EPIYA 基序與幽門螺桿菌感染相關胃病關系的研究進展

馮富娟 邵慧娟 江晶晶 于曉輝 鄭曉鳳 張久聰

幽門螺桿菌（Hp）是一種革蘭陰性微需氧菌，菌體細長彎曲呈S 形、弧形或螺旋形，是目前已知能在胃黏膜長期定植生長的細菌。早在1983 年，Hp 就由澳大利亞醫生Barry 和Robin 首次從人體胃黏膜成功分離培養出來。經過多年的研究，已經表明，世界上大約一半的人有Hp 感染，而且從流行病學來看，發展中國家的Hp 感染率高于發達國家。一項薈萃分析指出，不同地區Hp 的流行率有很大的差異，其中西藏（66.4%）、貴州（60.5%）和甘肅（57.2%）的流行率相對較高，主要來自西南和西北地區，這可能與較低的經濟生活水平、不健康的生活習慣和不良的環境因素有關［1］。大多數情況下，Hp 在兒童時期感染，在成年后表現出癥狀，而且Hp 感染率隨年齡增長而增加。然而，絕大多數感染人群也可不出現與Hp 感染相關的癥狀，持續存在于人的整個生命周期［2-3］。Hp 感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關的淋巴樣組織淋巴瘤和胃癌的主要病因，且在1994年，Hp 被WHO 列為一類致癌原。而且在早期的研究中，也已經檢測出了Hp 的毒力基因，其中，細胞毒素相關基因A（CagA）作為Hp 的毒力基因之一，在Hp 的致病機制中發揮著重要作用，尤其是谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸組成的重復序列（EPIYA 基序）。下面本文就EPIYA基序與Hp 感染相關胃病的關系作一簡要綜述。

一、EPIYA 基序的概述

Hp 存在多種毒力基因，其基因型多樣，不同基因型在致病性上存在差異。目前，關于Hp研究比較廣泛的毒力基因之一是位于Cag 致病島（CagPAI）的CagA。而CagPAI 是一個40 kb 的染色體 DNA 區域，它編碼的IV 型分泌系統（T4SS）可將CagA 易位到宿主細胞，隨后被宿主細胞激酶磷酸化［4-5］。

每個Hp 感染者的胃黏膜都定植著一個特定的、不同種類的Hp，具有不同的CagA 特征和較大的異質性［6］。CagA 的羧基端有個重復序列，這個序列是由谷氨酸、脯氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、丙氨酸5 個氨基酸組成的，即稱為EPIYA 基序。根據EPIYA 基序側翼氨基酸序列的不同，可將EPIYA 基序分為-A、-B、-C、-D 四型，而-C、-D功能和毒性更強。在不同的Hp 中，EPIYA 基序的數目和類型具有多態性，從而產生不同類型的EPIYA 基序，這些基序可能以單一或者組合的形式存在于受感染的宿主體內［7］。

多項研究表明，EPIYA 基序類型的分布在地理上各不相同，幾乎所有CagA 陽性菌株都存在有EPIYA-A、EPIYA-B，而EPIYA-C 主要存在于歐洲、非洲、美洲、澳大利亞等西方國家的Hp 菌株中，故EPIYA-C 被稱為西方型，EPIYA-D 主要存在于中國、韓國、日本等東亞國家的Hp 菌株中，故EPIYA-D 被稱為東亞型。

二、EPIYA 基序的致病機制

研究表明CagA 通過誘導細胞核和線粒體中的DNA 損傷增加，并使同源重組修復受損從而促進胃癌的發生，而且Hp 與癌前病變的DNA 損傷標志物呈正相關，與關鍵的同源重組修復蛋白呈負相關，這可能與特定的CagA EPIYA 基序有 關［8］。Wang 等［9］研 究 表 明，EPIYA-D 與SHP2的SH2 結構域的結合親和力強于EPIYA-C，因此，東亞型EPIYA 基序比西方型EPIYA 基序更具致病性，能誘發更多的細胞損傷。SHIP2 是一種含SH2 結構域的磷脂酰肌醇5′-磷酸酶，是一種迄今未發現的CagA 結合宿主蛋白。與SHP2 類似，SHIP2 通過SH2 結構域以酪氨酸磷酸化依賴的方式與西方CagA 特異的EPIYA-C 或東亞CagA特異的EPIYA-D 結合。然而，與SHP2 的情況相反，SHIP2 與EPIYA-C 的結合比與EPIYA-D 的結合更強。而且該研究還發現，最初遞送的CagA 與SHIP2 相互作用，從而通過改變膜磷脂酰肌醇成分加強Hp 與宿主細胞的附著，這增強了隨后遞送的CagA 與SHP2 的結合，從而解除其調控［10］。

Tagoe 等［11］研究顯示，在西方型EPIYA 基序中，存在EPIYA 基序的突變，它們具有氨基酸的插入、替換、缺失等，這可能也與致病機制有一定的關聯。Hayashi 等［12］研究也揭示了，EPIYA-D的N-端區域存在可能改變CagA 功能的新的特異性氨基酸變化，這些變化對于闡明東亞型EPIYA基序的較強致病機制具有重要意義。EPIYA 基序還可通過影響B 細胞的代謝活性，促進Hp 在宿主的持續定植［13］。另外，有研究發現，具有不同CagA EPIYA 基序的Hp 感染細胞的白細胞分化抗原（CD 抗原）表達不同［14］。綜上，眾多因素可能都與EPIYA 基序的致病機制有一定的關聯。

三、EPIYA 基序與疾病的關系

研究表明，韓國Hp 臨床分離株可以具有西方型EPIYA 基序，EPIYA-C 數量的動態變化在東亞Hp 多樣性中發揮重要作用［15］。在哥倫比亞的一項研究中，Hp 分離株都含有西方型EPIYA 基序，主要是EPIYA-ABC 和多個EPIYA-C 重復序列，EPIYA-ABCC 和EPIYA-ABCCC 在52% 的 感染人群中存在，表明感染CagA 陽性Hp 菌株具有較高的潛在毒力，并且這些菌株可能與胃癌發病有關［16］。在蒙古的一項研究發現，西方型EPIYA基序在蒙古族胃炎患者中占主導地位，而且除了檢測出最常見的EPIYA-ABC 和EPIYA-ABCC 外，還首次檢測到兩種EPIYA-A 富集亞型，即EPIYAAAABC 和EPIYA-AAAAB，其在Hp 感染中對機體的毒性可能較低［17］。

在一項伊朗的薈萃分析中，評估了1 762 例患者的數據，確定了所有EPIYA 基序與胃腸道疾病之間的潛在相關性，經統計分析，伊朗人群中EPIYA-ABC、-ABCC、-AB 和-ABCCC 的出現頻率分別為80.18%、22.81%、5.52%和2.76%，未檢測到EPIYA-ABD，其中，EPIYA-ABCCC 的存在與胃癌呈正相關［18］。而Khaledi 等［19］研究結果顯示，EPIYA 基序與其患病率和臨床癥狀沒有顯著相關性，但EPIYA-ABC 的存在與胃腸道疾病的類型有部分關聯，其中在胃炎中EPIYA-ABC 更常見。在一項毛里塔尼亞的研究，研究人員在30.3%的患者中發現了最常見的西方型EPIYA-ABC，而且菌株中CagA的存在與更嚴重的炎癥反應有關，其中，輕度炎癥病例中有19%呈CagA 陽性，而中度或重度炎癥病例中有40.6%呈CagA 陽性［20］。

Jouimyi 等［21］研究認為，胃癌發生的多個階段的胃黏膜病變嚴重程度與EPIYA-C 數量有關，而且發生腸化生的風險隨著EPIYA-C 數量的增加而增加。有研究還發現，EPIYA-C 的數量與發生胃癌、消化性潰瘍的風險增加相關［22］。中國人群中的Hp 分離株大多為EPIYA-ABD，且與胃十二指腸疾病的類型有一定的相關性［23］。張秋月等［24］研究顯示，在140 株Hp 菌株中，有92.14%為攜帶東亞型EPIYA-ABD 的菌株，僅有6 株攜帶EPIYA-C，均在胃炎組內，且具有EPIYA-C 的Hp 菌株胃癌發生風險較低。

四、小結與展望

Hp 與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃腸道疾病息息相關。研究發現，CagA 在其易位和酪氨酸磷酸化后，擾亂了細胞信號通路，改變了細胞蛋白的功能，因此，CagA 介導的細胞蛋白活性改變抑制了細胞的凋亡并誘導了細胞的增殖［25］。一般來說，Hp 感染會引起胃的慢性炎癥反應，導致進行性黏膜損傷，最終，胃黏膜轉化為化生和不典型增生的上皮細胞，從而導致胃癌。根據目前研究來看，慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等與EPIYA-C 的數量或EPIYA-D 的存在有關，然而，由于地域、文化的差異，關于EPIYA 基序與Hp感染相關胃病的關系尚不十分明確，確切機制仍有待進一步闡明。因此，深入了解Hp EPIYA 基序的致病機制對于慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃腸道疾病的治療及預防至關重要。未來仍有必要進一步深入研究它們之間的關系。