ApoB/ApoA1 比值對肺栓塞患者全因死亡率的影響

歐陽曉莉 趙會君 陳菊屏

肺栓塞是因肺動脈系統被各種栓子阻塞而引 起肺循環和右心功能障礙（RVD）的一種臨床綜合征，其中肺血栓栓塞最為常見［1］。近年來，我國肺栓塞患者短期全因死亡率達4.9%～6.6%［2］。因此，恰當的預后評估對肺栓塞患者臨床治療方案選擇至關重要。血漿中包含載脂蛋白B（ApoB）的LDL、LDL-C、極低密度脂蛋白（VLDL）、 中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白a（Lp-a）等異常升高被認為是動脈粥樣硬化的危險因素，且認為對血栓形成具有促進作用。載脂蛋白A1（ApoA1）和HDL-C 具有逆轉運膽固醇、抗氧化、抗炎作用，被認為是動脈粥樣硬化的保護因素之一［3］。當前認為，動脈與靜脈血栓形成是一種疾病的兩個方面，共有血清標志物異常與危險因素［4-5］。《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》中指出，ApoB/ApoA1 比值較傳統脂質參數對心血管事件結局有更高的預測價值，且研究發現ApoB 和ApoA1 均與靜脈血栓形成相關［6-7］。ApoB/ApoA1 對肺栓塞患者預后是否有影響卻未見報道。本研究回顧性收集肺栓塞患者入院時ApoB/ApoA1 比值及臨床資料，隨訪患者的全因死亡結局，初步探討ApoB/ApoA1 比值對肺栓塞患者預后的影響，現報道如下。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2017 年6 月至2021 年6 月西南醫科大學附屬醫院收治的肺栓塞患者信息。病例納入標準：①入院后進行計算機斷層肺動脈造影（CTPA）檢查；②臨床資料完整并通過常規臨床訪問、電話隨訪。排除標準：①疑似肺栓塞但未行CTPA 確診者；②存在嚴重肝病、腎臟病；③未進行推薦的治療方案（抗凝、再灌注治療等）；④妊娠。使用生存分析受試者操作特征（survival ROC）曲線計算ApoB/ApoA1 影響預后的最佳截斷值，根據結果分為ApoB/ApoA1 ≥0.8 組和ApoB/ApoA1＜0.8 組。符合病例選擇標準的患者共177例，對入組的患者均進行臨床訪問或電話隨訪，以入院當日為隨訪起點，截止隨訪時間為2022 年6 月30 日，全因死亡為結局事件，發生結局事件43 例。本研究方案已通過西南醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會審查批準（批件號：KY2023139），因不涉及個人隱私及商業利益，故免除患者簽署知情同意書。

二、危險分層

以《2019 年歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和管理指南》為依據，血流動力學穩定，肺栓塞嚴重指數（PESI）Ⅰ～Ⅱ級或簡化PESI=0 且無RVD和心肌損傷標志物陽性為低危；PESI Ⅲ～Ⅴ級或簡化PESI ≥1、伴RVD 或心肌損傷標志物陽性為中低危，二者均陽性為中高危［8］。177 例肺栓塞患者根據上述標準分為低危108 例、中低危44 例和中高危25 例。

三、觀察指標

收集納入患者的病例資料：基礎信息（包括入院時的年齡、性別、住院時間、基礎疾病）、體征（包括胸痛、咯血、咳嗽、暈厥）、臨床檢查［入院時生命體征、血尿素氮、ApoB、ApoA1、甘油三酯、總膽固醇、D-二聚體、血小板平均體積（MPV）］及最后結局（不良預后指全因死亡）。由專業人員于清晨抽取患者空腹外周靜脈血3 mL 于含惰性分離膠和促凝劑的試管中，室溫靜置，離心5 min，分離血清置于4 ℃待測，應用ApoA1、ApoB 測定試劑盒（免疫透射比濁法，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）檢測血清ApoA1、ApoB 水平。以臨床隨訪和電話訪問患者生存狀態，隨訪時間中位數為31 個月。

四、統計學處理

采用 R 4.0.3 進行統計分析。對計量資料采用Shapiro-Wilk 正態分布性檢驗，滿足正態分布的資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；不滿足正態分布的資料采用M （P25，P75）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；對計數資料采用例（%）描述，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗，有序資料采用例（%）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。采用survival ROC 分析ApoB/ApoA1 預測全因死亡的效能，以約登指數最大時確定最優截斷值。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗比較兩組組間累積生存率的差異。采用單因素Cox 回歸分析預后的影響因素，納入單因素Cox 回歸分析中P ＜ 0.05 的指標進入多因素模型，再采用赤池信息量準則（AIC）進行多因素逐步Cox 回歸分析。檢驗水準α=0.05。

結 果

一、肺栓塞患者ApoB/ApoA1 比值的survival ROC 曲線分析

在隨訪60 個月時，依據ApoB/ApoA1 比值及患者全因死亡繪制survival ROC 曲線，ApoB/ApoA1預測肺栓塞患者全因死亡的最佳截斷值為0.8，曲線下面積（AUC）為0.805，靈敏度為0.907，特異度為0.731（95%CI 0.648～0.804）。見圖1。

二、不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的臨床特征比較

不同ApoB/ApoA1 比值的肺栓塞患者在入院時的性別、心率、吸煙、高血壓、冠心病、糖尿病、自身免疫病、總膽固醇、甘油三酯水平比較差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）。ApoB/ApoA1 比值≥0.8 組患者的血D-二聚體、血尿素氮水平、不良預后比例高于ApoB/ApoA1 比值＜0.8 組患者，MPV/D-二聚體比值低于ApoB/ApoA1 比值＜0.8 組患者（P 均＜0.05），見表1。2 組患者的危險分層比較差異有統計學意義（P ＜ 0.001），見表2。

圖1 ApoB/ApoA1 預測肺栓塞患者發生全因死亡的ROC 曲線

表1 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的臨床特征比較

表2 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的危險分層比較［例（%）］

三、ApoB/ApoA1 比值對肺栓塞患者預后影響的多因素Cox 比例風險回歸模型

肺栓塞患者隨訪期間，死亡43 例（24.3%）。以患者在隨訪時間內是否死亡作為因變量（1=死亡，0=存活），以入院時年齡、性別（1=男性，0=女性）、基礎疾病（1=有，0=無）、危險分層（1=低危，2=中低危，3=中高危）、ApoB/ApoA1 比值（≥0.8 為1，＜0.8 為0）、D-二聚體水平（≥1.73 mg/L為1，＜1.73 mg/L 為0）、MPV/D-二聚體比值（≥5.31為1，＜5.31 為0）、血尿素氮水平（≥21.09 mmol/L為1，＜21.09 mmol/L 為0）等作為自變量，進行單因素Cox 回歸模型分析，各變量間不存在共線性，均滿足比例風險假定，以P ＞ 0.05 為變量篩選標準并參考臨床意義，將年齡、ApoB/ApoA1 比值、MPV/D-二聚體比值、血尿素氮水平納入多因素Cox 回歸模型分析，結果顯示年齡、ApoB/ApoA1、血尿素氮水平是血流動力學穩定肺栓塞患者預后不良的獨立危險因素（P ＜ 0.05）。見表3。

表3 肺栓塞患者預后多因素Cox 回歸

四、不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者的總生存率比較

ApoB/ApoA1 ≥0.8 組與ApoB/ApoA1＜ 0.8 組患者分別死亡39 例、4 例，死亡率為52.0%、3.9%。ApoB/ApoA1 比值 ≥0.8 組肺栓塞患者的生存率低于ApoB/ApoA1 比值＜ 0.8 組肺栓塞患者（χ2=58.166，P ＜ 0.001）。見圖2。

圖2 不同ApoB/ApoA1 比值肺栓塞患者生存率的Kaplan-Meier 生存曲線

討 論

肺栓塞發病時可呈現無癥狀的隱匿狀態，但最常見的是栓子阻塞肺動脈引起一系列病理生理變化而出現相關臨床癥狀，嚴重時可導致肺梗死、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，甚至可導致患者死亡［9］。現今即使醫療水平有所提高，但肺栓塞患者仍有較高的住院率、醫療費用和病死率［10-12］。因此，尋找影響肺栓塞患者預后的臨床因素，盡早采取措施進行干預，顯得尤為重要。

本研究是針對住院肺栓塞患者進行的回顧性研究，旨在探討入院時ApoB/ApoA1 比值對肺栓塞患者預后的影響。結果表明在納入的177 例肺栓塞患者中，ApoB/ApoA1 ≥0.8 組的肺栓塞患者全因死亡率明顯高于ApoB/ApoA1＜0.8 組的患者，ROC曲線分析顯示 ApoB/ApoA1 ≥0.8 對肺栓塞患者全因死亡有較高的預測價值（AUC=0.805），多因素Cox 分析提示ApoB/ApoA1 ≥0.8 是肺栓塞患者預后的獨立危險因素，ApoB/ApoA1 ≥0.8 的肺栓塞患者生存率低于ApoB/ApoA1＜ 0.8 的肺栓塞患者。

ApoB/ApoA1 比值是促進動脈粥樣硬化與抗動脈粥樣硬化因素之間平衡關系的敏感指標，ApoB、ApoA1 任一項變化均可導致該比值失衡。既往研究顯示，ApoB/ApoA1 比值升高與心腦血管疾病的不良預后有關［13-14］。而 且，ApoB 與ApoA1 水平可作為血栓形成、慢性腎臟病患者心血管事件和全因死亡的預測指標［7，15］。有關其比值對肺栓塞患者預后的影響卻鮮有研究。ApoB 是LDL 的表面受體配體，將膽固醇自肝臟轉運至外周，并誘導血小板活化、脫顆粒、黏附和釋放促進炎癥反應的細胞因子。在現有可查及的文獻中顯示，ApoB 可能作為一種纖溶酶原樣脂蛋白結合纖維蛋白存在于Lp-a 中，從而抑制血栓主體物質纖維蛋白的溶解，進而在肺栓塞的發生中產生作用；另有研究者發現，天然多態ApoB 危險相關信號1（ApoB DS-1）可有效激活血小板，促進血小板-白細胞相互作用，在ApoB 促進炎癥反應中發揮重要作用［16-17］。ApoA1 是HDL 中的主要蛋白質部分，可抑制血小板活化，通過抑制血栓烷A2 釋放而降低血凝塊強度和穩定性，與高密度脂蛋白受體（SR-BI）結合不僅促進膽固醇的逆向轉運，防止膽固醇異常沉積損傷血管內皮，而且激活誘導型一氧化氮合酶產生活性一氧化氮維持內皮細胞的完整性，在肺栓塞發展中起保護作用［18］。一氧化氮通過抑制核因子-κB（NF-κB）調節的炎癥通路，從而抑制趨化因子如血管細胞黏附分子（VCAM）轉錄［19］。ApoB 促進而ApoA1 抑制全身炎癥狀態［20］。由此可推斷，ApoB/ApoA1 比值是反映肺栓塞患者體內脂蛋白及炎癥反應平衡的指標。高ApoB/ApoA1 比值提示“促進”與“抑制”平衡被打破，這或許是高ApoB/ApoA1比值肺栓塞患者死亡風險增加的原因。

年齡是目前評價肺栓塞患者病情運用最廣泛的評分系統及危險分層的重要組成部分，本研究多因素Cox 分析顯示，年齡是肺栓塞患者預后不良的獨立危險因素。隨著年齡的增長，機體產生促凝物質增加，血液黏滯度增高，血管內皮受損，內膜逐漸變粗糙，這些因素均與血栓的形成有著密切的關系。Sonne-Holm 等［21］發現，年齡增加與肺栓塞的不良結局獨立相關。本研究發現，肺栓塞患者全因死亡率為24.3%，高于目前我國肺栓塞短期（30 d）全因死亡率（4.9%～6.6%）。分析原因：首先，隨訪時間不同，本次研究中位隨訪時間為31 個月，隨著隨訪時間的延長，全因累計死亡率相應增加。本研究與Arshad 等［22］報道相似，該報道顯示栓塞患者30 d、1 年、10 年的全因死亡率分別為9.0%、24.0%、41.5%。其次，可能與患者年齡、患病人群、遵醫囑情況不同相關，老年患者可能由于基礎疾病、自身抵抗力、文化水平等因素嚴重影響患者預后。

綜上所述，本研究證實入院時ApoB/ApoA1 比值升高與肺栓塞患者死亡風險增加有關，是預測其預后的有效因子，在臨床上有助于指導治療決策。然而，該研究主要基于動脈與靜脈血栓形成具有相同的危險因素進行，但肺栓塞病理生理機制復雜，ApoB/ApoA1 升高使肺栓塞患者預后不良的具體機制有待開展多中心、更大樣本的前瞻性研究進一步驗證。