臂踝脈搏波傳導速度變化對慢性腎臟病的影響

王丹 張昕蕾 趙權輝 周靖 陳朔華 范旭男 吳壽嶺 李璐 李俊娟

目的：探討臂踝脈搏波傳導速度（baPWV）變化對估算腎小球濾過率（eGFR）下降、蛋白尿和慢性腎臟病（CKD）的影響。

方法：入選2006～2018年開灤研究隊列中完成健康體檢并行兩次baPWV檢測的8 182例職工為研究對象，并依據兩次體檢baPWV的變化分為baPWV持續低組（n=3 139，兩次體檢時baPWV均<1 400 cm/s）、baPWV降低組（n=567，第一次體檢時baPWV≥1 400 cm/s但第二次體檢時<1 400 cm/s）、baPWV升高組（n=1 020，第一次體檢時baPWV<1 400 cm/s但第二次體檢時≥1 400 cm/s）、baPWV持續高組（n=3 456，兩次體檢時baPWV均≥1 400 cm/s）。采用多因素Logistic回歸分析探討baPWV變化對eGFR下降、蛋白尿和CKD的影響。

結果：baPWV持續低組、baPWV降低組、baPWV升高組、baPWV持續高組人群eGFR下降的檢出率分別為0.88%、1.81%、1.91%、4.33%，蛋白尿的檢出率分別為3.69%、5.52%、3.96%、8.66%，CKD的檢出率分別為4.27%、6.88%、5.59%、12.04%；組間差異均有統計學意義（P均＜0.01）。多因素Logistic回歸分析顯示，與baPWV持續低組相比，baPWV持續高組eGFR下降、蛋白尿和CKD的OR（95%CI） 分別為[1.73（1.01～2.95），P<0.01]、[1.36（0.95～1.93），P>0.05 ]、[1.42（1.05～1.93），P<0.01]。

結論：baPWV增加是eGFR下降和CKD的危險因素。

動脈硬化是一種全身性疾病，可影響機體所有動脈。有證據表明，臂踝脈搏波傳導速度（baPWV）是評估動脈硬化的較好指標[1-2]。既往研究表明，動脈硬化和慢性腎臟病（CKD）相關，但結果并不一致[3-9]，比如Kim等[6]的研究表明，baPWV與估算腎小球濾過率（eGFR）無關；Zamami等[8]和Lee等[9]發現，baPWV與eGFR呈負相關；Chen等[7]發現，僅在高血壓患者和老年患者中eGFR與baPWV呈負相關。雖然上述研究證實了baPWV與CKD之間存在關聯，但多為小樣本研究（樣本量100～1 300例）[5-8]，并且baPWV易受血壓波動、糖脂代謝等多種因素的影響[10]，且baPWV增加所致CKD的過程可能需要數年或數十年的時間，既往研究都是觀察單次baPWV水平對CKD的影響，未能將baPWV變化考慮在內，未能縱向評估baPWV變化和CKD之間的關系。鑒于此，本研究根據開灤研究（注冊號：ChiCTRTNC-11001489）資料分析了兩次（間隔2年以上）baPWV的變化對eGFR下降、蛋白尿和CKD的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

自2006～2007年開灤總醫院及其分屬十家醫院對開灤集團在職及離退休職工進行了第一次健康體檢，此后每兩年隨訪1次，健康體檢內容均同第一次，且從2010年度起對部分人群進行baPWV檢測。本研究選擇參加了開灤研究隊列健康體檢并完成兩次baPWV檢測的人群為研究對象。最終納入統計分析的研究對象為8 182例，平均年齡為（50.09±10.82）歲，平均隨訪時間為（3.50±1.98）年。其中，男性4 745例（57.99%），女性3 437例（42.01%）。排除標準：（1）健康體檢基線血肌酐值缺失或血肌酐水平<22 μmol/L者、尿蛋白資料缺失者；（2）基線患有CKD者；（3）隨訪過程中血肌酐值缺失或血肌酐水平<22 μmol/L者、尿蛋白資料缺失者。本研究已獲得開灤總醫院倫理委員會的批準（批號：[2006]醫倫字5號），所有研究對象均同意參加本研究并簽署了知情同意書。

1.2 資料收集

流行病學調查內容、人體測量學指標、生化指標檢測見開灤研究已發表的文獻[11]。baPWV的測定：采用歐姆龍健康醫療（中國）有限公司生產的 BP-203RPEIII網絡化動脈硬化檢測裝置采集baPWV數值。測量前囑受檢者不吸煙，休息時間＞5 min，檢測開始時囑受檢者保持安靜，去枕平臥，雙手手心向上置于身體兩側，將四肢血壓袖帶縛于上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標志處對準肱動脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，下肢袖帶氣囊標志位于下肢內側，袖帶下緣距內踝1～2 cm，心音采集裝置放于受檢者心前區，左右腕部夾好心電采集裝置，對每位受檢者重復測量兩次，取第二次數據為最后結果。本研究取左、右兩側baPWV中的較大值進行分析。baPWV≥1 400 cm/s為周圍動脈硬化[12]。

eGFR的評估：血清肌酐采用肌氨酸氧化酶測定法[13]，然后根據CKD流行病學協作方程[14]計算eGFR。eGFR下降被定義為隨訪過程中eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）。

1.3 研究對象分組

根據兩次體檢baPWV水平將研究對象分為以下4組：（1）baPWV持續低組（n=3 139）：第一次與第二次體檢時baPWV均<1 400 cm/s；（2）baPWV降低組（n=567）：第一次體檢時baPWV≥1 400 cm/s而第二次體檢時baPWV<1400 cm/s；（3）baPWV升高組（n=1 020）：第一次體檢時baPWV<1 400 cm/s而第二次體檢時baPWV≥1 400 cm/s；（4）baPWV持續高組（n=3 456）：第一次與第二次體檢時baPWV均≥1 400 cm/s。

1.4 終點事件隨訪

對符合上述納入及排除標準并完成兩次baPWV測量的研究對象進行隨訪，每兩年進行1次健康體檢并收集研究對象資料，以隨訪過程中（隨訪時間≥0.5年）新發eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、新發蛋白尿及新發CKD作為終點事件。

1.5 統計學方法

健康體檢數據均由各醫院經統一培訓的專人錄入，通過網絡上傳至開灤總醫院計算機室服務器，形成Oracle10.2數據庫，baPWV數據通過網絡連接，直接讀取數據。利用SAS9.4進行統計分析。正態分布的計量資料（包括非正態分布的計量資料經對數轉換成正態分布后）以均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗，進行均數間的兩兩比較；計數資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗；采用Logstic回歸模型分析baPWV變化對eGFR下降、蛋白尿、CKD的影響，并計算OR及95%CI。為了檢測結果的穩健性，進一步排除eGFR≥120 ml/（min·1.73 m2）者，基線有心肌梗死病史、腦卒中病史、癌癥病史者，隨訪過程中蛋白尿或血肌酐水平任意一項缺失者以及服用降糖藥物、降壓藥物、調脂藥物者重復上述Logistic回歸模型分析，并計算OR和95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義（雙側檢驗）。

2 結果

2.1 不同baPWV變化組受試者的基線資料比較（表1）

表1 不同baPWV變化組受試者的基線資料比較（±s）

表1 不同baPWV變化組受試者的基線資料比較（±s）

注：baPWV：臂踝脈搏波傳導速度；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；baPWV1：第一次體檢時的baPWV水平；baPWV2：第二次體檢時的baPWV水平；eGFR：估算腎小球濾過率；eGFR1：基線eGFR水平；eGFR2：隨訪eGFR水平。1 mmHg=0.133 kPa。與持續低組比較*P<0.01；與baPWV降低組比較△P<0.01；與baPWV升高組比較▲P<0.01。

項目baPWV持續低組baPWV持續高組(n=3 456)P值年齡 (歲)44.80±8.0449.03±9.14*48.62±8.71*△55.50±11.26*△▲<0.01男性[例 (%)]1 232 (39.25)355 (62.61)*651 (63.82)*△2 507 (72.54)*△▲<0.01收縮壓 (mmHg)120.17±13.74130.77±15.88*131.00±15.79*△140.27±18.10*△▲<0.01舒張壓 (mmHg)75.85±9.3382.65±10.85*82.06±10.44*△85.16±10.78*△▲<0.01心率 (次/min)71.98±9.9973.69±10.79*74.88±10.42*△75.99±11.22*△▲<0.01 eGFR1 [ml/ (min·1.73 m2)]105.06±14.92101.00±15.41*101.05±15.73*△96.53±15.11*△▲<0.01 eGFR2 [ml/ (min·1.73 m2)]103.18±15.4198.87±17.89*99.49±16.92*△93.99±20.68*△▲<0.01體重指數 (kg/m2 )24.35±3.4725.51±3.27*25.34±3.46*△25.29±3.36*△▲<0.01總膽固醇 (mmol/L)4.76±1.834.98±1.94*5.00±1.18*△5.20±1.16*△▲<0.01 HDL-C (mmol/L)1.52±0.551.43±0.47*1.44±0.54*△1.41±0.48*△▲<0.01 LDL-C (mmol/L)2.64±0.772.71±0.79*2.80±0.78*△2.83±0.91*△▲<0.01空腹血糖 (mmol/L)5.24±1.105.56±1.16*5.60±1.27*△6.15±1.95*△▲<0.01 baPWV1 (cm/s)1 201.95±113.651 528.74±159.48*1 304.80±78.04*△1 701.86±291.84*△▲<0.01 baPWV2 (cm/s)1 224.84±109.461 313.05±78.58*1 556.00±256.48*△1 788.38±471.82*△▲<0.01吸煙[例 (%)]490 (15.61)147 (25.93)*273 (26.76)*△1 008 (29.17)*△▲<0.01飲酒[例 (%)]996 (31.73)190 (33.51)*370 (36.27)*△1 300 (37.62)*△▲<0.01服用降壓藥物[例 (%)]68 (2.17)60 (10.58)*65 (6.37)*△597 (17.27)*△▲<0.01服用降糖藥物[例 (%)]18 (0.57)11 (1.94)*10 (0.98)*△165 (4.77)*△▲<0.01服用調脂藥物[例 (%)]30 (0.96)18 (3.17)*22 (2.16)*△167 (4.83)*△▲<0.01(n=3 139)baPWV降低組(n=567)baPWV升高組(n=1 020)

與baPWV持續低組相比，baPWV降低組、baPWV升高組和baPWV持續高組受試者的心率、收縮壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、第二次體檢時baPWV水平均逐漸升高，吸煙、飲酒者所占的比例逐漸增大，且差異均具有統計學意義（P均<0.01）；與baPWV降低組相比，baPWV持續高組受試者的年齡、收縮壓、舒張壓、第一次baPWV水平均升高，男性、服用降壓藥物、服用降糖藥物、服用調脂藥物者所占比例均增加，基線eGFR與隨訪eGFR水平均降低，且差異均具有統計學意義（P均<0.01）。

2.2 不同baPWV變化組受試者eGFR下降、蛋白尿、CKD的檢出率（表2）

表2 不同baPWV變化組受試者eGFR下降、蛋白尿、CKD的檢出率[例/例（%）]

baPWV持續低組、baPWV降低組、baPWV升高組、baPWV持續高組人群eGFR下降的檢出率分別為0.88%、1.81%、1.91%、4.33%，蛋白尿的檢出率分別為3.69%、5.52%、3.96%、8.66%，CKD的檢出率分別為4.27%、6.88%、5.59%、12.04%；組間差異均有統計學意義（P均<0.01）。

2.3 影響eGFR下降、蛋白尿、CKD的多因素Logistic回歸分析（表3）

表3 影響eGFR下降、蛋白尿、CKD的多因素Logistic回歸分析

分別以eGFR下降、蛋白尿、CKD為因變量，不同baPWV變化組為自變量，以baPWV持續低組為對照，在校正baPWV水平變化分組、性別、年齡、體重指數、總膽固醇、第一次體檢時的baPWV水平、高血壓、糖尿病、服用降壓藥物、服用降糖藥物、服用調脂藥物、吸煙、飲酒等混雜因素后，baPWV降低組、baPWV升高組、baPWV持續高組發生eGFR下降的OR（95%CI） 分別為1.24（0.58～2.65）、1.77（0.96～3.24）、1.73（1.01～2.95），發生蛋白尿的OR（95%CI）分別為1.21（0.76～1.94）、0.83 （0.53～1.27）、1.36（0.95～1.93），發生CKD的OR （95%CI）分別為1.21（0.80～1.82）、1.05（0.73～1.51）、1.42（1.05～1.93）。

2.4 敏感性分析

為了驗證結果的穩健性，分別排除eGFR≥120 ml/（min·1.73 m2）者，基線有心肌梗死病史、腦卒中病史、癌癥病史者，隨訪過程中蛋白尿或血肌酐水平任意一項缺失者及服用降糖藥物、降壓藥物及調脂藥物后分別進行了敏感性分析，重復進行多因素Logistic回歸分析，結果與上述分析結果一致，見表4。

表4 影響eGFR下降、蛋白尿、CKD的敏感性分析

3 討論

本研究發現，與baPWV持續低組相比，baPWV降低組、baPWV升高組、baPWV持續高組eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）、蛋白尿、CKD的檢出率均顯著升高，baPWV降低組檢出率低于baPWV持續高組，而升高組檢出率高于baPWV持續低組。

baPWV是反映動脈硬化的指標，對心腦血管事件具有較好的預測能力[15]，與CKD發生、發展也存在一定的相關性，動脈硬化的增加，會導致腎功能的惡化[16]。周劍輝等[17]發現，與baPWV<1 329 cm/s者相比，baPWV≥1 584 cm/s者eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）、尿蛋白陽性的檢出率分別為6.9%和3.6%，明顯較高，但與本研究結果略有差異，因為其僅研究基線時baPWV水平對eGFR下降及蛋白尿的影響，未考慮baPWV累積暴露效應及其動態變化的影響，因此本研究結果更適合推廣。

本研究還發現，baPWV持續高組eGFR下降的發生風險顯著增加，這與以往有關baPWV與CKD的研究結果相似。Li等[18]的研究發現，基線baPWV每增加100 cm/s，eGFR每年下降0.14 ml/（min·1.73 m2），當基線baPWV≥1 400 cm/s時，eGFR每年下降0.93 ml/（min·1.73 m2）。唐碧雯等[19]發現，baPWV水平與eGFR水平呈負相關（r=-0.298，P<0.01）。Gao等[20]也發現，孤立性蛋白尿的累積發生率在正常組（baPWV <1 400 cm/s）為4.79%，而動脈硬化組（baPWV≥1 800 cm/s）為11.31%。本研究還發現，baPWV升高組蛋白尿的發生風險未顯著增加，本研究平均隨訪時間為（3.50±1.98）年，隨訪時間尚短，血管內皮功能和血管張力等僵硬動脈在功能上的改變往往要早于結構上的變化[21]。

本研究還發現，baPWV持續高組的CKD發生風險增加了42%。在鹿特丹研究中，脈搏波傳導速度每增加1個標準差，CKD的發生風險增加13%[4]。同樣，一項日本研究也發現，baPWV每增加1 m/s，發生CKD的風險就增加36%[22]。本研究還發現，baPWV升高組CKD的發病風險雖未達到顯著統計學差異，但仍增加5%，baPWV持續高組CKD的發生風險較持續低組增加42%，baPWV降低組發生CKD的風險較持續高組降低，因此認為baPWV由低到高組發生CKD的風險增加，由高到低組發生CKD的風險下降。因此，對動脈硬化進行干預，將baPWV控制在理想水平狀態，能有效地減少CKD的發生[23]。

動脈硬化和CKD發病風險相關有幾種潛在的機制。第一，動脈硬化獨立于平均動脈壓，通過對血管床施加血液動力學壓力，導致靶器官損傷[24]。促進過度的壓力和流量脈動傳導到腎臟這個高流量器官的微血管床，這可能會導致微血管缺血和組織損傷[25]。第二，動脈僵硬度尤其是大動脈僵硬度的增加可導致收縮壓升高、脈壓差增大和由此引發的左心室肥厚、冠狀動脈灌注壓降低及心、腦、腎等靶器官的動脈硬化[26]。其他可能的機制包括慢性炎癥、氧化應激和腎素-血管緊張素系統的激活等都加速了CKD的發生和發展[27]。

本研究存在一定的局限性：首先，baPWV是外周動脈硬度的測量，而非更精確地反映動脈硬度狀態的中心測量。這種偏倚可能低估了動脈硬度對CKD的影響。但有研究已證明baPWV對作為動脈硬化無創測量的黃金標準頸-股動脈脈搏波速度（cfPWV）的有效性和準確性， baPWV與cfPWV呈顯著正相關（r= 0.73，P<0.001）[28]。其次，采用半定量的試紙條法檢測尿蛋白，未行24小時尿肌酐排泄率檢測，或導致CKD的診斷誤差。但研究表明，利用半定量試紙條法與24小時定量檢測診斷CKD具有較高的敏感度（93.3%）和特異度（91.6%）[29]，因此結果仍具有可靠性。再次，研究對象都來自開灤社區，男性比例較高。這些因素可能會限制本研究結果的推廣，但本研究樣本量大，隊列相對固定，仍具有重要的參考價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突