心腦梗死診療及研究進展

李雪 薛素芳 尹春琳

急性心肌梗死(AMI)和急性缺血性腦卒中(AIS)作為臨床急危重癥，患者預后差、死亡率高。急性心腦梗死(cardio-cerebral infarction, CCI)是AMI合并AIS的罕見臨床綜合征，對臨床醫師是更為嚴峻的挑戰[1-2]。雖然對于CCI的標準化治療方案和臨床管理指導迫在眉睫，但是由于其發病機制復雜、臨床特征多樣，目前尚無權威的指南和共識提出[3]。本文綜述CCI的臨床特征、診療策略、預后結局等方面的最新研究進展，旨在為CCI的臨床管理和未來更深入研究提供經驗，以期待降低疾病死亡率，改善臨床預后。

1 CCI概念和臨床意義

1.1 CCI定義

CCI概念首次被提出是在2010年Omar等[4]發表的個案報道中，描述了一位中年男性在1 h內相繼發生了急性下壁右心室心肌梗死和大面積缺血性腦卒中，作者認為兩個事件的發生并非巧合，而存在密切的病理生理關聯，因此提出CCI的概念，描述了AMI合并AIS的臨床情況。隨著對心腦血管疾病認識的深入，CCI依據兩事件發生間隔不同，分為同步性心腦梗死（SCCI）和異時性心腦梗死（MCCI）[1]。SCCI，即同時發生AMI和AIS，定義為AMI發生后12 h內發生AIS，或AIS發生后6 h內發生AMI[5]。SCCI定義的時間窗是基于目前AMI和AIS早期再灌注治療策略的時間窗進行界定的[6-8]。對于MCCI，AMI和AIS兩事件發生的時間窗尚無統一定義標準[1,3,9-10]，文獻報道從48 h內到3個月內不等。MCCI定義應基于AMI和AIS事件的內在關聯性及臨床處置策略。

1.2 臨床意義

CCI概念的提出主要是由于AMI和AIS在危險因素、發病病因及機制、管理策略、預后轉歸等方面既存在內在關聯又存在矛盾與差異，是臨床實踐中經常面臨的具有挑戰性的疾病狀態。AMI和AIS是臨床常見急危重癥，死亡率、致殘率高，而同時發生時患者死亡率更顯著升高[11-12]。動脈粥樣硬化是AMI和AIS最常見的病理生理學基礎，吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓等為其共同上游危險因素[13]。心原性栓塞、自主神經系統激活等亦是引發CCI的重要原因[14]。由于發病機制復雜多樣，CCI患者臨床管理證據缺乏，目前尚無權威指南建議。AMI和AIS在急性期再灌注治療、長期抗栓治療、血壓管理等方面具有密切關聯，但是由于疾病間的差異，適用于心或腦的治療方案往往也存在矛盾，為臨床治療帶來挑戰[15]。因此， CCI概念的提出和研究對于認識疾病的發病機制、干預策略的制定、綜合管理及改善患者臨床預后具有重要意義。

2 流行病學

AMI和AIS同時發病臨床罕見，CCI發病率在不同研究中存在差異，介于0.4%～12.7%之間。Chin等[16]一項急性腦血管病患者發病后急性期的前瞻性研究結果顯示，3年期間收治的220例AIS患者中，AIS發病后2周內AMI發病率高達12.7%。此外，合并AMI組患者6周死亡率為53%，1年死亡率為64%，同期觀察的未合并AMI組患者6周和1年死亡率則分別為26%和42%。 Budaj等[17]一項GRACE研究中急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者發生院內卒中的研究結果顯示， 35 233例患者中，有310例（0.9%）患者發生了院內卒中，包括138例（0.4%）發生AIS的患者。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院內卒中發生率顯著高于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不穩定性心絞痛（UA）患者（分別為1.3%，0.9%，0.5%，P<0.001）。AIS則更多發生在NSTEMI患者中，占比明顯高于STEMI、UA患者（分別為70.0%，48.6%，55.5%，P=0.0131）。合并院內AIS患者的院內死亡率顯著高于未合并院內AIS患者（分別為22.5%, 5.1%，P<0.001）。Kajermo等[18]一項關于AMI后AIS的研究結果顯示，173 233例AMI患者中3 571例（2.1%）在AMI后30 d內發生了AIS。當CCI被進一步劃分為SCCI和MCCI作統計研究時，則發現SCCI為臨床上更罕見的情況。Yeo等[1]一項CCI研究結果顯示，555例AIS患者中SCCI的發生率僅為0.009%。

3 病因和病理生理機制

3.1 心臟病因

心臟病因常見是心原性栓塞，如房顫患者心房血栓脫落可造成腦栓塞和冠狀動脈栓塞[19]，此外還包括卵圓孔未閉、感染性心內膜炎、心臟黏液瘤、左心室附壁血栓形成、以及人工瓣膜置換術后患者人工瓣血栓形成等可以造成心原性栓塞的情況[13,20-21]。而左心室心尖部和前壁心肌梗死，心臟泵功能衰竭射血分數減低是室壁血栓形成的主要原因[13,22]。另一種心臟病因是AMI后有效循環血容量不足，導致腦灌注減低，并發AIS，此類情況多出現在急性右心室梗死，但也發生于導致泵功能衰竭的左心室梗死。Loh等[23]一項關于AMI后心室功能降低和卒中風險的研究結果顯示，AMI后左心室射血分數每降低5%，卒中風險增加18%。

3.2 腦部病因

島葉皮質在中樞自主神經系統調節中起關鍵作用，刺激右側島葉可導致交感神經激活，刺激左側島葉可導致副交感神經激活[24]。因此，涉及左側島葉皮層的AIS將導致自主神經失衡，交感-迷走神經平衡轉向交感神經優勢，導致心律失常和室壁運動異常，增加AMI發病風險[3,24]。Laowattana等[24]一項關于左側島葉卒中與不良心臟結局風險的前瞻性研究結果顯示，與非島葉卒中組相比，左側島葉卒中組的心臟不良結局RR=1.75，95% CI: 1.02～3.00，P=0.05。

3.3 非心(腦)病因

動脈粥樣硬化病變仍然是AMI和AIS發病的最主要風險和病因[13]。動脈粥樣硬化通常累及多個器官，因此粥樣硬化斑塊破裂，血小板激活，血栓形成可以相繼發生在冠狀動脈和頸內動脈/椎基底動脈，導致AMI和AIS的同時或相繼發生[14,25-26]。I型主動脈夾層也是能夠同時導致AMI和AIS的又一心(腦)外血管病因，雖然臨床罕見，但是仍有病例報告。主動脈夾層是由于動脈內膜的撕裂，始于升主動脈的I型主動脈夾層逐漸向縱向延伸可以累及至冠狀動脈開口以及頸動脈或椎基底動脈，導致CCI的發生[13,22]。除血管性病因以外，一些全身性疾病也可以導致CCI，如膿毒癥休克低血壓患者可以發生低灌注相關AIS和Ⅱ型AMI。此外，新冠肺炎流行期間CCI病例報告顯著增多，這可能是由于新冠感染導致的血管內皮功能損傷和凝血功能異常是血栓形成的高危因素，從而成為CCI發病的誘因[2,27]。

4 管理策略

4.1 急性期再灌注策略

心(腦)血管再灌注治療對于患者預后有益，但目前臨床醫師對于CCI的治療趨于保守。Alqahtani等[28]一項關于CCI發生率和預后的研究結果顯示，13 573例CCI患者預后研究中，進行冠狀動脈造影和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）均與較低的院內死亡率相關（OR=0.34，95%CI: 0.23～0.51，P<0.001和OR=0.26，95%CI：0.20～0.34，P<0.001），但是冠狀動脈造影和PCI僅分別在7.5%和2.0%的患者中進行。

對于CCI急性期再灌注治療策略，目前尚沒有權威研究或指南給出標準方案。2019 美國心臟學會/美國卒中學會(AHA/ASA)指南提出對于同時發生AIS和AMI的患者，以適合AIS的劑量靜脈注射阿替普酶（rtPA）溶栓治療，然后進行冠狀動脈造影和PCI（必要時）是合理的（Ⅱa, C）[29]。但是指南沒有針對AMI的不同臨床情況給出更具體的治療方案，包括AMI的類型（STEMI或NSTEMI）、嚴重程度（是否危及生命或已經出現并發癥）等，因此對于部分患者是不適用的[30]。

實際臨床診療過程中，對于CCI的急性期治療是個體化的[3,12]。因為對于AMI，適合AIS的阿替普酶溶栓劑量（0.9 mg/kg,最大劑量90 mg）可能不能奏效，由此延誤心臟的治療[31]。尤其在患者出現院前心臟驟停、無脈室性心動過速/心室顫動、心原性休克、入院心電圖考慮左主干病變等極危重情況時，患者生命的挽救是首位的，應該首先考慮冠狀動脈血管的再灌注治療，相比之下神經系統功能的挽救應該放在其次[30-33]。因此，對于同時發生AMI和AIS的患者，選擇靜脈溶栓后銜接血管介入干預治療（包括冠狀動脈造影和PCI、腦血管造影和血管取栓術）還是首先行急診冠狀動脈造影和PCI處理心臟病變，需要首先評估心、腦事件的危重程度，并據此判斷治療順序，對于不同患者個體化選擇方案[2,30-31,33]。

4.2 長期抗栓治療

在抗血小板和抗凝治療方面，AMI和AIS存在差異。對于AIS患者，指南建議對于不符合靜脈溶栓或血管內取栓適應證且無禁忌證的AIS患者應在發病后盡早給予口服阿司匹林治療（I, A），溶栓治療者抗血小板藥物應在溶栓24 h后開始使用（I, B）[7]。CHANCE研究提出發病在24 h內的輕型AIS或高危短暫性腦缺血發作(TIA)患者，氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板藥物治療（氯吡格雷首日負荷劑量300 mg，隨后75 mg/d，聯合阿司匹林 75 mg/d）應用21 d 后改為單抗（氯吡格雷） 治療，其 90 d AIS復發的風險降低 32%，并且不額外增加出血的風險[34]。對大多數AIS患者，不推薦常規抗凝治療（I, A），對于合并心房顫動等其他有抗凝指征的患者，應在溶栓24 h后使用抗凝劑（I, B）[7]。而對于AMI患者，一旦診斷確立應立即開啟抗血小板治療，盡快給予阿司匹林聯合氯吡格雷/替格瑞洛并且至少維持12個月，抗凝治療聯合抗血小板治療比單一治療更加有效[35]。STEMI患者推薦采用出血和缺血風險評分。預測支架置入術和隨后雙聯抗血小板治療出血并發癥（PRECISE-DAPT）評分<25分，且雙聯抗血小板治療（DAPT）評分≥2分的患者，雙聯抗血小板至少持續12個月（I, A）；對于出血風險高，PRECISEDAPT評分≥25分的患者，雙聯抗板持續6個月是可以接受的（Ⅱa, B）。靜脈溶栓治療的STEMI患者應至少接受48 h抗凝治療，或至接受血運重建治療，最長不超過8 d（I, A）；接受PCI治療的STEMI患者術中均應給予腸外抗凝藥物（I, A）[6]。

因此，對于AMI患者的抗栓治療力度和維持時間明顯強于AIS患者，這對于AIS患者來說可能造成出血性轉化的災難性結局[22,36]。但是目前為止，對于CCI患者抗栓治療方案和維持時間的研究尚不充分。由于CCI病因多樣、臨床特征差異大、缺血和出血風險影響因素眾多等原因，目前尚無針對性的大型注冊研究為臨床診療提供依據[3,22]。

4.3 血壓管理目標

血壓管理目標也是CCI患者急性期管理策略的關鍵，因為AIS和AMI患者在急性期降壓目標上存在矛盾。對于AIS急性期，血壓升高通常不需特殊處理，除非收縮壓>200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓>110 mmHg，可謹慎降壓，一般在24 h內將血壓降低不超過15%[7]。而AMI患者的血壓應該控制在正常范圍內以減輕心臟前后負荷，即收縮壓<140 mmHg且舒張壓<90 mmHg。對于CCI患者，過高的血壓會加重心肌缺血和AMI后相關并發癥，而偏低的血壓會導致腦灌注不足加重腦缺血[36]。因此，CCI患者的血壓管理目標需要平衡AIS缺血半暗帶的灌注和心肌缺血風險[9]。對于CCI患者合并高血壓時，在第一個24 h將血壓降低15%是可以接受的[7]；對于接受了針對AIS的腦動脈血管內治療的患者，如果成功實現血運重建（血流級別達到Ⅱb級或更高），則將血壓降到正常范圍（收縮壓<140 mmHg）是可以接受的[37]；對于行腦動脈血管內治療后未能實現血流再通或未實施血運重建治療的患者，在AIS后的48 h內需要較高的血壓目標值，因此需要謹慎評估心和腦的情況決定患者血壓管理目標，應盡量由多學科專家共同評估[9]。

5 預后與臨床轉歸

AMI和AIS作為兩大臨床急危重癥，若同時發生將大大降低患者生存可能。Ng等[15]一項關于CCI的薈萃分析顯示，分析納入的44例CCI患者中死亡率高達22.7%，其中90%的患者死于心臟原因。de Castillo等[5]一項關于CCI的單中心研究顯示，CCI發病率為0.79%，研究納入的29例CCI患者中全因死亡率高達45%。CCI患者的臨床預后明顯差于單獨發生AMI或AIS的患者，這種不良預后不僅表現為更高的死亡率，同時表現為主要臨床不良事件發生率顯著升高，嚴重影響CCI患者長期生存率和生活質量[17,28]。Alqahtani等[28]一項關于CCI發病率和預后的研究結果顯示，相比未合并AMI的AIS患者，CCI組患者在院內死亡率（21.4% vs.7.1%,P<0.0001）及急性腎損傷、出血性轉化、胃腸道出血、機械輔助通氣、氣管切開術等主要臨床不良事件上發生率顯著升高，此外CCI組患者在治愈/好轉出院率上較低（22.1% vs. 38.4%，P<0.001），而住院日（9 d vs. 6 d ，P<0.0001）和住院費用（12 830美元vs.9 369美元 ，P<0.0001）顯著升高。因此，CCI雖然臨床罕見，但是一旦發生將嚴重影響患者近遠期生存率和生活質量[2,36]。

6 爭議與展望

CCI的診治尚有多方面爭議有待探討和完善，目前全球尚少見已經完成或正在進行的針對CCI的登記注冊研究。由于其發病原因和機制復雜、臨床特征多樣、疾病危重罕見等原因，導致臨床實驗和設計難以進行[1,30]。對于CCI患者的盡早識別和診斷、如何選擇急性期再灌注治療、如何進行長期管理改善患者預后、如何構建多學科專家團隊、如何管理和降低CCI后并發癥風險等方面內容有待臨床大型研究結論和更權威的指南或專家共識發布[3,13-14,38]。因此，亟需開展CCI的大型登記注冊研究，為臨床診療提供依據和指導[2-3,30,38]。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突