基于伏邪理論探討糖尿病腎病分期治療

王婉懿 王悅芬 謝晉 于宗業 李一民

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)在我國糖尿病人群中發病率為20%～40%,是糖尿病的主要并發癥和死亡原因,以蛋白尿和水腫為主要表現[1]。目前DN已超越腎小球腎炎,成為我國終末期腎病的主要病因[2-3]。DN屬于中醫學“消渴”“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇,現代醫家多認為本病病機為本虛標實,糖尿病遷延日久,耗氣傷陰,五臟受損,兼夾痰、熱、郁、瘀等致病[4]。吳又可在《瘟疫論》中首次提出“伏邪”概念,將潛伏于人體的雜氣、癘氣稱為“伏邪”。當代許多研究者也認為DN與伏邪有關[5-7]。高糖環境下,晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products,AGEs)沉積于腎臟,引起細胞外基質的沉積,腎小球系膜基質增生,腎小球基底膜增厚,形成K-W結節,最終導致腎小球硬化。AGEs在腎組織的沉積、細胞外基質的沉積過程與伏邪在腎絡的累積過程性質相似,足細胞、腎小球基底膜和毛細血管內皮細胞是膜原發揮作用的物質基礎。AGEs是DN發病的重要病理環節,在此基礎上形成的伏邪在不同分期病理特點也隨之產生變化,故本文基于伏邪理論探討糖尿病腎病的分期治療,以期為中醫藥防治糖尿病腎病開拓新的思路和方法。

1 伏邪理論對DN病機的闡釋

伏邪理論源于《黃帝內經》,由明代吳又可在《瘟疫論》中首次提出,以“伏邪”概括此概念:“先伏而后行者,所謂溫疫之邪,伏于膜原……此時但可疏利,使伏邪易出。”邪氣侵襲機體,正氣不足無力抗邪,邪氣得以藏伏于膜原,復感外邪而發病。正氣虧虛是DN發病的前提條件,熱、風、痰、濕、瘀是邪氣伏藏的物質基礎,膜原是伏邪潛藏及損傷的主要部位。腎虛為消渴發展至消渴腎病的基礎,消渴日久,腎精虧虛,氣虛及陽,日久及脾,脾腎陽虛,脾失健運,腎失固攝,水谷精微運化失常,精微下注形成尿濁;日久陽損及陰,脾、腎、肝三臟俱損,陰陽兩虛,腎氣衰微,開闔不利,水液停聚出現水腫;腎失封藏,氣化不利,升降失司,清陽不升,濁陰難降,發為關格。

機體長期處于高血糖狀態,AGEs在體內不斷蓄積,與其特異性受體(receptors for advanced glycation end products,RAGE)結合,激活細胞內蛋白激酶C、多元醇等信號通路,引起腎組織的炎癥反應、氧化應激,導致腎組織損傷[8]。AGEs-RAGE軸的激活使得腎小球基底膜增厚、細胞外基質增加、腎小球纖維化,此過程與中醫伏邪致病機制相似。腎小球濾過膜是物質濾過的分子和電荷屏障,由足細胞、腎小球基底膜和毛細血管內皮細胞組成,將進入腎小球入球小動脈的血液濾過成原尿,血液相對屬里,尿液相對屬外,因此腎小球濾過膜是三焦膜原發揮作用的物質基礎。伏邪長期伏藏于膜原,損傷腎絡,在DN不同分期有不同的表現形式:形成期以氣陰兩虛,熱邪內伏為主;進展期以脾腎陽虛,風邪內伏為主;終末期以陰陽兩虛,濁毒內蘊為主[9]。見圖1。

圖1 基于伏邪理論探討DN分期示意圖

2 基于伏邪的DN各期病機特征分析

2.1 氣陰兩虛、熱邪內伏是DN形成期的病機特征

《黃帝內經》曰“此人必數食甘美而多肥也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴”“有所勞倦,形氣衰少,谷氣不盛,上焦不行,下脘不通,胃氣熱,熱氣熏胸中,故內熱”,故飲食不節是伏熱的重要來源。“二陽者,足陽明胃也,胃中熱盛,津液枯涸,水谷即消,謂之曰消”,說明陽明熱盛津涸與消渴病有密切關系。DN由糖尿病陰虛燥熱的基本病機日久遷延而來,早期即有明顯的乏力、口渴等氣陰兩虛的癥狀,可見熱雖伏而不顯,卻可暗耗氣陰,形成而氣陰兩虛的病理狀態。在DN證候學研究中,氣陰兩虛亦為疾病形成期階段最為常見的證候表現[10]。

王耀獻教授認為“伏熱”在DN發病中有重要作用,提出“伏熱致癥”為DN的核心病機[11]。伏熱胃腸,上以煎熬肺陰而見多渴多飲,煎灼胃陰從而易饑多食;日久下及于腎,熱伏腎絡,食氣傷陰,腎失固攝,水谷精微下泄,故小便渾濁,見微量白蛋白尿。可見氣陰兩虛是DN形成期的主要病機,熱邪內伏是始動因素。DN形成期伏熱為始動病因,而炎癥反應、氧化應激是“熱”的物質基礎之一[12]。AGEs-RAGE軸可增強腎組織內炎癥及氧化應激,可通過激活關鍵促炎作用的核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路,增強糖尿病腎臟中各種炎性細胞因子、趨化因子和粘附分子的表達和產生[13]。AGEs以RAGE依賴的方式通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)促進氧化應激,介導細胞內活性氧的產生[14]。

2.2 脾腎陽虛,風邪內伏是DN進展期的病機特征

《黃帝內經》:“怒則氣上逆,胸中蓄積,血氣逆留,髖皮充肌,血脈不行,轉而為熱,熱則消肌膚,故為消癉。”肝為剛臟,將軍之官,主疏泄,體陰而用陽,以血為本,以氣為用,肝腎共寄相火,情志失常,肝失條達,可引起肝臟氣陰兩虛,陰虛則生風。進展期為臨床白蛋白尿快速進展期,DN日久遷延,窮必及于脾腎。脾為后天之本,氣血生化之源,精微物質由脾化生,由腎收藏,脾不升清,腎不藏精,瘀濁內停,膏脂下流,精微外泄日久則脾氣不足,腎氣更虛。脾腎陽虛,元陽不足,命門火衰,故將軍怒而爭之,肝升發亢動而生內風。《臨證指南醫案·卷五·風》“風能流動鼓蕩”,內生伏風與水濕風邪相挾為患,則見眼瞼及下肢水腫,尿中出現大量泡沫。日久風邪深伏于腎絡,與濕熱、痰濁、血瘀等相互膠結,腎絡不和,風性開泄,水濕精微下泄。

趙進喜教授提出DN“腎絡伏風”病機學說,認為在絡脈“微型癥瘕”形成的過程中,“風邪”為重要的致病因素,大量白蛋白尿的產生也和伏風相關[15]。腎絡虧虛,風邪乘虛侵襲人體,伏于腎之絡脈。另一方面,消渴病日久,熱蘊成毒,熱盛可生風;肝腎氣陰兩虛,陰虛可生風;久病入絡,腎絡“微型癥瘕”形成,絡脈不通,失于氣血的濡養,血虛也可生風。以上諸多因素均可導致風邪內擾,伏于腎絡,形成“腎絡伏風”。風性疏泄,與腎主藏相克,腎絡風邪內動,導致腎不主藏,精微物質外泄,引起大量蛋白尿,尿中出現大量泡沫。研究發現,“絡風內動”病機理論的物質基礎是炎癥反應,南赫等[16]研究顯示,使用祛風通絡藥物可通過調節磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路,保護腎組織免受免疫炎性損傷,從而降低尿蛋白,改善腎功能。陳宇等[17]用從風論治法代表方藥益氣搜風顆粒可通過高糖誘導人腎小球系膜細胞下調白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β1含量和mRNA的表達水平,改善炎癥反應。

2.3 陰陽兩虛,濁毒內伏是DN終末期的病機特征

DN終末期久延病重,氣陰虧耗,氣虛及陽,陽損及陰,最終脾、腎、肝三臟皆損,導致陰陽兩虛;病至終末期,甚至真元耗傷,腎陽衰微。此期雖本虛為甚,但標實之證亦不可忽視。濁毒阻滯氣機,腎失氣化,脾失健運,無力運化水液,水濕停聚,氣機停滯郁而化熱,火熱燔灼,煎熬津液,煉液為痰,煉血為瘀,痰、濕、熱、瘀病理產物相互攀援,膠結為濁;脾不散精,升清降濁失司,導致水谷不能運化精微反壅滯相干而變生濁邪,閉阻腎絡,濁毒久伏入絡,阻滯血絡,脈絡不通,“腎絡癥瘕”形成。“熱、濕、痰、瘀”相互搏結,既可使已有之癥瘕難于消散,又可釀生新的癥瘕,如此惡性循環,病情漸進加重[18]。腎陽衰敗,水濕泛濫,濁毒內停,重則上下格拒。濁毒犯胃,胃氣上逆,則惡心嘔吐、食欲不振;水飲凌心射肺,則心悸氣短、胸悶喘憋不能平臥;溺毒入腦,則神志恍惚、意識不清,甚則昏迷不醒;腎元衰敗,濁邪壅塞三焦,腎關閉塞,則少尿或無尿并見嘔惡,以致關格。

國醫大師呂仁和提出“腎絡微型癥瘕”病機學說,認為DN及其并發癥的發生實質上是消渴病久治不愈,久病入絡,傷陰耗氣,痰郁熱瘀互相膠結于絡脈,形成微型癥瘕,由聚漸成積的過程[19]。氣血津液代謝失常,內生水濕、痰濁、郁熱、瘀血等病理產物,諸邪夾雜為患,瘀血兼夾痰、濕、熱邪互結化為濁毒,損傷腎絡,成為DN終末期關鍵的病理環節。其中由于DN日久,久病入絡,毒濁之邪為其中最關鍵的病理因素。終末期糖脂代謝紊亂進一步加重,以AGEs為主的中大分子毒素及蛋白結合毒素分子質量≥500,難以被常規血液透析清除,是影響系統最多、證據最強的尿毒癥毒素[20]。隨著DN終末期腎衰竭的進行性加重,蛋白結合毒素在體內不斷蓄積,化為毒濁,伏于腎絡,引起炎癥反應,加速腎功能的惡化,最終引起代謝紊亂及多系統功能失調。

3 基于伏邪理論的DN各期核心治法及常用方藥

3.1 形成期治以益氣養陰,透熱外達

DN形成期氣陰兩虛,熱邪伏藏于半表半里之三焦膜原,日久與水濕相膠結,單用清熱之法難以祛除伏熱,須益氣養陰之品,配合分消之法祛除伏邪。葉天士《溫熱論》謂:“再論氣病有不傳血分,而邪留三焦,猶之傷寒中少陽病也。彼則和解表里之半,此則分消上下之勢。”熱與水濕之邪膠結難解,單純清熱祛濕之法,如用黃柏、秦皮等苦寒之品,反傷及正氣,有時卻收效甚微。惟用分消走泄之法,宣暢三焦氣機,使濕熱從上中下三部分消除。齊振強等[21]以辛溫宣透、芳香化濕之品開上,如藿香、杏仁、桔梗、蘇葉等;以芳香走竄之品暢中,如半夏、厚樸、砂仁、白蔻仁等;以淡滲利濕之品導下,如茯苓、豬苓、滑石、通草等;參以益氣、養陰、溫陽之法,以求濕熱去而正不傷,扶正而不助濕熱,共同治療慢性腎臟病濕熱證。劉光珍教授用分消走泄法治療慢性腎臟病,上焦以提壺揭蓋,疏風宣肺,方用桑杏湯、杏蘇飲;中焦以辛開苦降,宣通氣機,方用藿香正氣散、溫膽湯;下焦以淡滲利濕,清利為主,方用八正散、龍膽瀉肝湯,共同通利三焦,同時配伍健運中州、消食和胃、行氣導滯之品,使濕熱之氣分道而消[22]。

筆者導師常用自擬薏米方治療DN形成期患者,以葉天士分消走泄之法,濕熱分治,使伏熱由上下分消而出。該方以薏米、茯苓皮為君,甘淡、利水滲濕,使濕熱從小便而出;厚樸、半夏運脾除濕,牡丹皮、炒梔子、茵陳、白花蛇舌草清利濕熱、瀉火涼血,杏仁苦辛、開宣上焦肺氣,生地、黃芪、山藥、女貞子益氣養陰益腎;石膏、通草、竹葉甘寒淡滲,增強薏米和茯苓皮清熱利濕之力。全方益氣養陰,清熱利濕泄濁,使濕熱邪氣從三焦分消而去。

3.2 進展期治以健脾益腎,搜風剔絡

DN進展期脾腎兩虛,伏風與濕熱、濁毒、血瘀膠結于腎絡,在腎絡癥瘕形成過程中起重要作用,濕性黏膩重濁,蛋白難除,腎病纏綿難愈。葉天士《臨證指南醫案》:“謂瘧邪經月不解,勢必邪結血中,有癥瘕瘧母之累瘁,制方鱉甲煎丸,方中大意取用蟲蟻有四,意謂飛者升、走者降、靈動迅速、追拔沉混氣血之邪。”腎絡癥瘕非一日可形成,非一般攻補之法可治療,只考慮攻邪,徒傷正氣,反使病邪日漸痼結,邪伏日深,唯血肉有情之蟲蟻藥方可搜剔達絡,直達病灶祛除病邪。吳鞠通曾謂之曰:“食血之中,飛者,走絡入血分,可謂無微不入,無堅不破。”故應多加入全蝎、水蛭、虻蟲、烏梢蛇等蟲蟻藥以破血化瘀,通經破癥。蟲蟻藥物藥力專一,能迅速袪邪而不傷正氣,用藥時需注意輕重緩急,權衡利弊,中病即止。

李雅純等[23]和郭帥等[24]發現化瘀通絡中藥(丹參、川芎、地龍、水蛭、全蝎)能夠減輕糖尿病腎病大鼠腎組織病理損傷,改善腎纖維化,其機制可能與抑制AMP依賴的蛋白激酶/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4和轉化生長因子-β/細胞外調節蛋白激酶信號通路相關。汪勤等[25]用益氣通絡方(水蛭、地龍、桂枝、黃芪、麥冬、生地等)干預鏈脲佐菌素糖尿病大鼠,發現大鼠糖化血清蛋白及血清AGEs明顯降低。韓靜等[26]研究發現,活血解毒方可下調糖尿病大鼠坐骨神經內AGEs、RAGE、NF-κB表達水平,抑制炎癥反應。

風證當以風藥愈,王悅芬等[27]常用地龍、水蛭、劉寄奴、鬼箭羽、穿山龍等風藥以破血逐瘀、活血通絡,創立補腎活血方,可促進DN大鼠AGEs從尿液排泄,減少AGEs在腎臟組織的蓄積,下調氧化應激水平,對DN有防治作用。

3.3 終末期治以陰陽雙補,泄濁消癥

DN終末期陰陽俱虧,痰、濕、熱、瘀化生為濁毒阻滯三焦,治以袪邪泄濁,暢達三焦,透達膜原。基于三焦氣化理論,以通調三焦氣機為原則,以宣上、暢中、滲下為主要治法,以益腎泄濁為主,同時調暢氣機,清濁得分。

筆者導師治療終末期DN常用人參、熟地、菟絲子、杜仲、鹿角膠、鱉甲膠等陰陽雙補之品;宣清上焦常用芳香輕化,宣發肺氣之品,如桑白皮、白芥子、紫蘇等,又恐芳香辛燥,故佐以生地黃、山藥、山萸肉、枸杞子、女貞子、五味子等顧護陰液,滋少陰而壯腎水;暢達中焦以黃芪、大黃升清降濁,樞轉中焦;滲利下焦以茯苓、豬苓、澤瀉、薏苡仁等淡滲之品,使濕濁可由下焦得出。終末期DN痰濕黏滯穢濁,阻滯三焦氣機,使腎絡癥瘕更難以祛除,故伍以破血逐瘀通絡之丹參、當歸、劉寄奴、鬼箭羽、川芎等。上述滋陰、益氣、補腎、活血等中藥被證明在AGEs-RAGE軸具有不同靶點阻斷作用[28]。在此基礎上創立的保腎方(黃芪、熟地黃、丹參、菟絲子、劉寄奴、鬼箭羽、水蛭)陰陽并補、泄濁通絡,可降低DN患者的24小時尿蛋白、血清肌酐和血尿素氮,同時該方在體內外實驗中被證明顯著降低了活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,減輕氧化應激損傷,并抑制B淋巴細胞瘤-2家族相關的足細胞凋亡,可通過抑制ROS介導的PI3K/Akt信號通路及NOX4/ROS/p38信號通路,保護足細胞[29-30]。

4 小結

DN的各期病機是動態演變的,伏邪貫穿于DN發生發展過程,在不同分期有不同的病機特點。DN病程可根據臨床表現分為形成期、進展期和終末期,形成期以氣陰兩虛、熱邪內伏為主,治以益氣養陰、透熱外達;進展期脾腎陽虛,風邪內伏,治以健脾益腎、搜風通絡;終末期陰陽兩虛、瘀血內伏,治以陰陽雙補、泄濁消癥。DN治療上應注重分期論治,總以扶正祛邪為綱。本文結合各家效方經驗和相關中藥藥理研究,為從伏邪理論分期治療DN提供一定的客觀依據,以期更好地指導臨床辨證施治。