補”。

4 結論

本研究基于人用經驗對肺癌術后鞏固康復期的中藥規律進行挖掘，最終總結出疏肝理氣、健脾補肺益氣、清肺降氣三大治則治法，為相關中醫藥治療提供了新的思路和方法。目前，針對Ⅰa、Ⅰb 期非小細胞肺癌術后鞏固康復期患者尚無明確的中醫藥干預手段，僅見少數經驗及臨床報道［19-21］。鑒于這一現狀，本研究在設計上并未嚴格遵循前瞻性隨機臨床對照試驗，僅初步進行了中醫藥療效觀察和用藥規律梳理，樣本量較少，缺少對照設計，結論相對局限。因此，今后需要在現有設計之上進一步優化方案，開展大樣本隨機對照試驗進行分析評價。