基于數據挖掘探討中醫藥防治糖皮質激素不良反應用藥規律

郭楠 ，楊波 ，劉虹汝 ，李陳夕 ，樊平

1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046； 2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000

糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的類固醇激素[1]，具有調節體內糖、蛋白質、脂肪代謝及免疫功能等作用，臨床多應用于嚴重感染或炎癥、免疫相關疾病、局部治療、抗休克治療等。但長期、大劑量及不適當使用均可能導致嚴重不良反應和多種并發癥，如醫源性腎上腺皮質功能亢進（如滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、水腫、低血鉀、高血壓、糖尿病等）、誘發或加重感染、消化系統并發癥、心血管系統并發癥、骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、糖尿病、激素性青光眼等[2-5]。臨床實踐中發現，使用糖皮質激素治療時聯合中藥可在一定程度上避免或減輕激素不良反應、減少激素用量并提高臨床療效[6]。本研究借助數據挖掘技術對數據庫中所發表的文獻進行統計分析，探析中醫藥防治糖皮質激素不良反應的用藥規律，為臨床遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

以“糖皮質激素”“副作用”“副反應”“不良反應”“中醫”“中藥”“中西醫”為主題詞與自由詞組合，通過中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）進行檢索。以CNKI 為例，檢索式為：（SU=糖皮質激素）AND（SU=副作用OR SU=副反應OR SU=不良反應）AND（SU=中醫OR SU=中藥OR SU=中西醫）。檢索時間范圍為建庫至2022年11月。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①臨床隨機對照研究；②以服用中藥或中成藥為主，可聯合其他治療方式；③觀察指標有激素不良反應且差異有統計學意義（P＜0.05）或試驗組激素不良反應例數少于對照組；④中藥處方完整，用藥明確。

排除標準：①用藥經驗、個案報道、綜述、動物實驗等文獻；②方藥組成不完整或為單味藥；③除口服外其他用藥方式；④試驗組與對照組激素不良反應無差異或均未發生。

1.3 數據錄入與規范

文獻去重并篩選后，根據納入文獻提取處方藥物及中醫證型，建立數據庫。基礎方進行加減只保留基礎方，重復方劑僅錄入1首。數據錄入后由雙人交叉核對，以確保數據準確性。參照2020年版《中華人民共和國藥典》[7]和《中藥學》[8]對納入處方藥物名稱及性味歸經進行規范化處理，同一藥物因習慣或地域不同具有多種名稱者進行統一，如“元參”規范為“玄參”，“楓斗”規范為“石斛”，“仙靈脾”規范為“淫羊藿”，“山茱萸”規范為“山萸肉”等；因炮制方法致功效差異較大的分別錄入，如“生地黃”和“熟地黃”。根據《中醫診斷學》[9]對納入的中醫證型進行規范統一，如“陰虛內熱證”合并到“陰虛火旺證”，未收錄的證型按文獻原文記錄。

1.4 數據分析

使用Excel2019對納入研究的中醫證型、藥物及其性味歸經進行統計分析；使用SPSS Modeler 18.0 的Apriori算法對藥物進行關聯規則分析，構建“數據源（Excel表）-類型-Apriori算法”關聯規則數據流，設置支持度≥20%、置信度≥80%、提升度＞1、最大前項數為2。其中，支持度指A藥和B藥同時使用的概率；置信度指在使用A藥的前提下，B藥同時被使用的概率；提升度＞1表明該關聯規則有實際價值，否則表明該規則無效。使用SPSS Statistics 19.0對高頻藥物進行系統聚類分析，采用組間聯接法，區間相似性選用Pearson相關系數，繪制聚類分析譜系圖，歸納新的聚類組。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略初步檢索到相關文獻763篇，依據納入和排除標準，通過初篩、復篩最終納入152篇文獻，提取處方147首。文獻篩選及處方納入流程見圖1。

圖1 中醫藥防治糖皮質激素不良反應文獻篩選及處方納入流程

2.2 中醫證型

納入文獻中107篇進行了辨證分型，涉及136例。經歸納分析，虛證例數（88例）最多，其次為虛實夾雜證（29例）、實證（19例）。其中陰虛火旺證（31例，22.79%）和脾腎虧虛證（24例，17.65%）占比最高。見表1。

表1 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方中醫證型分布

2.3 用藥頻次

納入處方共涉及189味中藥，累計用藥1 451次，20 味中藥使用頻次＞20，前5 味依次是茯苓（69 次，46.94%）、黃芪（62 次，42.18%）、生地黃（61 次，41.50%）、甘草（53 次，36.05%）、牡丹皮（52 次，35.37%），見表2。

表2 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方高頻用藥（前20位）

2.4 藥物性味歸經

對納入處方的189味藥物的性味歸經頻次進行統計，藥性以寒性（622 次，42.87%）、溫性（415 次，28.60%）、平性（337 次，23.23%）為主，其次為涼性、熱性，見表3；藥味以甘味（938次，43.59%）、苦味（597次，27.74%）、辛味（354次，16.45%）為主，其次為酸味、澀味、咸味，見表4；藥物歸經以腎經（735 次，19.30%）、肝經（727 次，19.09%）、脾經（590次，15.49%）為主，見表5。

表3 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方藥物藥性分布

表5 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方藥物歸經分布

2.5 關聯規則分析

使用SPSS Modeler 18.0軟件對納入處方的藥物進行組方關聯規則分析，設置支持度≥20%、置信度≥80%、提升度＞1、最大前項數為2，共得到11條藥物關聯規則，見表6。其中，置信度＞90%的藥物組合有3組，分別為“茯苓→山萸肉+山藥”“山藥→山萸肉+茯苓”“茯苓→山萸肉+牡丹皮”；支持度＞25%的2組藥對為“茯苓-山藥”和“茯苓-澤瀉”。藥物關聯規則網絡見圖2。

表6 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方藥物關聯規則（支持度≥20%，置信度≥80%）

圖2 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方藥物關聯規則網絡

2.6 聚類分析

使用SPSS Statistics 19.0軟件對高頻藥物（前20位）進行聚類分析，聚類樹狀圖見圖3。變量間相似性測度選擇Pearson相關系數為23的位置，可得到3個聚類方，見表7。

表7 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方高頻藥物聚類方

圖3 147首中醫藥防治糖皮質激素不良反應處方高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

糖皮質激素作用廣泛而復雜，臨床多謹遵“始量足、減量緩、維持長”的用藥原則，但仍無法避免不良反應發生，可涉及消化、心血管、骨骼、神經、內分泌等多個系統，西醫多以對癥治療為主。內源性糖皮質激素似“少火”“生理之火”，有少火生氣、扶正祛邪之功；大量外源性糖皮質激素似“壯火”“純陽之品”“病理之火”，有壯火食氣、戕害人體之過[10-11]。《內經知要》言：“陽和之火則生物，亢烈之火則害物。”外源性糖皮質激素辛甘大熱，助陽生熱、煎耗人體氣血陰津，打破人體“陰平陽秘”狀態，進而發生一系列不良反應。隨著臨床對糖皮質激素的不斷認識，發現調控糖皮質激素分泌的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）與中醫的“腎”有一定相似之處，二者共同維持人體穩態及陰陽平衡[12]，故中醫藥在防治糖皮質激素不良反應過程中多分階段論治，從腎出發[13-14]。

中醫證型統計發現，出現激素不良反應患者以虛證居多，其次為虛實夾雜證、實證。虛證中，常見證型為陰虛火旺證、脾腎虧虛證；虛實夾雜證中最常見的是氣陰兩虛證兼濕/痰/瘀/熱；實證中，熱毒熾盛證最為常見。使用激素初始階段，足量攝入導致機體出現陽熱之象，但此時正氣尚可，臨床表現尚不明顯，未能引起足夠重視，故陽熱等實證較少；大劑量長期應用后，陽熱蓄積，灼傷陰液，激素不良反應表現最為明顯，出現陰虛火旺之象，臨床較易發現，故陰虛火旺證最多；激素減量階段陽熱之品逐漸撤退，陰液已傷日久，陽無以化生，開始出現陰陽俱虛之象。由于激素的“陽熱”之性及疾病遷延日久，耗氣傷陰，在不同階段往往伴隨水濕、瘀血等病理產物[15]。此外還發現，證型呈現多樣化，這可能與糖皮質激素應用于不同疾病產生不同的不良反應有關，如激素“壯火”暗耗陰精，骨髓生化乏源，故出現骨質疏松；陽盛則腎內元陰元陽失調，脾為太陰濕土，主四肢，葉天士認為“太陰濕土，得陽健運”（《臨證指南醫案》），脾腎陰陽失調，水谷精微輸布異常可出現向心性肥胖；“壯火食氣”，正氣虧虛，機體免疫力降低，則會誘發或加重感染等。

用藥頻次分析顯示，前10位藥物依次為茯苓、黃芪、生地黃、甘草、牡丹皮、知母、山藥、白術、山萸肉、澤瀉，以補氣藥和清熱藥為主。生地黃、牡丹皮、知母皆能清熱養陰，生地黃甘寒，補益腎水真陰，為“補腎家之要藥、益陰血之上品”（《本草衍義》）；牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，清營血實熱、治陰虧虛熱；知母甘寒生津，滋腎陰、瀉肺腎之火。研究表明，長期應用糖皮質激素時，使用生地黃、知母等滋陰藥可以減輕或防止HPA軸功能紊亂、腎上腺皮質萎縮，減輕激素不良反應等[16-18]。黃芪、甘草、山藥、白術等為補氣之藥，補氣固本，糾正臟氣虛衰，黃芪甘溫，歸脾、肺經，補氣升陽、益氣固表；白術補氣健脾、燥濕利水，歸肺、脾、腎經，黃芪、白術益氣固表實衛，培土生金，增強機體免疫力；山藥益氣養陰、肺脾腎同補，補脾助后天生化之源；甘草甘平，歸脾、胃經，補脾益氣，藥性和緩，可調和百藥、減輕不良反應[8]。藥理研究表明，黃芪、白術、甘草等補氣之藥具有糖皮質激素樣作用，可培補激素耗損之氣，使糖皮質激素的失活代謝受到抑制，減少激素用量，能夠增強腎上腺皮質功能、延緩激素不良反應出現[17，19]。茯苓和澤瀉利水滲濕，蕩滌水濕濁脂，既治痰瘀濕熱之標，又防補氣之藥礙氣助濕。山萸肉補養肝腎、固秘精氣，既補益肝腎之陰，又配伍補氣藥，減少“壯火散氣”，使氣補而不耗散，諸藥配伍，肝、脾、腎同補，先后天同調，補中有瀉，瀉中有固。

關聯規則分析結果顯示，置信度＞90%的3組常用藥物為“茯苓→山萸肉+山藥”“山藥→山萸肉+茯苓”“茯苓→山萸肉+牡丹皮”；支持度＞25%的2組常用藥對為“茯苓-山藥”“茯苓-澤瀉”；關聯規則網絡顯示，關聯性較強的3組藥對是“茯苓-山藥”“茯苓-澤瀉”“茯苓-山萸肉”。以上5味藥是六味地黃湯的代表藥物，滋補肝腎，補瀉兼施，滋補不留邪，降瀉不傷正，相輔相成。研究表明，六味地黃湯加減方治療高血壓、糖尿病、骨質疏松療效顯著[20]。結合證型分析可知，陰虛火旺證最為常見，而此證多見于肝、腎兩臟，故滋補肝腎在糖皮質激素不良反應防治中尤為重要。

藥物性味歸經分析顯示，藥性以寒為主，藥味以甘、苦為主，提示醫家認為糖皮質激素不良反應多與火、熱之邪相關，故在臨床用藥過程中擅用性寒之藥，以其冰冷、瀉下、清透之力瀉機體火熱之邪，苦寒以清實熱、瀉火存陰，甘寒以清虛熱、養陰生津[21]。藥物歸經以腎經、肝經、脾經為主，最常見的證型為陰虛火旺證、脾腎虧虛證，審證求因，腎、肝、脾三臟受激素影響最大，用藥直達病所，治病求本。長期外源性糖皮質激素攝入，機體陽熱過盛，氣血津液等被大量消耗，腎為陰陽之根、水火之宅，根本虛衰，諸病由生。脾為后天之本、氣血生化之源，運化水谷精微，化氣生血，營養周身。脾失健運，水濕泛溢肌膚，可見肢體浮腫或形體肥胖；脾氣統攝失職、血溢脈外，可見消化道出血。肝藏血、主升、主動，糖皮質激素為陽熱之物，陽熱耗竭肝陰肝血、助長肝陽肝氣，則易出現肝腎陰虛、肝陽上亢等證，臨床常表現為頭暈、眩暈、血壓升高等。

聚類分析得到3首聚類方，以方測證，得到3種適用證型。處方1為“女貞子、墨旱蓮、知母、黃柏、生地黃、山藥、山萸肉、茯苓、澤瀉、牡丹皮、熟地黃”，為二至丸合知柏地黃丸加減方。二至丸是滋補肝腎的經典方劑，女貞子、墨旱蓮二藥配伍，補益肝腎之功倍增；知柏地黃丸出自《醫宗金鑒》，是滋陰清熱的經典方劑，在六味地黃丸基礎上加知母、黃柏，熟地黃、山藥、山萸肉為“三補”，滋補肝、脾、腎以治其本，茯苓、澤瀉、牡丹皮為“三瀉”，利水滲濕、活血化瘀以治標，配伍甘寒之知母、黃柏以清熱瀉火。諸藥配伍，補瀉兼施，滋其不足，瀉其有余，推陳出新，共奏滋陰降火、瀉濁生精之效。藥理研究發現，知柏地黃湯加減具有調節免疫系統、促皮質激素、清除自由基等作用[22-24]，適用于臨床出現火旺傷陰、陰虛陽亢之候。處方2為“甘草、黃芩”，黃芩是臨床常用清熱燥濕藥，具有解熱、抗炎、抗病毒、抗過敏、降血糖、降血壓、抗潰瘍活性、免疫抑制和免疫增強、改善炎癥等多種藥理作用[25-26]，但黃芩大苦大寒，易伐胃傷陰，故配伍甘平之甘草，防黃芩寒涼傷中，調和藥性，二藥配伍，益氣和中，既清激素所生之熱，又益激素所傷之氣，適用于陽熱輕證。處方3為“黃芪、白術、黨參、丹參、當歸、川芎、枸杞子”。黃芪、白術、黨參均為補氣藥，當歸為補血藥，川芎為活血化瘀藥，枸杞子為補陰藥，黃芪、黨參補氣以固氣機之本，黨參、當歸補血和血、養陰生津，白術健脾燥濕，補無形之脾氣、除有形之邪滯，丹參、川芎補血活血，枸杞子質潤甘補，“為肝腎真陰不足、勞乏內熱補益之藥”（《神農本草經疏》）。全方調氣和血，補血不滯血、行血不傷血，共奏補氣化瘀、和血養陰之效，適用于機體出現陰陽氣血俱虛、痰瘀濕熱互結等證。臨床研究表明，該方體現的益氣化瘀法可降低糖皮質激素不良反應發生率，可一定程度提高患者的激素耐受性，增強機體免疫力，減少感染次數[27-28]。

本研究利用數據挖掘技術對中醫藥防治糖皮質激素不良反應的用藥規律進行探討，發現常用藥物以滋陰清熱藥、補氣藥居多，如牡丹皮、知母、生地黃、黃芪、山藥、白術等，藥味以甘、苦、辛為主，藥性以寒、溫、平為主，藥物歸經以腎經、肝經、脾經為主，挖掘出3首聚類方，治療上分階段、分證型論治，以補益肝腎、滋陰降火為主，兼顧痰濕、瘀血等病理產物，標本同治。由于部分研究未能給出具體用藥劑量，故未對處方用藥劑量進行統計分析，今后將開展相關研究對挖掘出的聚類方進行驗證。