碘克沙醇致嚴重的大皰性剝脫性皮炎1例

胡佳麗，王純，嚴俊，馬維娜（.上海市嘉定區中心醫院腫瘤科，上海 20800；2.上海市嘉定區中心醫院藥劑科，上海 20800）

隨著影像學技術的發展，計算機斷層掃描術（CT）用于臨床多種疾病診斷中的臨床價值在實際應用中被不斷發掘，造影劑的使用也越來越普遍。碘對比劑是目前臨床介入放射學操作中常用的輔助診斷藥物，碘克沙醇屬于第3代等滲非離子型二聚體，與碘海醇和碘普羅胺等傳統造影劑相比，碘克沙醇的滲透壓與血漿滲透壓相等、聚合度增加、細胞毒性和腎毒性較小等特點，因此在臨床上得到了廣泛應用[1]。皮膚及其附件損害是碘克沙醇最常發生的藥品不良反應（ADR），其所占比例＞60%，主要表現為皮疹或蕁麻疹[2]。本文報道1例由靜脈滴注碘克沙醇注射液后引起的大皰性剝脫性皮炎，并結合文獻總結其臨床特點，為識別及處理其不良反應提供臨床參考。

1 臨床資料

患者，女，82歲，身高：158 cm，體重：52 kg。因“胃占位性病變可能、子宮頸腫瘤、下肢靜脈血栓形成”入院。既往史有高血壓、糖尿病病史，否認其他病史，否認藥物及食物過敏史。患者于2022年11月7日因“左下肢腫痛3 d”就診于心內科，診斷為下肢深靜脈血栓收入病房，完善檢查。2022年11月8日查腫瘤標志物明顯升高、宮頸處實性占位。2022年11月11日上腹部平掃CT示“胃壁明顯增厚，小網膜囊區團塊影，腹膜后淋巴結增大，建議增強CT檢查”。后轉入腫瘤科，予以低分子肝素鈣抗凝治療，繼續完善檢查，于2022年11月16日行肺動脈CT造影檢查（CTA）、11月17日行下腹部增強CT檢查，為增強顯影效果，均靜脈內使用造影劑碘克沙醇注射液（規格為100 mL：32 g），肺動脈CTA使用碘克沙醇注射液40 mL，下腹部增強CT使用碘克沙醇注射液90 mL，囑予檢查前后口服補液1 L增加尿量。2022年11月18日患者出現左側下肢紅腫，伴疼痛，表面新生水皰形成，當日皮膚科會診考慮為大皰性丹毒，予以0.9%氯化鈉注射液250 mL+青霉素鈉800萬U ivgtt qd，莫匹羅星軟膏局部外用。治療期間患者水皰樣病變蔓延至臀部、后背部、雙上肢、顏面部，大量滲液，伴破潰、糜爛。2022年11月25日，皮膚科再次會診，考慮為大皰性剝脫性皮炎，推薦糖皮質激素治療，當日予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt qd，繼續青霉素注射液預防感染，局部予地奈德乳膏、莫匹羅星乳膏外用。2022年11月28日上身水皰收斂，下肢仍有新發水皰，繼續予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt qd，夫西地酸乳膏、鹵米松乳膏外用，每日觀察有無新發水皰。2022年11月30日水皰較前好轉，大部分干癟，滲液明顯減少，無新發出疹，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至32 mg ivgtt qd，繼續外用乳膏。2022年12月3日皮膚狀態繼續較前好轉，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt qd，繼續外用乳膏。2022年12月5日顏面部、雙上肢、背部水皰幾乎消退，下肢水皰較前明顯收斂，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，予以甲潑尼龍片12 mg po qd，地奈德乳膏外用，潤膚露保持皮膚濕潤。后續計劃根據皮膚愈合狀態繼續減量。待皮膚情況好轉后，予以抗腫瘤治療。

2 分析討論

本例患者為老年女性，入院后完善相關輔助檢查，診斷為胃惡性腫瘤（黏液腺癌，伴宮頸、腹膜多發轉移），同時診斷為腎功能不全、2型糖尿病、下肢靜脈血栓等。為進一步評估病情行下腹部增強CT，連續2 d使用造影劑碘克沙醇，患者腎功能正常，合并糖尿病、高血壓，為減少使用造影劑后腎損傷的發生風險，予適當增加口服補液，檢查前后分別飲水1 L，增加尿量，促進造影劑排泄。而后患者出現皮膚瘙癢，后續發展為大皰性剝脫性皮炎，藥物的使用與不良反應的發生有合理的時間關系，患者在治療期間合并使用的其他藥物包括低分子肝素注射液、腎衰寧片、二甲雙胍緩釋片等未曾有過相關不良反應報道，且停藥以及糖皮質激素對癥治療后全身皮疹及水皰明顯好轉，碘克沙醇藥品說明書中不良反應項下有大皰性剝脫性皮炎一項，但對其發生頻率的描述為不詳。患者自身疾病方面：腫瘤患者需考慮副腫瘤性天皰瘡可能，但該病多伴有多發口腔潰瘍、足跟疼痛等癥狀，且死亡率高，預后差，大多數與淋巴瘤相關，治療方面以抗腫瘤治療為主，該患者除多發大水皰外無伴隨癥狀，且未行抗腫瘤治療即好轉，暫不考慮該診斷；腫瘤患者，特別是消化道腫瘤患者，多數合并營養不良，可能出現營養不良性大皰病，但該患者白蛋白（ALB）水平接近正常（31 g·L-1），暫排除；此外，患者用藥前血液檢測示抗表皮細胞間抗體（抗Dsg3抗體、抗Dsg1抗體），抗表皮基底膜抗體（抗BP180抗體、抗BP230抗體），抗體結果均為陰性，可排除免疫相關性天皰瘡，結合以上分析再依據諾氏不良反應評估量表進行關聯性分析，結果見表1，碘克沙醇與此不良反應評分為5分，判定本例患者大皰性剝脫性皮炎與碘克沙醇的使用為“很可能”。此外根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》對“嚴重”不良反應報告的定義，本例患者出現大皰性剝脫性皮炎后導致住院或者住院時間延長。因此，判定本次不良反應為嚴重不良反應。

表1 碘克沙醇引起大皰性剝脫性皮炎的諾氏評估結果

碘克沙醇是一種非離子型、六碘、水溶性的雙聚體X射線造影劑，比其他造影劑不良反應發生率低[3]。據相關文獻[4-5]所示，其總體的不良反應發生率約為0.62%～1.52%，其中遲發性的不良反應發生率約為0.09%～0.97%。遲發不良反應以輕度為主，以皮膚系統反應最常見，發生率約為0.08%～0.68%，包括皮疹、蕁麻疹和瘙癢等。根據文獻可知[6]，碘克沙醇所致不良反應中與皮膚及附件相關的不良反應、遲發性不良反應占比較大。其中患者的年齡、動脈給藥途徑、注射流速等是遲發不良反應的獨立危險因素[7]。在一項納入76例由碘克沙醇所致不良反應的分析報告中[8]，出現過大皰性藥疹1例及剝落性皮疹2例。該分析還顯示進行了碘過敏試驗，結果為陰性，但在使用碘克沙醇時仍有發生了過敏反應的病例。

根據藥品說明書（碘克沙醇注射液，Visipaque，廠家GE Healthcare AS，修訂時間 2020-10）可知，患者腎功能不全會導致造影劑清除時間顯著延長并導致血栓栓塞風險。同時說明書提示，若患者存在嚴重心臟病和肺動脈高壓可能發生血流動力學變化或心律失常。在本案例中，患者在使用碘克沙醇后出現嚴重大皰性剝脫性皮炎的可能原因：① 造影劑長時間作用合并患者自身高脂血癥產生皮下微血栓所致血管炎，而進一步誘發皮疹；② 造影劑自身特異質反應，引起患者自身進行排異，導致患者出現過敏性皮疹；③ 患者由于糖尿病、胃癌等導致營養風險，加之年齡等因素，基礎代謝低下、各項器官功能衰退、應激反應能力相對差而出現過敏反應。

綜上，對于使用相關藥物的老年患者應謹慎用藥，加強對患者用藥前評估。《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》[9]指出，不推薦進行碘對比劑過敏試驗，碘造影劑過敏試驗沒有預測過敏樣不良反應發生的價值。因此碘克沙醇所致的ADR無法預測且難以預防，累及系統/器官較為廣泛，部分嚴重程度較高甚至危及生命，臨床應引起高度重視。同時，考慮到老年患者肝、腎或心臟功能減退以及伴發疾病或其他藥物治療的頻率均更高，需謹慎選擇用藥劑量，通常應以劑量范圍中的最低劑量開始。另外，據藥品說明書所示，使用β-腎上腺素能阻滯劑可降低對比反應的閾值且增加對比反應的嚴重性，并降低腎上腺素治療過敏反應的反應性，這也提示我們應提前配備常規急救設備及藥品，做好不良反應的防范工作，避免造成嚴重后果。