基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)醫(yī)大師丁櫻治療小兒腎病綜合征用藥規(guī)律研究

鄭肖慶 ，張博， ，高敏 ，申文楠 ，劉佳佳 ，指導(dǎo)：丁櫻，

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是常見(jiàn)的小兒腎臟疾病，兒童發(fā)病率約為2/100 000～7/100 000[1]，以低蛋白血癥、水腫、大量蛋白尿、高脂血癥等為主要臨床特征，并具有病因多樣、病情復(fù)雜、病程漫長(zhǎng)等特點(diǎn)，若未及時(shí)治療，病情加重，可導(dǎo)致終末期腎病，嚴(yán)重影響患兒的身心健康[2]。國(guó)醫(yī)大師丁櫻從事中醫(yī)藥防治小兒腎臟疾病研究已近50載，提出“風(fēng)激水濁”“序貫辨治”等學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和診療理念，臨床效果顯著。本研究基于PageRank算法，采用FangNet平臺(tái)，對(duì)丁櫻教授臨床治療NS患兒的用藥規(guī)律進(jìn)行研究，以期更好地傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 病歷來(lái)源

選擇2013 年1 月-2020 年1 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科丁櫻教授門診的NS患兒紙質(zhì)版病歷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合NS診斷標(biāo)準(zhǔn)（主要參照《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》[3]）；②年齡2～18歲，性別不限；③由丁櫻教授開(kāi)具處方；④患兒癥狀、處方等信息資料完整，就診次數(shù)≥2次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方不以NS為主要治療目標(biāo)；②合并急性并發(fā)癥；③正在參加其他臨床試驗(yàn)者；④由于各種原因無(wú)法配合研究者。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

基于FangNet 平臺(tái)，根據(jù)中醫(yī)癥狀綜合數(shù)據(jù)庫(kù)SymMap[4]和2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]對(duì)中醫(yī)癥狀及藥物名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。根據(jù)2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]、《中藥學(xué)》[6]確定藥物性味歸經(jīng)。雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核并規(guī)范數(shù)據(jù)，一人錄入，一人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)導(dǎo)入無(wú)誤。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Excel2019建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)藥物頻次、頻率及性味歸經(jīng)進(jìn)行分析。采用FangNet 平臺(tái)[Platform of Mining TCM Empirical Prescriptions (bucm.edu.cn)]中的“Herb rank”進(jìn)行藥物權(quán)重等級(jí)分析，“Herb-herb Coocurrence /Exclusivity”進(jìn)行藥物-藥物的共現(xiàn)性與互斥性分析，“Herb-symptom Associations”進(jìn)行藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性分析，“Herb Clusters”進(jìn)行藥物聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入66例NS患兒，其中男性52例、女性14例，年齡2～18歲；涉及205診次、205首處方。

2.2 藥物頻次

205首處方涉及中藥99味，總頻次為3 017。頻次≥17的中藥共有23味。見(jiàn)表1。用藥頻次前10位依次為黃芪、甘草、菟絲子、當(dāng)歸、太子參、黃芩、桑寄生、連翹、生地黃、知母。

2.3 藥物性味歸經(jīng)

處方藥物性味歸經(jīng)分析顯示，藥性以寒為主（37.72%），藥味以甘為主（45.20%），歸經(jīng)以肺經(jīng)為主（17.66%）。見(jiàn)表2～表4。

表2 205首丁櫻治療NS處方藥物藥性分布

表3 205首丁櫻治療NS處方藥物藥味分布

表4 205首丁櫻治療NS處方藥物歸經(jīng)分布

2.4 藥物權(quán)重等級(jí)分析

按照FangNet平臺(tái)對(duì)核心藥的分類結(jié)果，99味藥物中有19味被分類成核心藥物。利用FangNet平臺(tái)，基于PageRank算法，建立藥物-藥物、藥物-癥狀網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算癥狀與藥物關(guān)聯(lián)的拓?fù)渑判蛟u(píng)分（THScore，TH值），識(shí)別網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，對(duì)藥物的權(quán)重等級(jí)進(jìn)行排序。根據(jù)TH值、支持度、相關(guān)聯(lián)藥物統(tǒng)計(jì)并歸納核心藥物。其中核心藥物權(quán)重較高（支持度≥0.90、TH值≥50.00）的分別是黃芪、甘草、菟絲子、當(dāng)歸、太子參、黃芩、桑寄生、連翹、生地黃、知母、肉蓯蓉。見(jiàn)表5。

2.5 藥物-藥物共現(xiàn)性與互斥性分析

利用FangNet 平臺(tái)對(duì)205 首處方的藥物進(jìn)行藥對(duì)分析，篩選最高等級(jí)及最低等級(jí)的共出現(xiàn)藥對(duì)（Co-level=4/-4）。Co-level取值范圍為-4～4，值越大提示2個(gè)藥對(duì)關(guān)系越密切，值越小說(shuō)明兩者關(guān)聯(lián)度越小。計(jì)算藥物相互作用邊權(quán)，即同一方中2種藥物的共現(xiàn)率（Co-ratio）及共現(xiàn)事件（Co-event）。設(shè)置共現(xiàn)等級(jí)=4，共現(xiàn)事件≥185，共現(xiàn)率較高（≥0.90）的藥物組合為：知母-生地黃、黃芩-太子參、黃芩-桑寄生、連翹-太子參、連翹-桑寄生、連翹-黃芩等（見(jiàn)表6）。設(shè)置共現(xiàn)等級(jí)=-4，可得互斥性較高的藥物組合。見(jiàn)表7。

2.6 藥物-癥狀關(guān)聯(lián)分析

應(yīng)用FangNet平臺(tái)對(duì)205診次的藥物及癥狀進(jìn)行藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性分析。設(shè)置支持度0.01～1，P值0～0.05，可得藥物-癥狀關(guān)聯(lián)（見(jiàn)圖1）。通過(guò)藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性研究，發(fā)現(xiàn)NS常用的隨癥加減組合。太子參、桑寄生、黃芩、連翹等用于面色少華；蒲公英、菊花、魚腥草、桔梗用于舌質(zhì)紅、咽紅腫、偶咳；知母、當(dāng)歸、生地黃、牡蠣、防風(fēng)、白術(shù)、五味子、肉蓯蓉用于自汗；薏苡仁、芡實(shí)用于便溏；防風(fēng)、芡實(shí)、益母草用于易感；何首烏、山萸肉、牡蠣、五味子、牡丹皮等用于脫發(fā)；丹參、紅花、益母草等用于舌質(zhì)黯；砂仁、雞內(nèi)金用于納差、舌質(zhì)淡紅；浙貝母、決明子、檳榔用于便干等。

圖1 205首丁櫻治療NS處方藥物-癥狀關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（支持度0.01～1，P值0～0.05）

2.7 藥物聚類分析

應(yīng)用FangNet平臺(tái)對(duì)205首處方藥物進(jìn)行聚類分析。設(shè)定共現(xiàn)率為0.2、共現(xiàn)事件為5、模塊數(shù)量為10，得到10組潛在藥物群（見(jiàn)表8），聚類結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 205首丁櫻治療NS處方藥物聚類條圖

表8 205首丁櫻治療NS處方藥物聚類潛在藥物群（共現(xiàn)率=0.2，共現(xiàn)事件=5，模塊數(shù)量=10）

3 討論

NS病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，臨證首辨標(biāo)本，分清主次，才能認(rèn)清真要。基于激素使用后陰陽(yáng)失衡序貫演變的特點(diǎn)，丁櫻教授主張分期辨治，以平調(diào)陰陽(yáng)，調(diào)和臟腑、扶正祛邪。

3.1 用藥特點(diǎn)與核心方藥

藥物權(quán)重等級(jí)分析結(jié)果顯示，丁櫻教授治療NS的核心藥物（支持度）為：黃芪（1.00）、甘草（1.00）、菟絲子（0.99）、當(dāng)歸（0.98）、太子參（0.95）、黃芩（0.95）、桑寄生（0.95）、連翹（0.95）、生地黃（0.93）、知母（0.93）、肉蓯蓉（0.91）、五味子（0.34）、菊花（0.34）、牡蠣（0.33）、丹參（0.27）、芡實(shí)（0.18）、砂仁（0.17）、薏苡仁（0.14）、防風(fēng)（0.11）。高頻單味藥功效分類中首先以補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陽(yáng)藥、補(bǔ)血藥、清熱藥、祛風(fēng)濕藥等為主，其次是收澀藥、解表藥、平肝熄風(fēng)藥、活血化瘀藥、化濕藥、利水滲濕藥、解表藥。這與丁櫻教授對(duì)NS病機(jī)的認(rèn)識(shí)相符，即本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛以肺脾氣虛、腎陰陽(yáng)兩虛為突出，標(biāo)實(shí)以外感、水濕、濕熱、瘀血、濕濁等為主，其中又以外感、濕熱及血瘀最為常見(jiàn)，故治療以扶正培本為主，重在益氣健脾補(bǔ)腎，平衡陰陽(yáng)，配合清熱、祛濕、解表、化瘀、化濕降濁等祛邪之法以治其標(biāo)[7]。黃芪、太子參補(bǔ)益脾腎之氣，菟絲子、肉蓯蓉溫補(bǔ)腎陽(yáng)，二者無(wú)燥熱耗陰之弊，小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，用藥不可峻猛，故選用藥性平和之品；砂仁、薏苡仁祛濕利水，體現(xiàn)丁櫻教授在本病早期水腫明顯階段，治療主要以益氣溫陽(yáng)利水兼養(yǎng)陰為主；生地黃、知母以滋陰清熱涼血，在中期尤其是用激素之后，治療以養(yǎng)陰清熱、滋陰降火中藥為主，若汗出明顯，加五味子、牡蠣以斂汗滋陰，患兒每遇外感反復(fù)，且易傳變?nèi)肜锘療?，“風(fēng)激水濁”[8]，故丁櫻教授在此基礎(chǔ)上加用防風(fēng)以祛風(fēng)散寒，黃芩、連翹、菊花以疏風(fēng)清熱解毒，意在“清源潔流”；當(dāng)歸益精補(bǔ)腎，桑寄生加強(qiáng)補(bǔ)益肝腎之效，又可祛風(fēng)除濕，二者合補(bǔ)陽(yáng)藥溫補(bǔ)腎精腎陽(yáng)、培元固本、益腎降濁，治療后期陰損及陽(yáng)，致腎陽(yáng)虧損，出現(xiàn)便溏，可予芡實(shí)以澀腸止瀉；丹參以活血化瘀，因“久病致瘀”，充分體現(xiàn)丁櫻教授“重在調(diào)整陰陽(yáng)，全程活血化瘀”的治法。以上體現(xiàn)丁櫻教授臨證標(biāo)本兼顧，分期側(cè)重，調(diào)整劑量，以益氣健脾補(bǔ)腎、調(diào)理陰陽(yáng)、活血化瘀為主要治法，“扶正祛邪，序貫辨治”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)明然于方中。

3.2 性味與歸經(jīng)

分析丁櫻教授所用中藥性味歸經(jīng)，藥味以甘居多，其次為苦、辛。甘味藥“能補(bǔ)、能和、能緩”，即具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性和緩急止痛的作用。補(bǔ)益藥物多具有甘味。丁櫻教授常用黃芪、菟絲子、當(dāng)歸、桑寄生、太子參、肉蓯蓉、甘草等藥物滋補(bǔ)肝腎。苦味燥之化之，邪去則腎閉藏而自堅(jiān)，故曰“用苦補(bǔ)之，以苦堅(jiān)之”。服用足量激素耗傷陰津，出現(xiàn)陰虛陽(yáng)亢證候，故丁櫻教授臨證常運(yùn)用苦味藥如生地黃、知母、黃芩等滋陰清熱、涼血解毒以糾正陰虛陽(yáng)亢的陰陽(yáng)偏盛狀態(tài)。辛味發(fā)散，可使郁閉之氣得暢，津液自能通行四布，使腎水歸于常道，故宜食辛以潤(rùn)之。丁櫻教授臨證多用菟絲子、當(dāng)歸等辛味藥物以補(bǔ)益肝腎，補(bǔ)血活血，發(fā)散郁閉之氣。藥物藥性以寒居多，其次為平性藥、溫性藥。丁櫻教授臨證多運(yùn)用溫性藥取其補(bǔ)氣、滋補(bǔ)肝腎作用以治療NS患兒在激素鞏固階段氣陰兩虛證；寒藥取其清熱涼血以糾正患兒陰虛陽(yáng)亢狀態(tài)。

藥物歸經(jīng)結(jié)果顯示，以歸肺經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)較多。NS由人體內(nèi)“水精四布”功能發(fā)生障礙而引起，而肺、脾、腎是“水精四布”的主要臟器，《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！彼捍x障礙，則發(fā)為水腫；精微不能輸布、封藏而下泄，則出現(xiàn)蛋白尿。丁櫻教授在長(zhǎng)期臨證中發(fā)現(xiàn)，水腫的發(fā)病與肝的關(guān)系亦甚為密切。肝主疏泄，肝氣能疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)，推動(dòng)氣血津液運(yùn)行。若肝失疏泄，肝氣郁滯，勢(shì)必影響津液的運(yùn)行輸布而致津液停滯，水泛為腫，體現(xiàn)了丁櫻教授強(qiáng)調(diào)非惟腎病治腎，臨證需兼顧他臟的診療思想。

3.3 藥物-藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

本研究通過(guò)藥物共現(xiàn)性、聚類分析得到多組藥對(duì)，為丁櫻教授治療NS常用藥對(duì)。根據(jù)功效可分為6組。①益氣養(yǎng)陰藥對(duì)：桑寄生-太子參，太子參-黃芩，太子參-連翹，太子參-知母，太子參-生地黃，太子參-當(dāng)歸；②補(bǔ)益肝腎藥對(duì)：桑寄生-黃芩，桑寄生-連翹，桑寄生-知母，菟絲子-當(dāng)歸，肉蓯蓉-桑寄生，菟絲子-桑寄生，菟絲子-黃芩，連翹-菟絲子，當(dāng)歸-連翹，生地黃-當(dāng)歸，桑寄生-當(dāng)歸，黃芩-當(dāng)歸，生地黃-菟絲子；③清熱解毒藥對(duì)：連翹-黃芩，連翹-生地黃；④滋陰清熱藥對(duì)：知母-生地黃，知母-黃芩，知母-連翹，生地黃-桑寄生，生地黃-黃芩，知母-生地黃；⑤溫腎益精藥對(duì)：肉蓯蓉-連翹，肉蓯蓉-生地黃，肉蓯蓉-知母，肉蓯蓉-黃芩，肉蓯蓉-當(dāng)歸，肉蓯蓉-菟絲子；⑥益氣補(bǔ)陽(yáng)藥對(duì)：肉蓯蓉-太子參，菟絲子-太子參。太子參-生地黃藥對(duì)益氣養(yǎng)陰，常用于治療NS氣陰兩虛證。菟絲子-桑寄生藥對(duì)補(bǔ)益肝腎，知母-生地黃藥對(duì)滋陰清熱，常用于NS肝腎陰虛、陰虛火旺證。肉蓯蓉-太子參藥對(duì)益氣補(bǔ)陽(yáng)，肉蓯蓉-生地黃藥對(duì)溫腎益精，二者常用于NS陽(yáng)虛水泛及陽(yáng)氣虛弱證。

3.4 藥物-癥狀關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

本研究對(duì)丁櫻教授處方用藥及患兒當(dāng)次就診時(shí)的局部癥狀和全身癥狀進(jìn)行了數(shù)據(jù)采集，通過(guò)藥物-癥狀關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)NS常用的隨癥加減組合形式。①補(bǔ)氣藥+祛風(fēng)濕藥+清熱藥：太子參、桑寄生、黃芩、連翹等可用于治療面色少華。小兒“脾常虛”“腎常不足”，發(fā)病初期常以脾陽(yáng)虛或脾腎陽(yáng)虛為主，以面色少華、形腫等為特征。太子參為補(bǔ)氣之品，兼滋陰，既為氣陰雙補(bǔ)之劑、藥性平和之品，又無(wú)燥熱耗陰之弊；桑寄生，味苦、甘，性平，歸肝腎經(jīng)，可祛風(fēng)濕、補(bǔ)益肝腎，肝腎同源，同源于水谷精微，相互資助化生，上行榮養(yǎng)頭面?；純焊行?，肺經(jīng)郁熱，酌加黃芩、連翹以清熱解毒，清透上中二焦。②清熱藥+解表藥+行氣藥：蒲公英、菊花、魚腥草、桔梗用于舌質(zhì)紅、咽紅腫、偶咳。蒲公英、菊花、魚腥草均性寒味苦，桔梗味辛而苦，辛能宣發(fā)，可“載藥上行”，共奏清熱解毒、消腫散結(jié)之效。③補(bǔ)血藥+清熱藥+補(bǔ)氣藥+收澀藥：知母、當(dāng)歸、生地黃、防風(fēng)、白術(shù)、五味子等用于自汗。當(dāng)歸補(bǔ)肝腎、益精血，與知母、生地黃滋陰潤(rùn)燥，養(yǎng)陰生津，化生氣血津液，使汗出有源；白術(shù)益氣健脾、固表止汗，五味子，味酸、澀，可斂肺止汗，常用于氣虛自汗證。④補(bǔ)血藥+收澀藥+清熱藥：何首烏、山萸肉、牡蠣、五味子、牡丹皮等用于脫發(fā)?！鞍l(fā)為血之余”，肝藏血，腎藏精，精血同源，何首烏、山萸肉二者有補(bǔ)肝腎、益精血之效，牡蠣、五味子酸澀收斂，牡丹皮味苦辛寒，可入血分清透伏熱。

3.5 藥物聚類分析

通過(guò)藥物聚類分析可得到多組臨床常用藥物群。藥物群1：川芎、紅花、蒲公英、桔梗、牛蒡子，取《醫(yī)林改錯(cuò)》血府逐瘀湯之意，原方用以治療胸中血瘀諸癥。丁櫻教授認(rèn)為瘀血貫穿本病始終，注重活血化瘀。紅花活血祛瘀以止痛，為君藥；川芎為血中之氣藥，助君藥活血祛瘀，為臣藥；桔梗善理氣行滯，并載藥上行，使氣行則血行，有佐使之用；蒲公英、牛蒡子清熱解毒、涼血利咽。合而用之，一為活血與行氣相伍，既行血分瘀滯，又解氣分郁結(jié)；二為既能升達(dá)清陽(yáng)，又可清熱解毒，瘀去熱清，可奏“清源潔流”之功。藥物群2：防風(fēng)、茯苓、白術(shù)、龍骨、何首烏取自玉屏風(fēng)散之意，出自《究原方》，原是治療表虛自汗常用方，白術(shù)益氣健脾又培土生金，防風(fēng)辛潤(rùn)以祛風(fēng)散邪，二者相須可固衛(wèi)氣、實(shí)肌腠，加茯苓合白術(shù)增強(qiáng)健脾祛濕之力，因小兒“形氣未充”，丁櫻教授臨證用藥時(shí)常以益氣固表實(shí)衛(wèi)，扶正祛邪為要，若氣虛汗出明顯，加龍骨以斂汗，酌加制何首烏以補(bǔ)肝腎、益精血，培補(bǔ)先天之本，“邪不可干”。藥物群3：黃芪、甘草、菟絲子、當(dāng)歸取補(bǔ)中益氣湯之意，本方源自《內(nèi)外傷辨惑論》，原主治脾胃氣虛證、氣虛下陷證及氣虛發(fā)熱證。小兒脾常不足，加之飲食不節(jié)，易損傷脾胃，納運(yùn)乏力，氣血生化乏源。其中黃芪補(bǔ)中益氣固表，炙甘草補(bǔ)脾和中，其氣既虛，營(yíng)血易虧，用當(dāng)歸以補(bǔ)養(yǎng)營(yíng)血，且“血為氣之宅”，可使所補(bǔ)之氣有所依附，菟絲子補(bǔ)腎益精、固腎降濁，四藥相伍主以甘溫，益氣補(bǔ)中，培本固元，補(bǔ)而不滯。藥物群4：太子參、桑寄生、黃芩、連翹、生地黃取當(dāng)歸六黃湯之意，原方出自《蘭室秘藏》，主治陰虛火旺盜汗證。生地黃、桑寄生入肝腎而滋陰養(yǎng)血，陰血充則水能制火，黃芩、連翹苦寒瀉火以堅(jiān)陰，太子參平補(bǔ)氣陰，諸藥合用，滋陰瀉火兼施，體現(xiàn)丁櫻教授根據(jù)本病使用激素后出現(xiàn)的氣虛、陰虛之證，治療以益氣養(yǎng)陰、滋陰降火為首則，標(biāo)本兼顧。

4 結(jié)語(yǔ)

丁櫻教授認(rèn)為，NS屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”范疇，病機(jī)可概括為本虛標(biāo)實(shí)，使用激素后會(huì)出現(xiàn)“序貫演變”的證型規(guī)律，臨床需首辨標(biāo)本，在服用激素的不同階段，進(jìn)行分期論治，總則是以扶正為本，祛邪為要，以“扶正祛邪，序貫辨治”的臨床思想為主線，活血化瘀貫穿始終。