生物可吸收血管內支架的現狀

武玙璠，湯超杰，王 武

經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneou scoronary inter vention，PCI）作為治療血管類疾病的有效手段，自誕生來歷經四次技術革新（圖1）。1977年瑞士的Andreas Gruntzig 率先行球囊成形術治療人嚴重的冠脈狹窄，從此拉開PCI 的帷幕。1986 年金屬裸支架（bare metal stent，BMS）首次成功植入人冠狀動脈，一定程度上克服了球囊成形術導致的血管急性閉塞和再狹窄等不良事件，被視為PCI 的第二次革新［1］。1999 年誕生的藥物洗脫金屬支架（drug-eluting stent，DES）能有效地抑制新生內膜的增生，明顯降低了支架內再狹窄的發生率，成為PCI的第三次革新；但長期隨訪發現存在支架內皮化不完全與支架段血管異常的舒縮反應等現象，同時由于金屬支架固有的不可吸收性引起的慢性炎癥，最終可導致晚期和極晚期支架內血栓形成，以及血管的再狹窄甚至閉塞［2-4］。近些年來，隨著科學技術和材料學的發展，以聚合物和（或）金屬為原料制備的生物可吸收支架（bioresorbable stent，BRS）有望克服遠期的再狹窄等不良事件，理論上來講其有助于恢復血管重塑，可使血管恢復至天然生理結構與功能，因此被視為PCI 的第四次技術革新。

1 生物可吸收聚合物支架

作為最具前景的生物可吸收聚合物支架，其制造材料包括乳酸（lactide）、乙醇酸（glycolide）和己內酯（caprolactone）家族合成的聚合物（polymer）和共聚物（copolymer），例如聚L-乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）、聚D-乳酸（poly-D-lactic acid，PDLA）、聚D、L-乳酸（poly-D，L-lactic acid，PDLLA）、聚ε-己內酯（PCL）和酪氨酸聚碳酸酯聚合物（PTD-PC）等［5］。其中PLLA 和PCL 是最基本也是最常用的生物可吸收材料，其生物相容性良好，通過水解的方式以可控的速率在機體降解吸收，終產物無毒無害。生物可降解聚合物支架的載藥與傳統金屬支架相同——抗增殖類免疫抑制劑及其衍生藥物：西羅莫司、諾維莫司、依維莫司、紫杉醇和雷帕霉素相關衍生藥物等，大量試驗證實了其可以顯著抑制新生內膜增殖并降低荷支架段再狹窄的發生率。該類支架的藥物洗脫過程取決于載藥的種類、數量及載藥方式，例如支架表面刻槽，填入內含藥物的聚合物小分子，亦或將一定比例的聚合物與藥物混合物通過浸涂或噴涂法等涂布于支架表面，因此聚合物支架既是攜帶藥物的載體，又是藥物釋放的平臺。生物可降解聚合物支架歷經數年不斷研發與改進，終于2011年雅培公司研發的ABSORB 支架［6］橫空出世，正式拉開了可吸收聚合物支架的帷幕，見表1。

表1 代表性生物可吸收聚合物支架概況

1.1 ABSORB BVS 支架

ABSORB BVS 支架是目前唯一開展了全球臨床研究的球囊擴張式生物可吸收藥物洗脫支架。早期ABSORB 支架為橋接式失相鋸齒形環箍，改進后的ABSORB 支架主要有以下優勢：①橋接式同相鋸齒形環箍，提供了更均勻的血管壁支撐力和藥物輸送。②改進的制造工藝導致聚合物的體內吸收速度降低，從而在更長時間周期內保持支架的機械完整性，有利于病變血管的正向重塑［7-8］。動物實驗發現體內支架質量隨著時間而減少：12 個月時減少了30%，18 個月時減少了60%，在24 個月時支架完全吸收，整個吸收過程從乳酸單元間的酯鍵水解開始，使PLLA 和PDLLA 中的長鏈逐漸縮短，乳酸在乳酸脫氫酶的作用下轉變成丙酮酸，進入線粒體通過Krebs 循環，最后生成二氧化碳和水［9］。

自2008 年起開展的前瞻性、開放性的ABSORB Cohort A 試驗和多中心單臂ABSORB Cohort B 試驗均取得了良好的臨床效果，于是ABSORB 支架在2011 年取得CE 認證，進入歐洲市場。2015 年在ABSORB Ⅲ試驗后，取得美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，廣泛應用于臨床［23］。然而為期3 年的ABSORBⅡ試驗發現ABSORB BVS 組的器械導向復合型終點（包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和臨床指征的靶病變血運重建）發生概率顯著高于DES 組，且晚期管腔狹窄發生率高［24］。2017 年的Meta 分析收集了7 項ABSORB 支架臨床試驗，數據分析表明，在過去2年的隨訪中相比于傳統藥物洗脫支架，該款支架后期臨床并發癥過高［25］。雖然隨后的ABSORB Ⅳ試驗［26］改進了支架釋放方式，但經評估后，該支架仍存在一定的安全問題，于2017 年撤出全球市場。

1.2 DESolve 支架

DESolve 支架是繼ABSORB BVS 支架之后，第二款獲得CE 認證上市型生物可吸收聚合物支架。與上述ABSORB BVS 支架相比，該支架的吸收時間更短（＜2 年）且安全壓力閾值更高，具有自身獨特的“自我矯正”特性，可避免支架錯位或貼壁不良等現象［27］。2015 年開展的為期2 年的DESolve Nx 試驗表明，該支架能有效地抑制新生內膜增生和高效的內皮覆蓋率［10］。目前最新一代DESolve 支架提高了可視化程度，預安裝在專用球囊（TRASFORMTM）上，可避免植入過程中血管邊緣剝離和過度損傷，圍繞該款支架正在開展多中心DESolve NXT BRS臨床試驗［12］。

1.3 Fantom 支架

Fantom 支架是一款含碘的可視化可吸收血管支架，該款支架可通過CT（computed tomography）等非侵入性手段對支架在體內動態降解吸收過程進行定期追蹤隨訪監測。主干材料包括低分子量的碘化雙酚和聚乳酸低聚物，其徑向壓縮強度可達0.22 N/mm，血管急性回縮發生率極低。為期6 個月的FantomⅡ試驗［5］證實了其良好的臨床療效與安全性。該支架以高度可視化為亮點，于2017 年取得CE 認證，在歐洲臨床應用。

1.4 MeRes 100 支架

MeRes 100 支架是最新一代取得CE 認證的目前市場上最薄的生物可吸收支架，厚度僅為100 μm，2～3 年內完全吸收。該款支架有著獨特的雜合式網孔設計（開、閉環相結合）［12］。先后進行了MeRes-1和MeRes-1 Extend 試驗［15］，充分證實了MeRes 100支架的臨床可靠性和安全性。

1.5 NeoVasTM 支架

NeoVasTM是我國自主研發的一款生物可吸收支架，鑒于首次人體試驗（first-in-man，FIM）取得了不錯的試驗結果，隨后的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）試驗［21］證實該支架有著與傳統鈷鉻合金依維莫司藥物洗脫支架（CoCr-EES）相似的臨床效果，于2019 年成為國內首個國家食品藥品監督管理總局批準的醫用可吸收支架。

1.6 XINSORB 支架

XINSORB 是我國首個自主研發的生物可吸收支架。2012 年開展的臨床前試驗，結果表明該支架性能與DES 無顯著差異［12］。隨后長達5 年的臨床隨訪中，主要終點靶病變失敗率（target lesion failure，TLF）為13.3%，主要不良心血管事件發生率（major adverse cardiovascular，MACE）為16.7%［22］，證實了XINSORB 支架長期良好預后。

對于生物可吸收聚合物支架來講，即便使用了相同的材料，但不同的制作工藝生產出不同分子量聚合物材料，最終的性能也千差萬別。正如，Onuma等［8］發現高分子質量（321 kDa）PLLA 涂層支架在體內耐受性更好，局部釋放藥物效能更高，而低分子質量（≈80 kDa）PLLA 涂層支架更易誘發劇烈的炎性內膜反應。目前來看，市場上可吸收聚合物支架具有諸多優勢，但也存在一些不可忽視的缺點：①吸收過程中產生代謝性酸性物質，易引起機體局部炎癥反應；②絕大多數可吸收支架可視化程度不高，不利于手術植入定位和后期無創性隨訪。目前市場中Reva，ReZolve，ReZolve 2 和Fantom 支架中混合碘元素，不僅在植入過程中可實時觀察支架擴張狀態，也實現了對支架吸收行為的動態檢測；③機械性能遠不及金屬支架，如PLLA 等材料的拉伸強度在45～70 MPa 之間，而鈷鉻合金可達到1 499 MPa，因此聚合物支架徑向強度較弱，同時后期支架逐漸吸收，導致晚期支架回縮十分明顯，可能導致血管內再狹窄，影響血管正向重塑。與此同時，可媲美傳統金屬支架的可吸收金屬支架逐漸嶄露頭角，其優越的“表面吸收”模式，避免了聚合物支架的“整體吸收”模式導致的血管基質再生不良、血管再狹窄等問題。

2 生物可吸收金屬支架

可吸收金屬作為醫學植入物相關記載可追溯至17 世紀，但直到21 世紀初才開始應用于心血管疾病的治療。純鐵是首個進行試驗的材料，到如今鎂基、鐵基和鋅基合金支架層出不窮，大量動物和臨床試驗有效地證明了可吸收金屬支架在體內的生物安全性和良好的臨床療效。目前主要使用鐵、鎂、鋅以及它們和稀有元素構成的合金作為可吸收金屬支架材料，見表2。

表2 可吸收金屬支架的概況

2.1 鐵基合金支架

鐵作為人體內必須的微量元素，是參與體內新陳代謝最重要的輔因子，也是大腦中含量最豐富的過渡金屬元素。與鎂、鋅等金屬元素相比，純鐵有著優越的柔韌性和延展性，但體內降解吸收速度十分緩慢，帶來一定困擾［28］。2003 年，Peuster 等［29］首次將NOR-1（＞99.8% 鐵）支架植入兔降主動脈，術后6～18 個月的隨訪證實了純鐵支架植入體內的安全性和可行性，但純鐵支架存在吸收周期過長、低清除率和大量吸收產物體內堆積等局限性。盡管隨后研制出Fe35Mn 支架和NIS 支架（含0.074%氮的注氮鐵支架）分別改善了支架的磁化率和徑向支撐力，但鐵基支架吸收速率緩慢仍是一大難題。目前，IBS 支架是全球首個商業化的生物可吸收鐵基支架，IBS 支架由三層結構組成：載藥層、納米金屬鋅顆粒和注氮鐵平臺，亮點是超薄的支架設計（70 μm）。Zheng 等［30］將IBS 與傳統鈷鉻合金依維莫司藥物洗脫支架（CoCr-EES）植入豬冠脈中，進行了長達7 年的隨訪，證實了IBS 及其降解產物的長期安全性，同時說明降解產物似乎通過淋巴系統排出體外。臨床應用方面，Sun 等［31］將IBS 用于治療1 例80 歲患有脛腓動脈（TA）閉塞的患者。這是IBS 植入脛后-腓動脈首例報道，為未來下肢血管疾病的治療提供了新思路。目前關于鐵基合金支架體內試驗報道過少，其臨床價值尚待進一步證實。

2.2 鎂基合金支架

鎂離子作為人體內第四大最常見的陽離子，參與體內300 多種酶的合成，是體內不可或缺的重要成分。基于金屬鎂的抗凝作用，并能夠抑制內皮素-1 誘導的血管舒縮運動和促進內皮細胞增殖及抑制平滑肌細胞增殖的特性，2003 年Cockerill 等［32］首次對鎂合金支架AE21 開展體內外試驗，發現該支架良好的生物相容性，但存在吸收速度過快和血管內膜過度增生等缺陷。

AMS-1 是第一代生物可吸收金屬鎂支架，2007年開展的PROGRESS AMS 試驗［33］充分肯定了該支架的安全性，及有助于恢復病變部位血管正常舒縮功能等優勢，但其吸收速率過快容易導致再狹窄。隨后調整各金屬成分比例、支架的結構和表面涂層抗增殖藥物等相繼研發出AMS 系列、DREAM-1G、DREAM-2G 和DREAM-3G 支架。其中DREAM-2G（又稱Magmaris 支架）于2016 年成為首個獲得CE 認證的生物可吸收金屬支架［34-36］。通過系列BIOSOLVE試驗充分證明了DREAM-2G 長期可靠的生物安全性［34］。最新一代DREAM-3G 在載藥和支架設計方面不斷改進，支架更薄，僅99～150 μm，12 個月內完全吸收，目前正在進行臨床試驗中［37］。

近些年來，國內鎂基可吸收支架的研究也取得不錯的進展，例如上海交通大學丁文江院士團隊自主研發的交大鎂合金支架（JDBM），植入正常兔頸動脈，進行長達20 個月的隨訪研究發現JDBM 支架在28 d內迅速完成內皮化，這項長期的結果進一步肯定了JDBM 支架作為可吸收金屬支架的生物安全性和可行性［38］；同時改良的JDBM 覆膜支架進行兔側壁動脈瘤的治療，取得了令人滿意的效果［39］。Liu 等［40］研發了PLGA-APTES-MgZnYNd［poly（lactic-co-glycolic acid）-（3-aminopropyl）trimethoxysilane-MgZnYNd］支架，為期6 個月的試驗發現內皮化達到75%，支架機械強度完整性維持超過6 個月，充分證實了該支架良好的生物相容性和安全性。

2.3 鋅基合金支架

金屬鋅作為人體必需的微量元素參與調節許多生理活動，相關研究表明，鋅具有抗動脈粥樣硬化的潛在作用，通過介導凋亡相關信號通路，維持血管內皮的完整性。Bowen 等［41］首次對金屬鋅體內吸收過程進行研究，其結果顯示鋅吸收速率可達到10～20 μm/y，幾乎接近于理想的生物可吸收材料的標準（20 μm/y）。Yang 等［42］將純鋅支架植入兔子腹主動脈，為期12 個月的動物試驗發現純鋅支架前6 個月可以保持機械支撐的完整性，12 個月時支架吸收過半，未出現炎癥反應和明顯的內膜增生，說了鋅在體內良好的吸收行為和可靠的生物相容性。有研究者將不同比例的鋅鐵合金材料植入大鼠的皮下和股骨組織中，結果發現該合金在體內表現出均勻地吸收模式，有利于維持機械完整性，可顯著提高內皮細胞的生存率和抑制平滑肌細胞，進而促進血管重塑。目前，鋅作為第三代可吸收金屬支架材料，基于其理想的體內降解吸收行為，可調控的機械強度和令人滿意的生物相容性，有望成為未來可吸收金屬支架的主力材料。

3 理想的BRS

3.1 BRS 與血管重塑

支架植入后的血管修復過程，涉及血栓形成、炎癥、細胞增殖和遷移等一系列生理反應。支架內皮化延遲或不完全都會引起支架內血栓形成和荷支架段再狹窄（in-stent restenosis，ISR）甚至閉塞，而鄰近病變部位內皮細胞的遷移、增殖和內皮祖細胞歸巢黏附和定向分化是荷支架段血管內皮化的關鍵。此處不得不提到“ 血管重塑（vascular remodeling）”這一適應性生理反應，即當血管受到微環境如血流量和剪切應力等變化后，針對其結構和功能進行相應調整，以盡可能維持正常的剪切應力、壁張力和血流量。而支架植入后的血管重塑，尤其是負性重塑與血管內再狹窄的發生密不可分［43］。重塑類型通常用重構指數（remodeling ratio，RR）來判斷，即病變處血管的外管壁面積與鄰近正常血管的外管壁面積比值。若RR＞1.05，稱為正性重塑（positive remodeling）；RR ＜0.95，為負性重塑（negative remodeling）［44］。其中血管中膜血管平滑肌細胞（VSMCs）異常增殖、遷移和復雜的表型轉換是血管負性重塑的主要原因。

支架植入后血管重塑的時間周期是有規律可循的，前3 個月屬于血管組織結構重建時期，第1個月進行血管正性重塑，3～6 個月屬于血管恢復期，存在正負性重塑，決定遠期預后；術后12 個月血管重塑完成。對于BRS 而言，至少前6 個月維持其機械完整性，以提供足夠的徑向支撐力，6～12 個月期間，最好第9 個月開始以非常緩慢的速度在體內降解吸收，最終在12～24 個月時完全吸收（見圖2）。目前市場上支架載藥均為雷帕霉素及其衍生物，抑制平滑肌細胞的增殖，進而抑制內膜增生，預防ISR；但同時抑制了內皮細胞，這是血管內皮修復延遲的主要原因，再者過早完全地釋放藥物也極易出現晚期支架內血栓（late stent thrombosis，LST）的形成。數十年來很多學者積極探索既能抑制平滑肌細胞增殖，又能促進內皮細胞的支架載藥，聯合載藥和/或納米材料技術近些年來取得了一些成果［45］，但仍局限于動物試驗。而我國中藥提倡內外平衡，如三七總皂苷［46］具有修復和促進內皮細胞，抑制平滑肌細胞增殖及抗炎反應等功效，無疑為新型支架的載藥提供新的思路。

圖2 支架術后血管重塑過程示意圖

3.2 理想的BRS 相關因素

理想的BRS 主要與以下8 個因素密切相關（見圖3）。首先BRS 材料的生物相容性尤為重要，包括體外實驗評估BRS 材料本身和吸收產物的細胞毒性、血液相容性、誘變/致癌及細胞生物功能等。其次是BRS 的機械強度，必須滿足正常血管的舒縮功能，其結構設計同樣重要，不同的血管路徑需要匹配不同結構的BRS。再者就是BRS 釋放方式，自膨式相對于球囊擴張式而言，靶血管的損傷小，進而引起負性重塑的概率降低。目前所有BRS 的材料需要表面修飾促進早期內皮化，早期內皮化程度高可以避免內膜過度增生和再狹窄等問題。支架表面修飾改性目前常見的有金屬支架藥物涂層、表面覆載藥生物薄膜及支架定向凹槽內填充藥物，但無論何種技術，均存在藥物釋放過快過早這一難題，因此支架藥物的釋放是值得進一步研究的課題。當然BRS 的吸收過程需要與血管重塑相匹配，至少6～12 個月開始吸收，24 個月完成吸收。最后BRS 的可視化也不可忽視，絕大多數可吸收支架可視化程度不高，不利于手術植入定位和無創性隨訪，尤其是磁共振成像隨訪。

圖3 理想BRS 的基本要素

3.3 BRS 的發展

BRS 最突出的優勢在于具有恢復血管正常結構和生理功能的潛力，在完成預防血管負性重構和釋放藥物等功能后自動吸收消失。與金屬支架相比，可吸收聚合物支架順應性更高，潛在消除慢性炎癥反應，幫助血管正性重塑。再者，BRS 可以鈍化易損斑塊，同時預防新發動脈粥樣硬化［47］。BRS 也有利于后續治療，有望縮短患者“雙抗”治療周期。但是，BRS 仍存在一些亟待解決的難題，譬如與金屬支架相比較，其厚度較大，干擾血流動力學平衡，不利于植入和早期內皮化進程。可喜的是越來越多的新型和改良后的生物可吸收支架不斷涌現，包括采用新穎的制造技術、全新吸收材料和優化的表面修飾，如3D 打印（three dimensional printing）生物可吸收支架，其優點在于個性化快速定制相應的血管支架，一次成型，極大地節約了材料和時間［48-49］。相信在不久的將來，隨著科學技術的改進和提高，3D 打印生物可吸收支架有望成為臨床血管內支架的主力軍。