多模態磁共振成像在評估直腸癌術前分期、放化療后再分期、放化療療效中的應用研究進展

郭曉霖，薛良圓，田春梅，董立杰，陳亮，張林*

0 前言

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是常見的消化系統癌癥，也是全球第三大高發癌癥[1]。在中國，隨著人民發展指數的顯著增加，直腸癌的發病率和病死率也顯著提升，均已處于世界較高水平[2]。據2020年數據統計，中國CRC發病人數占全球的28.8%，發病率（23.9/10萬）位于中國各癌種第3位；死亡人數占全球的30.6%，病死率（12.0/10 萬）位于第5 位[3]。MRI較CT具有更高的軟組織分辨力，可清晰地顯示直腸管壁的組織學分層及其周圍的解剖結構，可幫助評估直腸癌術前分期、放化療后再分期、放化療后的反應。其 中，高 分 辨 率MRI（high resolution MRI,HR-MRI）可更細致地觀察腸壁受侵犯的情況，動態對比增 強MRI（dynamic contrast enhancement MRI,DCE-MRI）可清楚觀察腫瘤的淋巴血管侵犯情況，擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）可更直觀地觀察腫瘤的形態輪廓，體素內不相干運 動MRI（intravoxel incoherent motion MRI,IVIM-MRI）可在DWI的基礎上進一步區分腫瘤與正常直腸。本文旨在了解各模態MRI 在評估直腸癌術前分期、放化療后再分期以及放化療療效方面的優劣勢，并加以整合，為臨床診治提供更加堅實的理論依據。

1 HR-MRI

1.1 HR-MRI在評估直腸癌術前分期中的應用

對于評估直腸癌術前T分期，HR-MRI能很好地顯示腫瘤與管壁、系膜筋膜、腹膜反折、直腸括約肌復合體及鄰近器官的關系。HR-MRI對直腸癌術前T1～T4 期的評估總準確率為79.62%，對直腸癌患者治療方案決策的診斷準確率為80.57%[4]。這表明HR-MRI可以準確評估直腸癌術前T分期，為臨床醫生選擇恰當的治療方案提供幫助。但是，HR-MRI 在評估直腸腫瘤術前T分期上也存在挑戰，一是由于軟組織分辨率的限制，早期腫瘤信號和肌層信號難以辨別，導致T1 期與T2 期腫瘤之間的鑒別存在困難；二是由于腫瘤局部的粘連，真性的腫瘤浸潤和假性的炎性增生難以區分，導致T2 期與T3 期腫瘤之間的鑒別存在困難[5]。

對于評估直腸癌術前N分期，HR-MRI能很好地顯示淋巴結的形態、大小、存在的個數及區域。HR-MRI對評估直腸癌術前N 分期的敏感度和特異度分別為73%和74%[6]。目前，HR-MRI在評估直腸癌術前N分期上存在一定的壁壘，即對于轉移淋巴結的評定缺乏統一的標準。2017 年第8 版UICC/AJCC 擬定的轉移淋巴結的評定標準為：短徑超過8 mm 或具備以下四項中的一項（邊緣不清、形態不規則、信號不均、強化不均），再加上擴散信號增強，此標準測得的敏感度和特異度分別為72%和66%[6]；而一項大型多中心研究顯示，HR-MRI 上短軸直徑≥7 mm 的淋巴結與19.5%的高風險的局部復發相關，建議將其作為合理的截止尺寸[7]；GR?NE等[8]研究發現，7.2 mm的短軸直徑截斷值的準確度為68.3%，敏感度和特異度為32%和94.3%。此外，CURVO-SEMEDO等[9]研究發現，淋巴結無論是否受累，其體積都趨向于減小。以上研究均表明不能僅用淋巴結的短徑和體積來界定是否存在轉移。除了大小，聯合形態學標準可增強鑒別良惡性淋巴結的能力，已有研究發現，息肉樣腫瘤與較低的病理N分期相關[10]。LI等[11]研究發現，由10 個放射組學特征組成的模型（Maximun3DDiameter、 SumAverage、 JointEntropy、Graylevel Non Uniformit、LargeDependenceEmphas、SizeZ oneNonUniformity、 Maximum、 Entropy、Kurtosis、LargeDependenceEmphasi）評估直腸腫瘤術前N 分期的準確度、特異度和敏感度分別為87.77%、82.57%和89.81%。由此看來，放射組學技術在預測直腸癌術前淋巴結狀態方面具有重要價值。隨著放射組學技術的發展，HR-MRI在評估直腸癌術前N分期方面的作用愈加重要[12]。

HR-MRI可以準確評估直腸癌術前T分期，但由于分辨力的限制和腫瘤的粘連，T1 與T2 期、T2 與T3 期腫瘤之間的鑒別存在困難，該問題有待我們解決。HR-MRI 可以很好地顯示淋巴結形態及大小，但由于缺乏對轉移淋巴結的統一評定標準，HR-MRI 對直腸癌術前N 分期的評估的準確性較低。放射組學技術在HR-MRI 上的應用，顯著提高了對術前N 分期的評估的準確性，具有重要意義。

1.2 HR-MRI 在評估直腸癌放化療后再分期與治療反應中的應用

放化療多用于局部晚期直腸癌的治療，可在術前幫助降低腫瘤的體積和分期，以達到臨床的手術要求或避免不必要的手術；也可在術后幫助降低腫瘤局部復發的風險。HR-MRI對再評估腫瘤TN分期的準確性均不高，分別為34%和68%[13]。HR-MRI 對評估放化療（chemoradiotherapy, CRT）后腫瘤T 分期的缺點和CRT前腫瘤T分期相似：常將殘余的ycT2期腫瘤過度分期為ycT3 期腫瘤[14-15]。HR-MRI 在評估CRT前腫瘤N分期時具有局限性，即僅用大小的標準鑒別淋巴結的良惡性的準確性較低；聯合形態學標準可適當增加其準確性。但是這對評估CRT 后的腫瘤N分期并不適用：CRT 后，幾乎所有淋巴結都會縮小，在HR-MRI 上難以觀察其形態。因此，HR-MRI 在CRT 后腫瘤分期再評估方面的應用是具有挑戰性的。盡管如此，它仍是評估直腸癌放化療后再分期的首選方法[16]。其他檢查像內鏡檢查雖能直觀地觀察直腸腸腔表面，但其無法評估直腸腸壁及系膜深處的腫瘤反應[17]。在HR-MRI 上，偶見或未見腫瘤殘留，同時未見纖維化反應，僅見正常的直腸壁結構，即認定為MRI 上的完全緩解（complete response, CR）[18]。在術后病理標本中未檢測到殘留的腫瘤細胞，即認定為病理完全緩解（pathological complete response pCR）[19]。CRT 后pCR 率高達20%或更高已被證實[20]，但HR-MRI 在預測pCR 方面的敏感性較低。磁共振腫瘤退縮分級（magnetic resonance tumor regression grade, mrTRG）是基于MRI 圖像，以腫瘤的大小、形態和信號強度的變化為反映評估主要標準的腫瘤回歸評分系統。ACHILLI 等[21]和NAHAS 等[22]研究發現，mrTRG 與病理腫瘤退縮分級（pathological tumor regression grade, pTRG）只有適度的一致性，mrTRG預測pCR 的特異度較高，而敏感度較低。而由在HR-MRI中提取的放射學特征組成的模型對CR的預測價值較高[23]。

HR-MRI 對直腸癌放化療后再分期與治療反應的評估的準確性均不高，應用放射組學技術對于腫瘤放化療后治療反應的預測有較大的潛在價值。

2 DCE-MRI

DCE-MRI 作為一項功能MRI 技術，能夠顯示腫瘤區域血管內對比劑濃度隨時間的變化特點，反映腫瘤的微循環狀態及新生血管的程度[24]。DCE 序列對鑒別直腸癌良惡性淋巴結有很大的價值，常規MRI檢測惡性淋巴結（淋巴結≥5 mm）的敏感度和特異度為71%和70%，而聯合DCE-MRI 后提高到86%和90%[25]。良性淋巴結在DCE-MRI上表現為動脈期均勻強化，而惡性淋巴結表現為動脈期不均勻強化，并且具有中心呈低信號不強化、邊緣呈高信號明顯強化的特點，二者差異十分明顯。另外，YANG 等[26]研究發現，DCE-MRI 衍生的灌注參數體積轉移常數（volume transfer constant, Ktrans），在區分短軸直徑＜5 mm的淋巴結的良惡性時，具有中度的診斷性能。LU等[27]研究發現，DCE-MRI 對預測CRT 后病理學分期為T0～T1（ypT0～ypT1）期的直腸腫瘤的準確度、敏感度、特異度均較高，分別為86%、73%、90%。并得出結論：在DCE-MRI 上進行的yT 分期是ypT0～ypT1 期直腸腫瘤的獨立預測因子。WAN 等[28]研究發現，DCE-MRI 在鑒別T0～T1 期與T2 期直腸腫瘤時，存在“黏膜下增強條紋征”，其準確度較高為87%。KIM 等[29]研究發現，DCE-MRI定量參數Ktrans對預測CRT后的腫瘤反應有意義。PETRILLO 等[30]研究發現，定性DCE-MRI 對評估CRT 后腫瘤反應的準確度、敏感度及特異度，比形態學MRI 更高。FUSCO 等[31]研究發現，標準化形狀指數在區分CRT 后病理有反應者和無反應者時，準確度、敏感度、特異度均較高，分別為91.8%、95.9%、84.7%。

DCE-MRI 可準確分辨直腸癌淋巴結的良惡性，這有助于直腸腫瘤術前N分期的評估，其獨特的影像學特點亦有助于術前T0～T1 期與T2 期腫瘤的鑒別。不單其自身可以準確預測放化療后病理學分期為T0～T1 期的腫瘤，其衍生物對預測放化療后的腫瘤反應也非常準確。

3 DWI

DWI 作為一種功能MRI，能夠檢測正常組織和腫瘤內水分子運動的擴散狀態，反映其微觀結構的特點和變化。在常規MRI 上，評估CRT 前直腸腫瘤分期的特異度稍低，聯合DWI 后，特異度顯著提高[32]。常規MRI 在檢測CRT 后直腸腫瘤再分期方面敏感度較低，而DWI有較高的敏感度（72.7%）；二者的特異度差異不大[33]。在常規MRI基礎上增加DWI序列可顯著提高MRI 對CRT 后直腸腫瘤再分期的診斷性能，敏感度從80%提高到100%，特異度從50%提高到67%；再聯合內鏡檢查，準確性大大提高[34]。

在檢測直腸腫瘤受累淋巴結方面，CRT 后DWI 上顯示的淋巴結消失是淋巴結受累狀態陰性的可靠的預測指標。DWI 聯合T2 加權圖像可以提高CRT 后淋巴結的檢出率，但鑒別良惡性并不可靠：在進行視覺分析時，無論是否轉移，幾乎所有淋巴結在DWI 上均顯示為突出的高信號，僅憑形態很難區分轉移性淋巴結和CRT 引起的淋巴結變化。另外，DWI 的衍生參數表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient,ADC）代表組織結構中水分子擴散的快慢，是一種評估和預測腫瘤反應的成像生物標志物。在進行ADC值分析時，發現良惡性淋巴結之間有差異，但由于淋巴結細胞結構緊密，故需考慮ADC值重疊。有研究表明，ADC 值可以預測直腸腫瘤的淋巴結轉移及淋巴血管浸潤狀態[35]。另有研究發現，ADC 值與CRT 后直腸腫瘤的局部區域降期和體積縮小顯著相關。并且ADC 值能夠區分pCR 和非pCR 患者，其敏感度和特異度分別為75%和70%[36]。

在常規MRI 序列上，檢測pCR 的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為30%、87%、27%、88%；增加DWI 序列后，其分別可提高到70%、93%、64%、95%[37]。在pCR 患者中，利用3.0 T MRI 獲得DWI 圖像與ADC 圖像后，在兩種圖像上測得的CRT 前后信號強度差值能較好地評估腫瘤反應[38]。并且在DWI 圖像上，測得的直腸腫瘤CRT前后的體積與腫瘤體積縮小率對評估pCR患者很準確[39]。

CRT 后，可以觀察到直腸腫瘤不同程度的纖維化，其纖維化的模式通常與原發腫瘤的形態相關：不規則或針狀腫瘤在CRT后表現為不規則纖維化，而半圓形或息肉樣腫瘤表現為局灶性纖維化。將T2加權圖像上的腫瘤形態與DWI上不同的信號模式相結合，息肉樣腫瘤通常表現為局灶性擴散受限，類圓形腫瘤表現為分散區域的擴散受限。這種基于模式的方法區分殘余腫瘤和完全反應的敏感度為94%，特異度為77%，陽性預測值為88%，陰性預測值為87%，總體準確度為88%[40]，有助于區分殘余腫瘤與完全反應，提高對CRT后腫瘤反應的診斷的準確性。

目前，DWI 對CRT 后的殘余腫瘤和纖維化的視覺評估的優勢已被證實[41]，然而，單純利用DWI鑒別CRT后殘余腫瘤和完全反應是不夠的，還需結合ADC 圖（在DWI 基礎上測量得到的圖）。DWI 序列具有T2 加權性質，會使具有較長T2 弛豫時間的結構（如液體）呈高信號。CRT 會引發少量腔內積液，在DWI 上呈高信號，被誤認為直腸壁擴散受限。此時，需結合ADC圖，真正的擴散受限在ADC 上呈低信號，而腔內T2 穿透效應在ADC 上呈高信號。除此之外，DWI 上的信號形狀也可幫助診斷，真正的擴散受限的高信號大多呈U形，而腔內T2穿透效應大多呈星形。黏液性腫瘤也會有T2穿透效應，這使得DWI在評估黏液性腫瘤方面價值不高[42-43]。同樣，單純利用ADC圖鑒別CRT后殘余腫瘤和完全反應也是不夠的，還需結合DWI。腫瘤在ADC 圖上表現為低信號。致密性纖維化包含很多的細胞外基質大分子，T2 弛豫時間很短，導致在ADC 圖上也表現為低信號，但并不是真正的擴散受限。只有在ADC 圖上表現為低信號，并且在DWI 上有相應的高信號時，才可診斷為CRT后殘余的腫瘤。

DWI 可精準預測直腸癌放化療后受累淋巴結的陰性狀態，但無法鑒別淋巴結的良惡性。它與常規MRI 聯合可顯著提高對直腸癌術前分期的評估的敏感性以及對放化療后再分期的診斷性能；對評估放化療后腫瘤反應有重要價值。但是由于T2 穿透效應，DWI在評估黏液性腫瘤方面價值不大。

4 IVIM-MRI

IVIM-MRI作為一項新的功能MRI技術，能夠通過雙指數模型計算獲得真擴散系數（D）、偽擴散系數（D*）、灌注分數（f）。其中D 與細胞微結構高度相關，D*和f與微循環相關。實際上D代表真正的水分子擴散，而D*代表血流量；f代表有效血容量。腫瘤D值和f 值較正常直腸低，而D*值較高[44]。D 值較低是因為腫瘤細胞增大，微結構改變，自然擴散受限；D*值較高是因為腫瘤血管生成增多，自然血流較多；f 值較低可能是因為腫瘤血管結構混亂、功能較差，導致血流雖多但有效灌注較少。D、D*、f 這三個參數均能反映腫瘤微結構或微循環的變化，從而顯著區分腫瘤與正常直腸。除此之外，D、D*和f 與腫瘤的分期或分級相關[45-46]；D 和D*隨腫瘤分期的增加而降低，D*和f 隨腫瘤分化程度的增高而增高[47]。另外，D 值和D*值的早期變化具有預估CRT 療效的潛能[48]。有研究發現，CRT 后腫瘤的D 值顯著升高[49]；全體積感興趣區衍生的Δ%D 值（D 值的變化百分比）與淋巴結轉移、非pCR及不良緩解相關[50]；pCR 患者的D*值較非pCR 患者高[51]。同步遠處轉移患者的f 值較非同步轉移患者低[52]。目前，已有研究表明，D值在預測化療前pCR狀態方面，具有較高的準確度和特異度，分別為86.27%和95.12%；Δ%D 值在評估pCR 反應方面具有較高的AUC值，有助于評估直腸腫瘤患者術前的pCR狀態[53]。以Dslow、Dfast和f 值構建的IVIM 模型在預測pCR 方面較ADC 稍顯遜色；全腫瘤ADC 平均值結合腫瘤體積對預測pCR 有較高的敏感度和特異度，為100% 和81%[54]。另外，有研究發現，在IVIM-MRI 相關灰度共生矩陣（GLCM）特征分析方面，pCR 和非pCR 患者之間存在顯著差異[55]。IVIM-MRI 對評估直腸癌的術前分期、分級、放化療療效及同步轉移具有重要價值。

5 局限性與展望

目前，各模態MRI均可較為準確地評估直腸癌術前分期、放化療后再分期、放化療后的治療反應。但是，在一些細微之處仍存在局限性，包括不能準確鑒別病變具體的T 分期、不能準確預測CRT 后的治療反應以及不能準確評估黏液性腫瘤CRT后的反應，這些問題亟待解決。未來，各模態MRI之間的優劣勢互為補充，調整優化。期待多模態MRI 在直腸癌診斷、療效評估以及預后預測方面更加精進，成為直腸癌診療中有力的輔助手段。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張林設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了濱州醫學院研究生教學案例庫建設項目基金資助；郭曉霖起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；薛良圓、田春梅、董立杰、陳亮獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。