桑菊飲加減合銀翹散治療流感病毒感染外感發熱的臨床研究*

劉旭凌 李 季 邵周俊 周 璇 樊 琴 薛冬英

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062）

流行性感冒（簡稱流感）是一類常見的呼吸道傳染病，不同的流感病毒種類可引發不同的流感大流行。高熱是流感患者典型癥狀，同時可伴有畏寒、寒戰、頭痛、四肢肌肉關節酸痛、乏力、流涕等全身癥狀，多數患者發病3～4 d 后可退熱以及全身癥狀好轉，但通常仍可持續2 周甚至以上的咳嗽、乏力等癥狀，病程較長［1-3］。奧司他韋是最常見的神經氨酸酶抑制劑類抗病毒藥物，對甲型和乙型流感病毒均有較好的抗病毒作用，但部分患者表示療效不佳，且可能伴隨著輕微的胃腸道反應，存在一定的治療局限性［4-5］。中藥復方治療在多種疾病的臨床試驗中被證實有較好的臨床療效以及其獨特的作用靶點。桑菊飲加減合銀翹散是《流行性感冒診療方案（2018 年版）》［6］中針對輕癥流感風熱犯衛證的推薦方藥。本次研究觀察了其對流感病毒感染外感發熱患者止咳作用及痰液炎性細胞、抗炎因子和呼吸道黏膜免疫屏障的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合《流行性感冒診療方案（2018 年版）》［6］診斷標準；年齡18 周歲以上；出現臨床癥狀的時間小于3 d；簽署知情同意書參與本次研究。排除標準：經臨床癥狀、體征或實驗室檢查明確有細菌感染者；伴有感染性疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤、心腦血管疾病等不宜受試的疾病者；2 周內有急性上呼吸道感染史、支氣管炎病史或鼻竇炎病史等者；2 周內有抗生素藥物或抗病毒類藥物用藥史者；12 個月內有流感病毒疫苗接種史者；有中藥治療禁忌證者；妊娠期或哺乳期婦女。剔除標準：臨床試驗途中患者出現并發癥或發展為危重癥，不宜繼續受試退出研究者；治療依從性差，未按研究方案用藥或未按時復診、檢查者；臨床試驗途中使用了其他可能影響研究結果的藥物進行治療者；因個人原因自行退出研究者。

1.2 臨床資料 將上海中醫藥大學附屬普陀醫院就診的289 例流感病毒感染患者作為本次前瞻性研究的研究對象，病例收集時間為2021年1月至2022年1月。采用隨機數字表法將289 例患者分為對照組144 例與研究組145 例。最終完成研究試驗并有完整檢查結果報告的病例共275 例。對照組136 例，男性75 例，女性61 例；年齡20～60 歲，平均（40.35±12.78）歲；病程1～3 d，平均（2.21±0.65）d。研究組139 例，男性74 例，女性65 例；年齡20～60 歲，平均（40.19±13.28）歲；病程1～3 d，平均（2.05±0.58）d。各組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本次前瞻性研究已通過本院醫學倫理委員會審查，倫理批號：PTEC-A-2021-4（G）-1。

1.3 治療方法 對照組采用常規流感治療方案，包含臥床休息、保證每日的液體量和熱量、保持水/電解質和酸堿平衡，高熱者給予物理降溫，給予口服磷酸奧司他韋（宜昌東陽光長江藥業股份有限公司，國藥準字H20065415，75 mg×10 粒），每日2 次，每次75 mg，連續用藥5 d。服藥3 d 后無好轉者根據經驗或病原學檢查結果酌情合并使用其他藥物并從研究結果分析統計中篩除。研究組在常規流感治療方案的基礎上服用桑菊飲加減合銀翹散，組方：金銀花15 g，連翹15 g，桑葉10 g，菊花10 g，桔梗10 g，牛蒡子15 g，竹葉6 g，蘆根30 g，薄荷3 g（后下），生甘草3 g。加減方：苔厚膩者加藿香和佩蘭各10 g；咳嗽嚴重者加杏仁和灸枇杷葉各10 g；腹瀉者加黃連6 g，木香3 g；咽痛者加錦燈籠9 g，玄參15 g。由本院中藥房統一配藥、煎藥，每劑水煎400 mL，每日1 劑，分2 次溫服。連續用藥5 d。

1.4 觀察指標 1）根據兩組患者治療期間和隨訪2周內的病例記錄比較兩組患者退熱時間和止咳時間，退熱標準為首次服藥后至腋下體溫＜37.4 ℃且24 h 無反復，退熱時間和止咳時間均從第1 天治療開始計算。2）采集兩組患者治療前后痰液標本，采用ELISA 法檢測痰液標本中促炎因子白細胞介素-17（IL-17）以及抗炎因子干擾素-g（IFN-g）、白細胞介素-10（IL-10）含量。3）采集兩組患者治療前后唾液標本，采用ELISA法檢測唾液中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）并計算sIgA和血清白蛋白（ALB）的比值sIgA/ALB。

1.5 療效標準 根據患者治療前后鼻塞、噴嚏、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、氣短、喘促、發熱、惡寒、汗出、口渴、頭痛、肌肉關節酸痛等中醫癥狀評分和療效指數評估療效，相加即為中醫癥狀積分總分。臨床痊愈：臨床癥狀和陽性體征消失或基本消失，中醫癥狀積分降低≥95%。顯效：臨床癥狀和陽性體征明顯改善，中醫癥狀積分降低≥70%，＜95%。有效：臨床癥狀和陽性體征有好轉，中醫癥狀積分降低≥30%，＜70%。無效：臨床癥狀和陽性體征無明顯改善甚至加重，中醫癥狀積分降低＜30%。顯效率=（臨床痊愈+顯效）例數÷總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS23.0 統計軟件。計量資料以（）表示，若符合正態分布則采用配對t檢驗檢測組內治療前后數據，采用成組t檢驗檢測組間數據，不符合正態分布則采用U 檢驗；計數資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫癥狀積分比較 見表1。治療后兩組患者鼻塞、噴嚏、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、氣短、喘促、發熱、惡寒、汗出、口渴、頭痛、肌肉關節酸痛等癥狀積分及總積分均較治療前降低（P＜0.05），治療后研究組各項癥狀積分明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫癥狀積分比較（分，±s）

組別研究組（n=139）對照組（n=136）時間治療前治療后治療前治療后鼻塞1.87±0.61 1.08±0.33*△1.94±0.53 1.47±0.39*噴嚏1.83±0.49 1.01±0.35*△1.88±0.44 1.48±0.41*流涕1.48±0.33 0.96±0.33*△1.51±0.31 1.14±0.25*咽痛2.38±0.34 0.57±0.21*△2.34±0.37 0.89±0.25*咳嗽2.07±0.47 1.36±0.35*△2.12±0.53 1.86±0.49*咯痰2.49±0.41 0.87±0.24*△2.54±0.38 1.13±0.26*氣短2.21±0.61 0.93±0.31*△2.15±0.65 1.44±0.38*喘促2.50±0.41 1.06±0.33*△2.51±0.43 1.55±0.47*發熱2.38±0.51 0.90±0.25*△2.33±0.54 1.32±0.29*惡寒2.86±0.61 1.17±0.43*△2.73±0.69 1.52±0.45*汗出2.45±0.71 1.19±0.46*△2.39±0.68 1.58±0.37*口渴2.17±0.58 0.93±0.31*△2.15±0.65 1.34±0.38*頭痛2.42±0.57 1.36±0.42*△2.37±0.66 1.85±0.46*肌肉關節酸痛2.05±0.22 0.53±0.12*△2.02±0.21 0.80±0.19*總積分29.25±4.38 11.50±3.45*△29.64±4.28 16.63±3.27*

2.2 兩組臨床療效比較 見表2。研究組顯效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組退熱時間和止咳時間比較 見表3。研究組退熱時間和止咳時間均明顯短于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。

表3 兩組退熱時間和止咳時間比較（±s）

表3 兩組退熱時間和止咳時間比較（±s）

組 別研究組對照組n 139 136退熱時間（h）25.59±5.87△38.66±7.14止咳時間（d）6.24±1.33△8.56±1.58

2.4 兩組治療前后痰液抗炎/促炎因子水平比較 見表4。治療后兩組促炎因子IL-17 含量均明顯低于治療前，抗炎因子IFN-g、IL-10 含量均明顯高于治療前（P＜0.05）；研究組促炎因子IL-17 含量明顯低于對照組（P＜0.05），抗炎因子IFN-g、IL-10 含量明顯高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后痰液抗炎/促炎因子水平比較（ng/L，±s）

表4 兩組治療前后痰液抗炎/促炎因子水平比較（ng/L，±s）

組 別研究組（n=139）對照組（n=136）時間治療前治療后治療前治療后IL-17 348.23±24.16 141.60±16.35*△351.29±22.66 225.43±20.18*IFN-g 20.76±3.49 41.72±5.14*△21.38±3.55 33.40±3.89*IL-10 13.08±2.17 21.32±4.10*△12.96±2.25 16.76±3.52*

2.5 兩組治療前后唾液sIgA 含量和sIgA/ALB 水平比較 見表5。治療后兩組sIgA 含量和sIgA/ALB 水平明顯高于治療前（P＜0.05），研究組唾液sIgA 含量和sIgA/ALB水平明顯高于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組唾液sIgA含量和sIgA/ALB水平比較（±s）

表5 兩組唾液sIgA含量和sIgA/ALB水平比較（±s）

組 別研究組（n=139）對照組（n=136）時間治療前治療后治療前治療后sIgA（mg/L）3.11±0.56 6.35±0.81*△3.06±0.52 5.14±0.79*sIgA/ALB（×10-3）1.36±0.16 4.95±0.64*△1.33±0.18 2.78±0.36*

3 討 論

流行性感冒可歸屬于中醫學“時行感冒”的范疇。中醫學認為，時行感冒的發病與感染時行疫毒有關，相較于六淫邪氣，疫毒的致病作用更甚，且不限于季節，往往互為傳染。衛氣主一身之表，肺衛之氣充沛則外邪難以通過肌膚腠理侵體，而肺衛失司，以風邪為首的六淫之邪侵犯肺衛，直犯營血，逆傳心包，毒邪上受，可見衛分表證及肺系鼻咽部癥狀以及全身癥狀，故本病以風熱犯衛證最為多見［7-10］。

銀翹散和桑菊飲均出自《溫病條辨》，是辛涼解表之方。《溫病條辨》中記載“溫病由口鼻而入，自上而下，鼻通于肺，始手太陰，太陰金也，溫者火之氣，風者火之母，火未有不克金者”，指出了溫病的發病與溫熱之邪有關，其治法治則應以清熱養陰為主。方中桑葉味苦、性涼，善走肺絡，可疏散上焦之風熱而止咳，菊花味辛、性寒涼，可清利頭目、疏散風熱，金銀花甘寒，芳香疏散，可散肺經熱邪、清心胃熱毒，有清熱解毒、疏散風熱之功，連翹味苦、性寒，苦能瀉火，寒能清熱，四藥合用，直走上焦，共同疏散肺之風熱，故為君藥；臣藥為薄荷、牛蒡子，其中薄荷味辛、性涼，并以辛散之性較強，有較好的宣散表邪和發汗作用，牛蒡子疏散風熱、宣肺利咽，二藥合用以助君藥宣散之功；桔梗宣肺泄邪以利咽，蘆根清熱生津，竹葉清熱除煩，甘草為使，起調和藥性之功，全方共奏清熱解毒、疏散風熱、止咳宣肺的功效［11-13］。現代藥理研究中，金銀花中的酚酸類成分具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理活性［14］；桑葉中的多糖類成分具有降血糖、抗氧化、免疫調節、抗凝血等藥效［15］；動物實驗［16］證明連翹苷可能通過降低大鼠血漿和下丘腦中的PGE2 和IL-1β 水平從而降低發熱大鼠體溫，且具有明顯的抗病毒改善肺部炎性病變作用，是抗流感的有效成分；菊花中的揮發油、黃酮類物質、野菊花內酯、野菊花醇、β-胡蘿卜素以及綠原酸等活性成分具有抗病毒、抗菌等作用［17］。

流感病毒感染后通常可導致T細胞活化障礙，Th1細胞介導下的IFN-g 表達減少，而IFN-g 可阻斷病毒的復制周期。IL-10 也稱細胞素合成抑制因子，可抑制中性粒細胞、嗜酸性粒細胞以及單核細胞分泌白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α)等炎性因子，是重要抗炎因子之一。IL-17是有輔助性T細胞介導分泌的促炎因子［18］。治療后研究組促炎因子IL-17含量明顯低于對照組，抗炎因子IFN-g、IL-10 含量明顯高于對照組，說明桑菊飲加減合銀翹散有助于調節流感患者機體炎癥水平。呼吸道黏膜系統是機體防御病原體入侵的重要防線之一，其中適應性免疫是其主要的免疫手段，通過巨噬細胞和B 細胞識別病原體抗原后激活并分泌sIgA，而sIgA 可直接作用于病原體并阻止其與呼吸道黏膜接觸，從而形成免疫屏障作用，sIgA 分泌量越高，則說明呼吸道黏免疫屏障功能越強［19］，治療后研究組唾液sIgA含量和sIgA/ALB 水平明顯高于對照組，說明桑菊飲加減合銀翹散有助于改善呼吸道黏膜免疫屏障功能。李立等［20］學者研究報道可能與金銀花中的活性成分影響基質金屬蛋白酶家族調控肺內的免疫蛋白作用有關。本次研究仍然存在一部分局限性，例如通過測定唾液標本中免疫球蛋白的表達水平可能受到取樣部位、取樣時間的影響存在一定的誤差，又例如受到研究時間和研究樣本數量不夠充足的影響，研究結果僅可作為臨床參考，后續研究仍需通過擴大研究樣本數量以及更細致化的采樣標準進行更深層次的探究。

綜上所述，桑菊飲加減合銀翹散對流感病毒感染外感發熱患者臨床療效較好，有助于快速退熱和止咳，調節機體炎癥水平，同時改善呼吸道黏膜免疫屏障功能。