冠狀動脈造影中重度鈣化病變患者介入治療后的長期預后及不良心血管事件獨立危險因素研究

楊敏 林章宇 豐雷 朱成剛 尹棟 楊躍進 竇克非,3,4

目的 : 分析冠狀動脈造影提示具有中重度鈣化病變患者接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后的長期預后特征及發生不良心血管事件的獨立危險因素。

方法: 前瞻性連續納入2017 年1 月至 2018年12月在我院行PCI 的患者26 771例。依據冠狀動脈造影提示的鈣化病變程度，將患者分為無或輕度鈣化組和中重度鈣化組，比較兩組PCI后的長期預后特征及發生不良心血管事件的危險因素。主要終點事件為3年靶血管失?。═VF），包括心原性死亡、靶血管相關心肌梗死（TV-MI）及靶血管相關血運重建（TVR）在內的復合終點事件。

結果: 中重度鈣化病變患者4 105例（15.33%），無或輕度鈣化患者22 666例（84.67%）。與無或輕度鈣化組比，中重度鈣化病變組患者年齡較大，男性比例較高，病變較為復雜（包括累及三支病變或左主干病變、開口處病變和慢性完全閉塞病變），P均<0.05。中位隨訪時間3年，中重度鈣化患者具有更高的TVF率（5.31% vs. 4.65%；HR=1.162，95% CI：1.004～1.344，P=0.044）、心原性死亡率（1.24% vs. 0.64%；HR=1.996，95% CI：1.451～2.747，P<0.001）以及TV-MI發生率（0.85% vs. 0.61%；HR=1.449，95% CI：1.000～2.101，P=0.049）。Cox多元回歸分析顯示，高齡、術前SYNTAX評分高、合并三支或左主干病變、支架內再狹窄病變以及未使用血管內超聲是中重度鈣化患者發生不良心血管事件獨立危險因素（P均<0.05）。

結論: 冠狀動脈造影提示具有中重度鈣化病變患者在接受PCI后，其TVF、心原性死亡、TV-MI發生風險均高于無或輕度鈣化患者。高齡、合并復雜冠狀動脈病變以及未使用血管內超聲是中重度鈣化患者不良預后的獨立危險因素。

隨著人口老齡化加劇、糖尿病和慢性腎臟病患病率上升，冠狀動脈中重度鈣化病變在接受冠狀動脈造影檢查和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的人群中愈發常見[1-3]。血管內超聲（IVUS）以及光學相干斷層成像（OCT）對于嚴重鈣化病變的診斷與治療策略的指導具有重要作用[1,4]。雖然術者使用IVUS和OCT可對病變進行全面細致的評估，但其技術較為復雜，不利于推廣應用[5]。冠狀動脈造影對鈣化的評估較IVUS和OCT相對簡便，更常用于中重度鈣化病變的臨床判斷[5]。

目前對于冠狀動脈造影提示的中重度鈣化病變相關研究證據較少，且存在樣本量較小、隨訪時間較短等問題，中重度鈣化患者長期預后特征與不良預后危險因素尚未見定論。本研究旨在分析冠狀動脈造影評估的中重度鈣化患者的長期預后特征，探究中重度鈣化人群介入治療后不良心血管事件危險因素，進一步幫助臨床醫師識別高危患者，提高風險意識以指導臨床治療工作。

1 資料與方法

本研究為單中心前瞻性隊列研究，連續納入2017 年1 月至 2018年12月在中國醫學科學院阜外醫院行PCI 的30 029例患者，排除其中2 215例缺失靶血管鈣化記錄的患者，286例置入裸金屬支架的患者及757例失訪患者，入選26 771例進行冠狀動脈造影時具有鈣化程度記錄的患者。按照Mintz等[6]報道的方法，依據冠狀動脈造影結果，將鈣化病變的嚴重程度分為4個等級，包括無鈣化、輕度鈣化、中度鈣化和重度鈣化。其中無鈣化定義為在心臟搏動和不搏動時，均未見的高密度陰影；輕度鈣化定義為只有在心臟搏動可見模糊的高密度鈣化影，在心臟不搏動時未見的高密度陰影；中度鈣化定義為在心臟搏動時可見清晰的高密度鈣化影；重度鈣化定義為在心臟搏動或不搏動時均可見到清晰的高密度鈣化影。本研究將患者分為無或輕度鈣化組和中重度鈣化組。本研究經中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審批（項目編號：2016-847），入選患者對本人的治療情況均知情同意。

手術及圍術期處理：所有 PCI 的穿刺途徑、介入策略、器械使用等選擇均由術者決定。圍術期抗血小板及抗凝藥物的使用遵循術者的判斷及最新指南的要求。

數據采集及終點定義：通過電子病例系統對所有患者的臨床基線資料、實驗室檢查、冠狀動脈造影特點以及介入操作特點進行收集。本研究的主要終點事件為3年靶血管失敗（TVF），包括心原性死亡、靶血管相關心肌梗死 （TV-MI）及靶血管相關血運重建（TVR）在內的復合終點事件。

隨訪：由隨訪人員在患者出院3年時，通過電話或門診復查的形式進行長期預后信息隨訪，并由具有相關臨床經驗的臨床醫師對所有預后不良事件進行確認及驗證。

統計學方法：所有數據均應用 SAS 9.3 系統進行分析。連續變量正態分布的用均數 ± 標準差表示，采用獨立樣本t檢驗進行比較；偏態分布的以中位數（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗進行比較。分類變量用數量及百分數表示，采用χ2檢驗或 Fisher 精確檢驗進行比較。首先采用單因素 Cox回歸分析的方法，篩選可能是中重度鈣化患者發生不良心血管事件獨立危險因素的變量。 將單因素Cox回歸分析中P<0.1 的變量及其他臨床上認為可能是中重度鈣化患者發生不良心血管事件危險因素的變量納入 Cox多元回歸分析，以識別中重度鈣化患者發生不良心血管事件的獨立危險因素。HR的估計值以95%CI表示。所有統計檢驗均為雙側，且P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 無或輕度鈣化組和中重度鈣化組患者臨床資料比較

冠狀動脈造影提示中重度鈣化病變患者4 105例（15.33%），無或輕度鈣化患者22 666例（84.67%）。與無或輕度鈣化組比，中重度鈣化病變組患者的年齡較大，男性比例較高，病變較為復雜（包括累及三支病變或左主干病變、開口處病變和慢性完全閉塞病變），P均<0.05。兩組其他人口學特征、臨床表現、既往病史和個人史、實驗室檢查、造影特征、介入操作特征比較具體見表1。

表1 無或輕度鈣化組和中重度鈣化組患者臨床資料比較 [ 例 (%)]

2.2 無或輕度鈣化組及中重度鈣化組患者長期預后的比較（表2、圖1）

圖1 無或輕度鈣化組和中重度鈣化組患者3年隨訪不良心血管事件發生率比較

表2 無或輕度鈣化組及中重度鈣化組患者長期預后的比較[ 例 (%)]

中位隨訪3年。相比于無或輕度鈣化組，中重度鈣化組具有更高的TVF率（5.31% vs.4.65%；HR=1.162，95%CI：1.004～1.344，P=0.044）、心原性死亡率（1.24% vs. 0.64%；HR=1.996，95%CI：1.451～2.747，P<0.001）以及TV-MI發生率（0.85% vs. 0.61%；HR=1.449，95%CI：1.000～2.101，P=0.049）。兩組的TVR發生率（3.63% vs. 3.79%；HR=0.974，95%CI：0.818～1.159，P=0.770）差異未見統計學意義。

2.3 中重度鈣化患者PCI后發生不良心血管事件的獨立危險因素（表3、表4）

表3 中重度鈣化患者PCI后發生不良心血管事件相關危險因素（單因素Cox回歸模型，n=26 771）

表4 中重度鈣化患者PCI后發生不良心血管事件獨立危險因素（多因素Cox回歸模型, n=26 771）

將單因素Cox回歸分析中P<0.1 的變量及其他臨床上認為可能是中重度鈣化危險因素的變量納入多因素回歸模型中。多因素Cox回歸分析結果表明，高齡、術前SYNTAX評分高、合并三支或左主干病變、屬于支架內再狹窄病變以及未使用IVUS是中重度鈣化患者的不良心血管事件獨立危險因素（P均<0.05）。

3 討論

本研究為一項針對冠狀動脈造影提示具有中重度鈣化病變患者的單中心前瞻性隊列研究，主要結果包括：（1）造影提示的具有中重度鈣化病變患者的TVF、心原性死亡、TV-MI發生風險均高于無或輕度鈣化患者；（2）高齡、術前SYNTAX評分高、合并三支或左主干病變、屬于支架內再狹窄病變以及未使用IVUS是中重度鈣化患者發生不良心血管事件的獨立危險因素。

對于中重度鈣化的人群特征，既往研究認為冠狀動脈鈣化病變與年齡和性別相關。Madhavan等[7]研究認為，冠狀動脈鈣化病變在70歲以上的男性中更常見。本研究的結果與既往研究保持一致，即中重度鈣化病變患者的年齡較大，男性比例較高。同時，本研究的多因素分析結果表明高齡是中重度鈣化病變患者發生不良心血管事件的獨立危險因素，可能的原因是高齡患者的圍術期心肌損傷風險較大[8]，而冠心病患者接受PCI后發生圍術期心肌損傷與不良心血管事件的發生相關[9]。

在冠狀動脈造影特征方面，本研究發現冠狀動脈鈣化與病變復雜性相關，中重度冠狀動脈鈣化的患者病變較為復雜，包括累及三支病變或左主干病變、開口處病變和慢性完全閉塞病變。既往研究結果也支持此結論，Genereux 等[10]發現重度鈣化病變患者的完全閉塞（38.4%）以及合并三支病變病變（40.9%）的比例顯著高于中度鈣化和無或輕度鈣化患者，但該研究未探究其他病變類型如開口處病變的累及情況。

中重度鈣化的介入治療極具挑戰性[5,11-12]，目前的臨床試驗證據尚不支持任何一種鈣化病變預處理技術可改善長期臨床預后[13-15]，該結論與本研究保持一致。本研究發現，在多因素回歸模型中，冠狀動脈斑塊旋磨術、切割球囊、棘突球囊的使用均不是中重度鈣化患者發生不良心血管事件的獨立危險因素。對于中重度鈣化的介入治療的輔助技術中，只有未使用IVUS是中重度鈣化患者的發生靶血管失敗的獨立危險因素，提示使用IVUS可以降低中重度鈣化患者的靶血管失敗的風險?？赡艿脑蚴荌VUS可以對鈣化病變的負荷、分布和形態進行全面評估，為病變準備提供了詳細的信息，可以指導并優化支架置入策略[4,16]。

本研究尚存在一定的局限性：（1）盡管本研究調整了相當多的潛在混雜因素，但由于數據收集和觀察性研究設計的性質的限制，很難完全調整所有混雜因素；（2）本研究中事件率較低，可能與術者根據自身經驗高度選擇了成功率較高的中重度鈣化有關；（3）本研究為單中心研究 ，樣本量及代表性有一定局限性，尚需多中心研究數據進一步證實。

結論：對于造影提示的具有中重度鈣化病變的患者，在進行PCI后，其TVF、心原性死亡、TV-MI發生的風險均高于無或輕度鈣化患者。高齡、合并復雜病變以及未使用IVUS是中重度鈣化患者發生不良心血管事件的獨立危險因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突