復元醒腦湯治療急性腦梗死的Meta分析*

霍晨星 徐湘茹 吳霖光縉 楊紅強 方邦江

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.上海中醫藥大學，上海 201203）

急性腦梗死是指局部腦組織因缺血缺氧導致血液循環障礙出現梗死灶，伴隨腦神經元及星形膠質細胞出現相應損傷，進而表現出局部或全身的神經系統功能缺損的嚴重血管事件［1］。急性腦梗死屬于中醫學中的“中風病”，表現為猝然昏倒、不省人事、口舌歪斜、語言不利及半身不遂等。急性腦梗死病情進展迅速，如不及時有效干預，易造成終身疾病，甚至死亡［2］。近年來，急性腦梗死的發病率逐漸升高，該病不僅為患者帶來諸多不便，其導致的治療與后續康復的支出也對患者家庭及社會造成了重大的經濟負擔［3］。

目前，溶栓是治療早期急性腦梗死的首選方法，現階段主要溶栓藥是重組型纖溶酶原激活劑和尿激酶，其缺點在于對大腦中動脈和頸內動脈栓塞再通率較低［4］。此外，抗血小板聚集治療及抗凝治療等治療方法也可對急性腦梗死患者產生一定效益，但有出血風險。可見，尋找針對急性腦梗死更加安全、有效的干預措施具有重要意義。臨床實踐表明，中醫藥在緩解腦梗死急性期神經功能損害及炎性反應、提高患者恢復期日常能力及降低神經功能缺損評分等方面效果明顯，且有簡便驗廉的優勢，易被患者接受［5-6］。復元醒腦湯是以益母草30 g，黨參30 g，石菖蒲12 g，三七10 g，水蛭10 g，大黃10 g，天南星15 g 組成的中藥制劑，有扶持元氣、逐瘀化痰、泄熱息風、活血通絡等功效。有諸多臨床研究表明其對急性腦梗死的療效肯定，但目前尚缺乏相關的循證醫學證據［7］。本研究系統評價復元醒腦湯治療急性腦梗死的有效性和安全性，為復元醒腦湯治療急性腦梗死提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1）診斷標準：患者出現急性局灶性神經功能缺損癥狀并排除非血管性疾病及出血性腦卒中后，影像學出現病灶證據或神經功能缺損癥狀或體征持續24 h以上即可診斷急性腦梗死（急性缺血性腦卒中）。2）研究類型：入選文獻均為研究復元醒腦湯治療急性腦梗死的隨機對照試驗（RTCs），語種為中文和英文。3）研究對象：納入的研究對象均符合急性腦梗死的臨床診斷，病程14～28 d，不限年齡、性別與種族。4）干預措施：對照組予西醫常規對癥治療，試驗組在西醫常規治療的基礎上聯合復元醒腦湯進行治療。5）結局指標：所納入的研究至少包含總有效率、美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）、Barthel 指數（BI）、不良反應發生率之一。總有效率=（痊愈+顯效+有效）÷總樣本量×100%。6）排除標準：非RCT；無法獲得全文的文獻；文獻質量低的文獻；數據不完整的文獻；一文多發的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library（Cochrane 圖書館）。數據庫檢索時間從建庫至2022年9 月。根據不同數據庫的檢索規則，采取關鍵詞、題名、摘要等方法進行檢索。中文檢索式：“復元醒腦湯”AND（“卒中”OR“腦卒中”OR“腦中風”OR“腦血管意外”OR“腦血管中風”OR“腦梗死”OR“腦梗”OR“腦梗塞”）。英文檢索式：［（FYXN）OR（Fuyuan Xingnao Decoction）］AND［（Stroke）OR（Cerebrovascular Accident）OR（CVA）OR（Acute Stroke）］。

1.3 文獻篩選和資料提取

根據檢索策略進行文獻檢索，將檢索到的所有文獻題錄導入NoteExpress 文獻管理軟件，由軟件進行查重并刪除重復文獻。查重后根據閱讀題名、摘要進行人工初篩，篩選后下載余下文獻全文文獻，細讀文獻，根據納入與排除標準進一步篩選文獻。由2 名研究人員對篩選后的文獻各自進行基線資料、干預方式等相關資料提取，必要時聯系文章通訊作者獲得詳細資料。如有資料不一致的信息則通過第3 位工作人員再次閱讀原文后進行錄入。

1.4 文獻質量評價

納入文獻的偏倚風險評價由2 名研究人員采用Cochrane 協作網研發的偏倚風險評估工具獨立進行研究質量的評價。評估條目包括：1）隨機分配方法；2）是否進行分配方案隱藏；3）盲法；4）結局數據的完整性；5）是否存在選擇性報告；6）其他偏倚。評估選項包括低風險、不確定和高風險3項。

1.5 統計學處理

采用Stata 15.0軟件進行Meta分析，總有效率等計數資料以相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）作為效應量，NIHSS 評分等計量資料以均數差（MD）及其95%CI 表示。采用χ2檢驗（α=0.05）和I2值評估異質性，若P＞0.05，I2≤50%時，說明不存在顯著的統計學異質性，采用固定效應模型計算并合并統計量；若P≤0.05，I2＞50%時，說明研究存在異質性，則使用隨機效應模型計算合并統計量。當研究存在明顯異質性時，進一步進行亞組或敏感性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。采用倒漏斗圖檢測發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻檢索情況

中文數據庫最終檢索到172 篇文獻，英文數據庫最終檢索到1 篇，共計173 篇文獻，通過NoteExpress 查重后剩余32 篇，最終符合納入標準的文獻共17篇［8-24］，所納入的文獻均為中文文獻，文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選結果及流程

2.2 納入文獻基本特征和質量評價

納入研究基本特征見表1。共納入17 篇RCTs，樣本量1 617 例（試驗組811 例，對照組806 例）。西醫常規治療包括調整血壓、控制血脂、吸氧、維持水電解質及酸堿平衡、營養腦神經、控制血糖等措施。14 項研究［8-17，20-21，23-24］為復元醒腦湯+西醫常規治療與西醫常規治療對比，1 項研究［18］為復元醒腦湯+西醫常規治療+依達拉奉注射液與西醫常規治療+依達拉奉注射液對比，2 項研究［19，22］為復元醒腦湯+西醫常規治療+銀杏達莫注射液與西醫常規治療+銀杏達莫注射液對比，基線資料均有可比性，差異無統計學意義。基線資料包括性別、年齡、樣本量、干預措施等。納入研究基本特征見表1。所有研究均使用了隨機分配，其中6項研究［8，10，12，15-16，18］報道了具體的隨機化方法，包括隨機數字表法；所有研究統計學方法均正確且結果完整。納入研究的質量評價結果詳見圖2、圖3。

表1 納入研究基本特征

圖3 文獻質量評價圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率分析 本研究納入的17 項研究有11項［10-13，16-19，21，23-24］報道了復元醒腦湯治療腦梗死總有效率，涉及樣本1 045 例，其中試驗組523 例，對照組522例，各研究間無統計學異質性（P=0.984，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者總有效率與對照組相比，差異有統計學意義［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］。詳見圖4。敏感性分析未發現導致異質性的文獻，詳見圖5。

圖4 總有效率的Meta分析森林圖

圖5 總有效率的敏感性分析圖

2.3.2 NIHSS 分析 本研究納入的17 項研究有13項［8-10，12，14-18，20-22，24］以NIHSS 評分作為結局指標。涉及樣本1 197 例，其中試驗組601 例，對照組596 例，異質性檢驗結果顯示，P＜0.001，I2=96.2%，表明各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組［加權均數差（WMD）=3.91，95%CI（2.55，5.27），P＜0.05］，詳見圖6。敏感性分析未發現導致異質性的文章，推測異質性來源可能與納入患者的年齡因素、部分納入患者合并糖尿病、試驗組復元醒腦湯劑量不同等因素有關，詳見圖7。

圖6 NIHSS評分的Meta分析森林圖

圖7 NIHSS評分的敏感性分析圖

2.3.3 BI 量表分析 本研究納入的17 項研究有5項［8-9，15，17，20］以BI 量表作為結局指標。涉及樣本510例，其中試驗組255例，對照組255例，異質性檢驗結果顯示，P=0.000，I2=87.7%，表明各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者BI 量表評分顯著高于對照組［WMD=-10.90，95%CI（-16.14，-5.66），P＜0.05］，詳見圖8。敏感性分析提示，異質性可能來源于陳振翼［8］，去掉陳振翼［8］的研究后，再次進行異質性檢驗，結果顯示P=0.043，I2=63.2%，表明其研究可能是異質性來源之一。但去掉該研究或異質性雖然減小但仍偏大，說明異質性的來源還可能與患者病程、年齡、是否合并糖尿病等其他因素有關，詳見圖9。

圖8 BI量表評分的Meta分析森林圖

圖9 BI量表評分的敏感性分析圖

2.3.4 不良反應發生率 本研究納入的17項研究有3項［12，19，22］報道了復元醒腦湯治療腦梗死的不良反應，涉及樣本233 例，其中試驗組117 例中有13 例產生了肝功能異常或胃腸道不適的不良反應，對照組116 例中有服藥后不良反應的24 例，各研究間不存在統計學異質性（P=0.05，I2=66.5%）。采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示試驗組患者腦梗死不良反應發生率與對照組相比較，差異無統計學意義［RR=0.46，95%CI（0.12，1.69），P＞0.05］，詳見圖10。

圖10 不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚分析

繪制總有效率、NIHSS 評分的倒漏斗圖，詳見圖11、圖12。由結果可見，總有效率的倒漏斗圖中散點均落在倒漏斗范圍內，且圖像對稱性較好，提示存在發表偏倚或小樣本效應風險較小；NIHSS 評分的倒漏斗圖有較多散點落在倒漏斗范圍外，提示可能存在一定的發表偏移或小樣本效應。其余指標的納入研究數量未達到10篇，故不制作倒漏斗圖。

圖11 總有效率的倒漏斗圖

圖12 NIHSS評分的倒漏斗圖

3 討 論

腦梗死是由于局部血管在短時間內出現缺血缺氧導致腦組織出現損傷進而全身出現神經系統功能障礙等癥狀的急性腦血管疾病，當梗死灶未得到有效修復，伴隨局部腦損傷進一步發展可出現腦水腫、局限性微循環出血等癥狀，加劇顱腦微循環缺血。

研究發現，中醫藥在早期治療及二級預防有較顯著的效果［1］。急性腦梗死的發生與風、痰、瘀、虛等因素有關，當痰瘀互結、熱而生風時，即出現氣血上逆，夾痰夾火，蒙蔽清竅。復元醒腦湯有醒腦開竅、逐瘀化痰、泄熱息風等功效，可針對中風的病機發揮療效。實驗發現，復元醒腦湯可通過調節急性腦梗死大鼠細胞周期蛋白E1、cell division 25 A、基質細胞衍生因子、CXC 趨化因子受體4、血管內皮生長因子等的表達，進而抑制微小RNA-503 基因、微小RNA-320 基因的表達，改善血管新生能力，促進腦梗死的修復以及側支循環的有效建立［25-30］。

復方醒腦湯治療腦梗死尚沒有充足循證醫學證據支持，所以本研究運用Meta 分析對中藥復方復元醒腦湯治療急性腦梗死的效果與安全性進行分析。NIHSS評分可用于評價急性腦卒中的神經受損程度，根據其分數由低到高劃分為輕度、中度、中-重度及重度［1］。BI 指數是目前應用較廣的評價腦梗死患者日常生活能力的功能結局指標，可量化急性腦梗死患者預后功能恢復情況，該量表滿分100 分，分數越低表明患者自理生活能力越差。中風后患者的自理能力是評價腦梗死治療的重要指標，患者自理能力的恢復不僅可減少后續家庭的護理成本，更避免術后患者長期臥床導致的肺炎、靜脈血栓等并發癥的發生。故此研究將采用總有效率、NIHSS評分、BI量表評分及不良反應發生率等作為觀察指標。

Meta 分析結果顯示：復元醒腦湯聯合西醫常規治療的總有效率［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］、NIHSS評分［WMD=3.91，95%CI（2.55，5.27），P＜0.05］、BI 量表評分［WMD=-10.90，95%CI（-16.14，-5.66），P＜0.05］均優于對照組，差異均有統計學意義。不良反應發生率［RR=0.46，95%CI（0.12，1.69），P＞0.05］，差異無統計學意義，提示復元醒腦湯聯合西醫常規治療可有效提高腦梗死總有效率、降低NIHSS評分，提高BI評分，且不影響不良反應發生率。

本研究的局限性：1）納入文獻的方法學質量低，11 篇未明確說明隨機分配的具體方法，大部分未說明分配隱藏及盲法的實施，導致結論可能出現偏倚。2）納入研究的樣本量少。3）大多數結局指標的結果異質性較大，推測可能與患者的年齡、病程、是否合并糖尿病以及中藥的劑量和療程等因素有關。4）納入文獻中僅3 篇記錄試驗組和對照組不良反應發生例數及種類，可能對復元醒腦湯治療腦梗死的安全性結論存在影響。