深度學習和影像組學在膀胱癌精準診療中的研究進展

王東，周川，王超，張云峰，郭盛，周逢海*

0 前言

膀胱癌（bladder cancer, BCa）是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，在全世界惡性腫瘤的發病率中排名第12 位，死亡率排名第14 位，主要發生在移行上皮[1]。BCa 容易發生在65 歲以上的患者，復發率在50%～80%之間[2]。BCa的臨床決策和隨訪管理主要取決于是否有肌肉浸潤、腫瘤的準確分期以及病理分型[3-4]。目前BCa檢測的金標準是膀胱鏡活檢，但成本昂貴和侵入性特征制約了膀胱鏡檢查的廣泛應用，而且膀胱鏡對低級別腫瘤的檢測精度仍然相當有限，敏感度只有61%[5-6]。醫學影像具有快速成像、便捷、無創的特點，是臨床上評價BCa 的有效檢查手段之一，但影像科醫師通過肉眼及主觀經驗對腫瘤的評估難以挖掘其內部與病理、免疫及生物學行為等相關的深層次信息，對BCa的評估價值依然有限。

近年來，一些研究者提出了影像組學在BCa 精準醫學發展中的潛在用途。影像組學源于計算機輔助檢測或診斷（computer-aided detection or diagnosis,CAD）系統，是將影像定量分析與機器學習方法結合起來，被認為是CAD 的自然延伸[7]。機器學習是其常用的方法，而深度學習的出現推動了精準醫學方法在膀胱腫瘤診療中的實際應用。深度學習和影像組學在BCa的早期篩查、診斷和治療方面取得了顯著進展。然而，仍面臨一些挑戰，包括數據獲取和標注的困難、模型的泛化能力和解釋性不足等。本文對基于機器學習建立的影像組學及深度學習在BCa精準診療研究進展進行綜述，旨在為進一步研究提供參考。

1 傳統機器學習方法建立的影像組學在BCa 中的應用

影像組學是定量圖像分析中的一個新興領域，旨在將圖像的大規模數據挖掘與臨床和生物學端點聯系起來[8]。影像組學是一種高通量的定量特征提取方法，邏輯回歸、支持向量機等傳統機器學習方法是影像組學研究中最常用的工具[9]。影像組學可以挖掘多模態醫學圖像中包含的信息，包括CT、MRI 和超聲（Ultrasound, US），然后對這些海量圖像進行綜合分析以提取表型特征（也稱為影像組學生物標志物），并探索患者預后與這些提取的特征之間的關系，從而幫助臨床醫師改進臨床決策[10]。

1.1 預測BCa病理分級

BCa 的診斷和臨床分期通常通過膀胱鏡活檢或組織學評估來進行[11]。近年來，影像組學技術在BCa準確分級和分期方面顯示出潛力。ZHANG 等[12]建立了基于CT 的影像組學模型預測BCa 的病理分級，研究者將145 名接受CT 尿路造影且術后病理證實為BCa 的患者隨機分為訓練組和驗證組，發現在影像組學預測模型診斷BCa 病理分級的AUC 值在訓練組和驗 證 組 分 別 為0.950（95%CI：0.912～0.988）和0.860（95%CI：0.742～0.979）。表明基于CT 的影像組學模型可以區分高級別和低級別BCa，具有良好的診斷性能。MRI 具有良好的組織分辨率和空間分辨率，從彌散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）提取的影像組學特征在BCa 病理分級的術前預測方面表現出了一定的臨床價值。ZHANG 等[13]提出了一種基于影像組學使用紋理特征進行腫瘤分級的方法，他們對61 名BCa 患者（高級別組29 名，低級別組32名）進行了回顧性研究，發現使用最優特征子集的SVM 分類器在BCa 分級中取得了最佳性能。表明使用DWI 和 表觀擴 散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）圖紋理特征的影像組學結合支持向量機分類器，可能有助于BCa術前分級。FENG等[14]評估了基于高b值DWI的影像組學特征對BCa分級的可行性，并比較了高b 值DWI 相對于標準b 值DWI 的可能優勢。結果表明，與從傳統ADC（b=1000 s/mm2）圖中提取的特征相比，從高b 值ADC（b=1700 s/mm2）圖中提取的影像組學特征可以提高BCa 診斷的準確性。經腹US 是診斷BCa 的醫學影像技術之一，US 可以無創地識別BCa 的位置、大小和形狀[15]。GAO 等[16]基于US 圖像獲取影像組學特征，并建立了兩種預測模型進行BCa分期和病理分級的評估，結果顯示腫瘤分期預測模型的AUC在訓練隊列中為0.94，在驗證隊列中為0.84，病理分級模型獲得的AUC在訓練隊列中為0.84，在驗證隊列中為0.75，兩種模型都顯示出良好的預測能力。這表明基于US圖像的影像組學模型的開發有望為腫瘤分期和病理分級提供一種無創、經濟、可靠和有效的術前預測工具。

1.2 預測BCa淋巴結轉移

淋巴結（lymph nodes, LN）轉移是BCa 患者的不良預后因素。因此，準確預測BCa 患者的LN 轉移可以改善醫療決策[17]。在臨床實踐中，MRI和CT常常被用于評估BCa 患者的術前LN 分期，但CT 或MRI 檢測惡性LN 的敏感度相對較低（31%～45%），導致部分患者的分期結果不夠準確[3]。WU等[18]基于MRI的影像組學特征進行BCa LN 轉移的術前預測，結果顯示影像組學特征在cN0 亞組中顯示出良好的區分度，AUC 為0.8406（95%CI：0.7279～0.9533），提示從MRI 圖像中提取的影像組學特征具有術前預測BCa LN轉移的可行性。為了評估定量影像組學特征在檢測BCa LN轉移方面的性能，GRESSER等[19]篩選了1354名接受根治性膀胱切除術并進行LN 切除的BCa 患者，利用術前CT 圖像的影像組學特征開發了一種用于BCa 患者pN 狀態分類的機器學習模型，將放射科醫生的評估與基于影像組學的分析進行了比較，并使用手動和自動分割來檢測BCa 中的LN 轉移，結果顯示手動分割的影像組學特征和放射科醫生評估組合模型的AUC 達到了0.81（95%CI：0.71～0.92；P=0.63）。表明利用影像組學特征診斷和辨別結節狀態有較高的準確性，目前基于人工LN 分割的模型表現優于自動分割方法。

然而，STARMANS 等[20]基于CT 的影像組學對病理性LN 狀態進行了術前預測，為了探究利用影像組學來區分cT2-T4aN0-N1M0 肌層浸潤性BCa（muscle invasive BCa, MIBC）患者的pN+（檢測到一個或多個LN 轉移）和pN0（未檢測到LN 轉移）的準確性，他們共納入209 名患者（159 名pN0；50 名pN+），但發現創建的7 個影像組學模型中的影像組學特征在pN0 和pN+患者中差異均沒有統計學意義，表明MIBC 患者的LN影像組學特征與pN狀態之間沒有關聯。但因較大的CT切片厚度可能會漏掉較小的LN而導致影像組學模型表現不佳，因此還需要更深入的研究進行驗證。

1.3 預測BCa浸潤分類和相關蛋白表達

明確區分MIBC 及非MIBC（non-MIBC, NMIBC）對于BCa患者的治療前決策、治療后預后及后期臨床管理至關重要。CT 和MRI 有助于術前腫瘤分類，MRI 能夠提供明確的軟組織對比度，相比CT 更能區分MIBC和NMIBC[21]。MRI 的T2WI 能夠顯示腫瘤深度（NMIBC與MIBC）和累及的膀胱外組織范圍[22]，然而其診斷準確度（64.7%～83.0%）并不令人滿意[23]。一項系統評價研究了影像組學在預測MIBC 方面的診斷效能，結果顯示影像組學預測MIBC的敏感度和特異度分別為82%（95%CI：77%～86%）和81%（95%CI：76%～85%），HSROC的AUC為0.88，表明影像組學在預測MIBC方面有較高的診斷性能[24]。ZHENG 等[25]及ZHANG 等[26]基于MRI 和CT 開發的影像組學模型也證明了這一觀點。LIU等[27]探索了三參數MRI能否為影像組學預測提供更多的診斷價值，研究者嘗試將動態對比增強（dynamic contrast-enhanced, DCE）三維特征整合到影像組學模型中，他們利用從T2WI+DWI（模型一）、T2WI+DCE（模型二）和T2WI+DWI+DCE（模型三）的序列組合中提取的影像組學特征構建了三個預測模型，結果顯示三種模型在交叉驗證中的AUC 值分別為0.888、0.869 和0.901，三參數模型的性能明顯優于兩個雙參數模型，表明基于三參數MRI的影像組學模型可以為肌肉侵襲的識別提供額外的診斷價值。

膀胱腫瘤的侵襲性和預后往往與特定細胞表達的蛋白分子有密切關聯，其中包括Ki-67 和CD8A 等蛋白。這些蛋白通常被用于評估腫瘤的增殖活性以及免疫細胞的浸潤情況，從而提供關于膀胱腫瘤侵襲性程度和預后的重要信息。最近有研究指出，影像組學在BCa 術前上述蛋白的預測中均有較高的價值。有研究者構建了基于MRI 的影像組學特征用于預測BCa 術前的Ki-67 表達狀態，結果顯示構建的影像組學特征在預測Ki-67 表達方面具有良好的性能[28-29]。ZHENG 等[30]使用影像基因組學來預測BCa 中CD8A 表達，該研究表明影像組學特征可能有助于在術前預測BCa患者中CD8A的表達，CD8A是包括BCa在內的多種癌癥中有用的預后因素，CD8A 表達低的患者容易出現較差的生存結果，因此通過構建基于MRI的影像組學特征研究CD8A 與腫瘤微環境之間的關聯，有助于預測預后和免疫治療敏感性。上述研究[28-30]提示影像組學特征可以提供額外的術前信息，有助于臨床實踐中的治療決策，但仍需收集大量術前BCa 患者MRI 影像組學特征，以進一步評估模型在預測相關蛋白表達方面的性能。

1.4 BCa預后及療效評估

早期對治療效果和反應評估可以幫助臨床醫生決定是否在最佳階段停止化療。高復發率是BCa 最關鍵的特征，MIBC患者術后復發率達50%，NMIBC患者術后前兩年復發率可達61%[31-32]。因此，術前預測BCa復發的可能性有助于早期干預、制訂科學的治療方案，進而延長患者的生存期及提高生存質量。多項基于CT、MRI的研究表明，影像組學能有效預測BCa療效和總生存期[33-35]。腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）是反映BCa 免疫治療的一種新興預后生物標志物。TANG等[36]研究了CT影像組學特征在預測BCa 患者TMB 狀態方面的價值，他們基于影像組學特征進行無監督分層聚類分析，采用logistic 回歸和LASSO 回歸等建立TMB 預測模型，結果顯示模型的AUC 達到0.853，這表明基于盆腔CT 影像組學特征的預測模型具有預測TMB 的良好能力。但該研究是樣本量相對較小的回顧性研究，需要更大樣本量的多中心研究進行驗證。此外，目前影像組學對于BCa患者TMB 的預測能力所依據的生物學解釋尚未得到充分闡明，因此仍需要進一步深入的研究來加以厘清。

影像組學在評價BCa 患者的療效方面發揮了重要作用。CHOI 等[37]的研究證實結合臨床和成像預測因子對腫瘤異質性進行影像組學量化，可能有助于預測MIBC 患者對新輔助化療的治療反應，為臨床制訂治療方案及預后監測提供幫助。PARK 等[38]基于CT圖像特征建立影像組學模型，以預測接受PD-1/PD-L1 免疫療法治療轉移性尿路上皮癌患者的療效和生存結果，發現基于影像組學的模型在預測免疫治療結果方面表現良好，并且在獨立驗證集中顯示出與生存結果的顯著相關性。綜上所述，BCa 影像組學在BCa 療效評價中扮演著重要角色。它可以預測治療反應、監測療效、個體化治療規劃，并在長期隨訪中發揮作用。然而，為了更好地應用于臨床實踐，還需要進一步研究和驗證，以提高其準確性和可靠性。

2 深度學習在BCa中的應用

深度學習是人工智能的一個分支學科，它使用一種稱為人工神經網絡的機器學習技術從大型數據集中提取模式并進行預測。深度學習是一種表示學習方法，其中復雜的多層神經網絡架構通過將輸入信息轉換為多層次抽象來自動學習數據表示[39]。與影像組學采取支持向量機、隨機森林等傳統統計模型進行分類和預測不同，深度學習可以直接使用卷積網絡（convolution neural network, CNN）來提取特征進行分類和預測，CNN 是最常用的深度學習網絡。CNN 是一類包含卷積計算的前饋網絡的模型，主要用于提取圖像處理的空間特征，它的主要優點之一是能夠自動將第一隱藏層中的低級特征（例如線條）合并為下一隱藏層中的高級特征（例如形狀）[40]。

2.1 深度學習在BCa診斷和分割中的應用

早期診斷對于降低BCa的死亡率至關重要，有研究者基于深度學習在膀胱腫瘤中的診斷效能進行了研究。ZHENG 等[41]提出了一種基于深度學習的弱監督模型用于膀胱腫瘤的診斷，結果表明診斷模型能準確地區分BCa 與正常病理圖像（AUC 接近1），在外部驗證集的準確率為98.7%（AUC=0.993）。此外，多位學者[42-44]對深度學習提高膀胱鏡診斷膀胱腫瘤的準確性也進行了深入研究，涉及的深度學習網絡主要為CNN；研究者們分別建立了適合各自研究的深度學習模型，結果證實基于深度學習的膀胱鏡檢查可以提高BCa在臨床實踐中診斷效能，具有較好的研究及應用前景。

BCa 患者的治療選擇取決于是否存在肌肉浸潤，內壁（inner-wall, IW）和外壁（outer-wall, OW）以及腫瘤解剖邊界的精確分割對于改進MIBC的計算機輔助診斷至關重要[45]。因此從MRI 和CT 圖像中分割出膀胱壁對于腫瘤的早期發現和輔助診斷具有重要意義。YU等[46]提出了一個級聯路徑增強U-Net網絡，他們使用T2WI 掃描對膀胱進行多區域分割以提高IW、OW 和BT 的分割精度，研究發現該模型可以提高IW、OW和腫瘤的分割精度。MA等[47]開發基于U-Net的深度學習方法（U-deep learning, U-DL），用于CT 尿路造影中的膀胱分割，他們比較了深度學習卷積神經網絡結合水平集的方法和U-DL，發現U-DL 能夠提供更準確的膀胱分割，并且更加自動化。盡管這些模型取得了成功，但對于多區域膀胱的分割，特別是在MRI 和CT 應用中仍處于初級階段，自動分割膀胱壁仍面臨一定挑戰。

2.2 深度學習在術前預測中的應用

ZOU 等[48]基于T2WI 圖像的深度學習方法提出了一個多任務BCa 肌肉侵襲預測（multitasking BCa muscle invasion prediction, MBMIP）模型來區分MIBC和NMIBC，發現在多中心測試中，MBMIP模型的準確度、敏感度和特異度分別為84.6%、66.7%和87.9%。ZHOU 等[49]的研究表明基于MRI 的深度學習在BCa 病理分期預測中具有較高價值，他們在深度卷積神經網絡（deep convolutional neural network, DCNN）結構基礎上提出了一種創新性的深度學習模型PENet，研究證明PENet 在BCa 分期方面比DCNN 算法表現更好，可提高BCa分期預測的準確性。

2.3 預后和療效評估

對于NMIBC患者，準確預測復發對制訂個性化的治療方案和隨訪管理非常重要。LUCAS 等[50]研究了基于深度學習將數字組織病理學切片與臨床數據相結合預測NMIBC患者無復發生存期的價值，結果顯示數字組織病理學切片與臨床數據聯合模型預測1 年和5年復發的AUC分別為0.62和0.76，高于僅使用數字組織病理學切片的模型（AUC 分別為0.56 和0.72）和多變量邏輯回歸（AUC 分別為0.58 和0.57），表明與僅使用臨床數據或圖像數據的模型相比，基于深度學習的聯合模型能夠提高NMIBC患者復發（5年內）預測的準確性。

與無復發生存期相同，療效評估同樣影響最佳治療方案的選擇。WU等[51]比較了基于遷移學習的不同深度學習-卷積神經網絡（deep learning-convolutional neural networks, DL-CNN）模型在BCa治療反應評估中的性能，發現DL-CNN 可以有效地預測BCa 對化療的反應。CHA 等[52]開發了一種基于CT 的計算機化決策支持系統（computerised decision support systems T, CDSS-T）用于MIBC 治療反應評估，該系統使用DL-CNN和影像組學來估計患者對新輔助化療完全反應的可能性，結果發現單獨使用CDSS-T 評估病理性T0 疾病的平均AUC 為0.80，不使用CDSS-T 的醫生的平均AUC 為0.74，使用CDSS-T 的醫生的平均AUC 為0.77。上述研究結果[51-52]表明，深度學習能提高臨床醫師預測BCa 對新輔助化療反應的診斷準確性。

3 影像組學與深度學習在BCa中的應用價值比較

影像組學和深度學習在BCa 的臨床應用中都具有獨特的價值。影像組學可以提供直觀的圖像信息，幫助醫生做出決策。而深度學習則能夠通過自動學習和特征提取，實現更精準和高效地BCa診斷和預測。為了比較影像組學與深度學習在預測MIBC狀態方面中的價值，LI等[53]基于T2WI比較了影像組學、單任務深度學習和多任務深度學習方法，發現三個模型在訓練組（AUC分別為0.920、0.933、0.932）和測試組（AUC分別0.844、0.884、0.932）中均表現出高性能，多任務深度學習方法在MIBC 的術前預測方面顯示出比影像組學和單任務深度學習模型更好的預測能力，這為開展進一步相關研究提供了新的思路。但該研究屬于小樣本研究，結果需要在未來的研究中使用多中心大樣本量來驗證。此外，研究中僅使用了T2WI圖像，成像信息有限，整合其他序列是否可以提高診斷性能仍需進一步研究考證。未來的研究影像組學和深度學習的綜合應用，有望進一步提升BCa的臨床診斷和治療水平。

4 局限性和展望

基于機器學習建立的影像組學和深度學習方法能夠提高腫瘤分類、病理分型和術前預測等的準確性，為膀胱腫瘤的精準診療提供無創可行的新方法。但目前影像組學和深度學習在實際的臨床應用中仍存在以下幾點局限性：（1）目前的研究仍存在技術性的缺陷，大量依賴醫學影像數據和數據處理能力容易導致模型過擬合。此外，由于缺乏標準化的分析方法，從不同研究中獲得的結果可能很難進行比較和評估。（2）目前大多數研究是小樣本、單中心的研究[54]，模型缺乏外部驗證，產生的結果有待進一步證實，未來應基于大樣本數據進行多中心、前瞻性驗證，以優化研究模型提高實驗結果的可靠性。（3）目前影像組學在BCa中的應用仍處于宏觀層面，盡管最近有研究提出將基因組學與影像組學進行整合作為有創性活檢的替代方式，但進一步驗證其在BCa中的臨床應用研究甚少。

5 小結

綜上所述，影像組學和深度學習研究尚處于初步階段，盡管在臨床診斷、療效評估和預后預測方面取得研究成果，但仍存在局限和不足。相信隨著大數據和精準診療時代的到來，影像組學模型將在為膀胱腫瘤患者提供優質化醫療中提供幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周逢海設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了甘肅省重點研發計劃基金項目資助；王東起草和撰寫稿件，獲取、分析本研究的數據；周川、王超、張云峰、郭盛獲取、分析本研究的數據，對稿件重要的智力內容進行了修改，其中周川獲得了甘肅省自然科學基金項目資助，王超獲得了甘肅省人民醫院院內科研基金項目資助；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。