伏諾拉生在抗幽門螺桿菌治療中的療效研究

冉 露,劉露路,王 玨,鄭 燕,古 賽

(重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科,重慶 400016)

幽門螺桿菌(Hp)是微需氧革蘭陰性菌,目前,已被公認為許多胃腸疾病的致病因素,尤其是與消化性潰瘍、慢性活動性胃炎、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃癌的發病密切相關[1-4]。Hp高感染率和慢性性質給醫療資源帶來了巨大的成本負擔。我國專家共識推薦鉍劑四聯[質子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+2種抗菌藥物]作為主要的經驗性治療根除Hp方案[5]。隨著抗菌藥物耐藥率的逐年升高,近年來,Hp清除率逐漸降低,越來越多的研究通過調整抗菌藥物和抑酸劑的組合提高清除率。

伏諾拉生(VNP)是一種新型鉀離子競爭性酸阻斷劑,抑酸效果確切,且具有起效快、作用時間長、安全性高等特點[6-10]。近年來,有研究將VNP納入三聯抗Hp方案中得到不亞于基于PPI四聯療法的根除率[11-12]。然而這些研究主要集中在日本,鑒于我國與日本人群Hp耐藥率和CYP2C19基因多態性不同,且我國指南抗Hp推薦方案為四聯療法,目前,暫無研究探討VNP納入的四聯抗Hp治療是否也適合中國人群。因此,本研究比較了VNP與傳統PPI在四聯療法中抗Hp治療的療效和不良反應,現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 這是一項隨機的、開放、平行組的研究。選取2021年8月至2022年5月本院消化內科收治的經胃鏡檢查證實為Hp感染的慢性胃炎患者240例作為研究對象。應用STATA9.0統計軟件生成的隨機數字序列隨機分為PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組,每組80例。PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組患者中分別因失訪脫落2、3、4例,PPI 14 d組、VNP 7 d組患者中均因未規律服藥脫落2例,脫落率為5.4%。PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組最終分別納入患者76、77、74例。本研究已于中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號ChiCTR2100052576);已通過本院倫理委員會審批(倫理審批號為20212701)。

1.1.2納入標準 (1)年齡20～70歲;(2)碳-13尿素呼氣試驗檢測陽性,診斷為Hp現癥感染;(3)簽署本研究知情同意書;(4)近3個月未參與其他研究項目。

1.1.3排除標準 (1)既往接受過清除Hp治療;(2)4 周內接受過抗菌藥物、鉍劑和 PPI 治療;(3)有胃部手術史或胃鏡檢查有明確胃黏膜病變,如消化道出血、潰瘍、腫瘤等;(4)有嚴重臟器功能衰竭、精神疾病及藥物過敏史;(5)哺乳期、妊娠或計劃在試驗期間妊娠者。

1.2方法

1.2.1治療方法 PPI 14 d組予以奧美拉唑20 mg,每天2次;枸櫞酸鉍鉀顆粒2.0 g,每天2次;阿莫西林膠囊1.0 g,每天2次;克拉霉素片500 mg,每天2次,療程為14 d。VNP 14 d組予以VNP 20 mg,每天2次;枸櫞酸鉍鉀顆粒 2.0 g,每天2次;阿莫西林膠囊1.0 g,每天2次;克拉霉素片500 mg,每天2次,療程為14 d。VNP 7 d組予以VNP 20 mg,每天2次;枸櫞酸鉍鉀顆粒2.0 g,每天2次;阿莫西林膠囊1.0 g,每天2次;克拉霉素片500 mg,每天2次,療程為7 d。

1.2.2資料收集 開始治療前記錄3組患者人口統計學特征(包括現病史和既往史)。

1.2.3療效判斷 治療結束4～6周后于門診復查碳-13尿素呼氣試驗,陽性表明治療失敗;反之則根除治療成功。

1.2.4觀察指標 觀察并記錄3組患者Hp根除率,以及治療過程中頭痛、腹瀉、腹脹、乏力、嘔吐等不良反應發生情況。

1.2.5隨訪 治療結束后次日及4周后電話隨訪1次。

2 結 果

2.13組患者一般資料比較 3組患者年齡、性別、體重指數、基礎疾病史比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.23組患者Hp根除率比較 PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組患者意向性治療分析的根除率分別為80.0%、83.8%、76.2%,研究方案治療分析的根除率分別為84.2%、87.0%、 82.4%。3組患者Hp根除率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者Hp根除率比較[n(%)]

2.33組患者不良發應發生情況比較 3組患者主要不良反應為惡心、腹瀉、反酸等,所有癥狀均較輕,均可忍受,停藥后癥狀消失。整個研究過程中無嚴重不良反應發生。3組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討 論

Hp是世界公認的傳染性疾病,我國自然人群Hp感染率超過50%[13]。1994年世界衛生組織將Hp列為一級致癌因子,因此,根除Hp是治療慢性胃病、預防胃癌的重要環節。

我國專家共識將鉍劑+PPI+2種抗菌藥物的標準四聯方案作為首次根治Hp的首選,療程為14 d[5]。近年來,多項研究表明,標準四聯方案的Hp根除率有明顯下降的趨勢,其原因主要為抗菌藥物的耐藥性逐年上升,PPI受CYP2C19肝藥酶的影響。因此,為提高Hp根除率,除可根據藥敏試驗結果選擇更高效耐藥性低的抗菌藥物外,也可改良抑酸劑的使用方法[14]。抑酸劑抗Hp的機制主要是通過抑制胃酸分泌、提高胃內pH,影響Hp的定植環境,增強抗菌藥物的作用(包括降低最小抑菌濃度、增加抗菌藥物化學穩定性和提高胃液內抗菌藥物濃度)[15]。然而PPI受宿主參與PPI代謝的CYP2C19基因多態性因素影響,對不同人群抑酸效果差異較大,因此,選擇作用穩定、療效好、受CYP2C19基因多態性影響較小的抑酸劑十分重要[16-18]。

VNP是一種新型口服抑酸劑,于2015年在日本獲得批準使用,不同于PPI,其是一種可逆的鉀離子競爭性酸阻斷劑,比PPI具有更快、更強、更持久的抑酸作用,且服藥方便,不受飲食的影響,餐前后服藥均可[6-9]。目前,大多數關于VNP的研究集中在三聯療法方面,日本有許多研究對VNP和PPI 7 d的三聯療法用于根除Hp的一、二線治療進行了比較[19-23]。一項僅包含隨機對照試驗的薈萃分析結果顯示,使用VNP作為PPI替代劑的三聯療法的Hp根除率明顯升高,分別為91.4%、74.8%,不良反應發生率低較低,分別為32.7%、40.5%[24]。

韓國一項僅納入40例患者的小樣本隨機對照研究觀察了14 d VNP與蘭索拉唑含鉍四聯方案根除Hp的安全性,結果顯示,與PPI四聯療法比較,鉍劑加入VNP三聯療法后鉍的藥代動力學及安全性無明顯差異,二者不良反應主要為胃腸道癥狀(大便顏色改變、腹瀉等),無嚴重不良反應[25]。但其樣本量較小,且中、韓兩國患者Hp耐藥性不同,故本研究在中國人群中將標準14 d四聯療法中的抑酸劑從PPI換成新型鉀離子競爭性酸阻斷劑進行了研究,同時,因國外7 d三聯療法Hp根除率良好,故增加了7 d VNP四聯組,以期縮短療程,提高患者依從性。

本研究結果顯示,7、14 d VNP四聯療法與14 d PPI四聯療法療程清除率均無明顯差異。故VNP7 d或14 d四聯療法或可作為我國根除Hp的治療方案之一。因多數PPI均從肝藥酶CYP2C19代謝[26],當患者已服用經該酶代謝的相關藥物(如氯吡格雷、伏立康唑等)時,為避免藥物相互作用影響療效,可考慮選擇VNP四聯方案抗Hp。此外,有研究表明,存在克拉霉素耐藥的情況下三聯療法中基于VNP的方案較PPI方案根除率明顯升高,四聯方案中VNP方案或可在我國克拉霉素耐藥性較高地區展現出同樣的優勢[24]。同時,VNP服用時間不受進食影響,且療程可為PPI方案一半,也可提高患者依從性,進而提高Hp根除率。然而,7 d VNP四聯療法Hp根除率未達可接受水平(意見性治療：85%)[27],未來需更多研究結合藥敏試驗證實及提高其有效性。

本研究結果顯示,14 d VNP方案優于14 d PPI方案,但無明顯差異。考慮有以下原因：(1)酸性環境下鉍劑形成氧化鉍,而VNP的抑酸效果迅速而持久,影響了鉍劑的抗菌作用[28-31],故14 d VNP方案中雖抑酸劑療效強,但藥物之間的相互作用影響了整體Hp根除率。pH感染率較高的情況下抗菌藥物能更好地發揮作用,VNP四聯中如何通過控制鉍劑與抑酸劑的給藥間隔時間,進而控制pH才能使鉍劑和抗菌藥物同時發揮最大的抗菌作用尚有待于進一步研究[32]。(2)未進行藥敏試驗,不能明確2組患者抗菌藥物耐藥率是否一致。

本研究結果顯示,基于VNP治療的不良反應包括惡心、腹脹、腹瀉、反酸等不良事件持續時間較短,無嚴重不良反應,且其不良反應與傳統PPI相似。表明基于VNP的根除治療是一種耐受性良好的方案。

本研究存在一定局限性：(1)本研究為單中心;(2)樣本量較小;(3)沒有進行藥敏試驗指導抗菌藥物的選擇;(4)本研究為開放性試驗,存在多種偏倚,已采用隨機化及用客觀指標記錄主要結局以減少偏倚。

總之,本研究觀察到在中國人群中基于VNP的抗Hp治療與PPI方案無明顯差異,作為一種新的選擇具有臨床推廣應用價值。但就其7 d療法尚需開展大樣本、多中心研究加以驗證,以期能縮短抗菌療程、提高患者依從性、減少不良反應和抗菌藥物對腸道菌群的影響。