橫紋肌溶解癥常見并發癥及治療進展

靳衡　劉起輝　孫可可　宋潔　呂琪　張艷

摘要：橫紋肌溶解癥是一種由多種因素引起肌細胞破裂，細胞內容物釋放入血而造成組織和器官損傷的綜合征。最常見并發癥為急性腎損傷，其他并發癥有肝損傷、筋膜室綜合征、電解質平衡紊亂以及彌散性血管內凝血等。目前常用治療方法是液體復蘇和堿化尿液，出現急性腎衰竭、高鉀血癥和代謝性酸中毒時，可采取血液透析治療。新的治療方面包括生物制劑和干細胞治療，但多處于研究階段，最終的臨床療效有待觀察。因此明確橫紋肌溶解癥并發癥機制及制定有效治療方案可能是未來亟待解決的問題。就橫紋肌溶解癥相關常見并發癥及治療進展進行綜述。

關鍵詞：橫紋肌溶解；急性腎損傷；擠壓綜合征；彌散性血管內凝血；肌紅蛋白

中圖分類號：R685.5文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221284

Advances in complications and management of rhabdomyolysis

JIN Heng LIU Qihui SUN Keke SONG Jie LYU Qi ZHANG Yan

1 Department of Emergency Medicine， Tianjin Medical University General Hospital， Tianjin 300052， China; 2? Department of Nephrology， Characteristic Medical Center of the Chinese Peoples Armed Police Forces; 3 Institute of

Disaster and Emergency Medicine， Tianjin University

Corresponding Author E-mail： yan-zhang@tmu.edu.cn

Abstract： Rhabdomyolysis is a syndrome， in which muscle cell rupture and its contents are released into blood by a variety of factors， causing tissue and organ damage. The most common complication is acute kidney injury， and other complications include liver injury， compartment syndrome， electrolyte imbalance and disseminated intravascular coagulation. Currently， the general treatments are fluid resuscitation and alkalization of urine. Hemodialysis can be used in the presence of acute renal failure， hyperkalemia and metabolic acidosis. New therapeutic strategies include biological agents and stem cell therapy， but most of them are based on the basic research， and the final clinical efficacy remains to be seen. Therefore， clarifying the pathogenesis of its complications and formulating effective treatment plans may be urgent problems to be solved in the future. This article reviews the latest advances in complications and treatment strategies of rhabdomyolysis.

Key words： rhabdomyolysis; acute kidney injury; crush syndrome; disseminated intravascular coagulation; myoglobin

橫紋肌溶解癥是指創傷、缺血、藥物、毒物、代謝因素以及感染使得肌膜的穩定性和完整性發生改變，肌細胞內容物短時間大量釋放入血，造成組織和器官損傷［1］。橫紋肌溶解引起全身并發癥的主要機制是肌紅蛋白及其代謝產物的毒性作用。其臨床表現個體差異較大，包括無癥狀肌酸激酶（CK）升高、急性腎損傷、心律失常、筋膜室綜合征和彌散性血管內凝血等［2-3］。臨床上多以補液、堿化尿液、利尿等對癥支持治療為主，出現腎功能衰竭時可予以腎透析治療。隨著基礎和臨床研究的進展，研究者對橫紋肌溶解癥的并發癥有了新的認識，治療方面有了新的方法。本文從以上方面進行綜述，為臨床治療和預防橫紋肌溶解癥提供參考。

1 并發癥

1.1 急性腎損傷 7%～10%的橫紋肌溶解患者會發生急性腎損傷，而5%～15%的急性腎損傷病例歸因于橫紋肌溶解癥［4］。橫紋肌溶解造成急性腎損傷的確切機制尚未完全闡明，主要機制如下：（1）腎血管收縮致腎缺血。局部水腫導致血管內有效循環血容量減少，從而使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，同時也會造成交感神經興奮性增強，以及精氨酸加壓素在內的眾多體液調節因子增多［5］。此外，損傷的肌肉細胞釋放的肌紅蛋白可以消除一氧化氮的擴張血管作用［6］。大量組織因子以及血管內皮損傷引發彌散性血管內凝血病的級聯反應，造成腎實質內微血栓的形成，進一步加重腎缺血［7］。（2）遠曲小管中的肌紅蛋白管型形成致腎小管堵塞。肌紅蛋白可自由過濾，血清肌紅蛋白水平達到1 000 mg/L時，尿液呈明顯的紅棕色（“茶色”）。腎小管上皮細胞分泌的Tamm-Horsfall蛋白與肌紅蛋白共同在遠端腎小管沉積并形成管型，從而造成腎小管堵塞［8］。（3）肌紅蛋白分解產物對近曲小管上皮細胞的直接細胞毒性作用。經胞吞作用進入腎小管上皮細胞的肌紅蛋白降解為蛋白質、血紅素和游離鐵，游離鐵可促進羥基自由基的產生，造成質膜過氧化，加重腎小管上皮細胞損傷［6］。血紅素可以增強細胞的氧化應激，促進炎癥反應，直接對腎小管上皮細胞產生毒性作用。肌紅蛋白還可以誘導腎小管上皮細胞衰老和凋亡［9-11］。

在橫紋肌溶解癥小鼠的腎臟樣本中觀察到腎小管上皮細胞的凋亡以及腎組織中CCAAT/增強子結合蛋白（CHOP）和胱天蛋白酶（Caspase）-12的表達顯著增加，推測內質網應激（ERS）也參與了肌紅蛋白誘導的腎細胞凋亡［12］。同時，腎臟組織內也存在補體激活（C3d和C5b-9沉積物）以及被血紅素激活的替代途徑［13］。此外，橫紋肌溶解癥的患者還存在低循環血容量、代謝性酸中毒以及尿液pH值降低［14］，這些都是增強肌紅蛋白腎毒性的調節因素。

1.2 肝損傷 橫紋肌溶解癥患者中有25%出現肝損傷［15］。由于肌紅蛋白分解產生大量的血紅素，使得血紅素結合蛋白能力達到飽和，導致血漿中血紅素聚集。血紅素既可以作為促氧化劑，也可以作為促炎劑［16］。血紅素致肝損傷的確切機制尚不清楚，但越來越多的證據表明可能存在以下機制。（1）肝血流量減少：自由基可以造成細胞膜和細胞器膜過氧化，膜脂質分解產物催化花生四烯酸代謝反應，產生血管收縮因子，導致肝血流量減少［17］；同時在橫紋肌溶解癥期間肝臟微血管發生紊亂，也會加劇肝血流量的減少［18］。（2）肝非實質細胞壞死凋亡：腫瘤壞死因子（TNF）和TNF受體1（TNFR1）的結合以及持續的活性氧（ROS）產生使得c-Jun氨基末端激酶（JNK）和其受體相互作用造成絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RIPK）1和RIPK3激活，從而導致Kupffer細胞（肝臟非實質細胞）壞死性凋亡［19］。（3）肝實質細胞的炎癥性損傷及凋亡：ROS不僅抑制了由核因子-κB（NF-κB）增強轉錄因子激活所觸發的細胞保護程序，而且維持了JNK的激活，導致肝臟實質細胞凋亡［19］。

1.3 彌散性血管內凝血 外傷是彌散性血管內凝血常見的原因之一［20］。對于橫紋肌溶解引起的彌散性血管內凝血，可能的發病機制如下：（1）損傷的血管內皮細胞將組織因子釋放到血液中，從而激活了外源性凝血途徑。（2）血管內皮下膠原纖維的暴露可激活凝血因子Ⅻ（FⅫ），啟動內源性凝血途徑。（3）FⅦa激活FⅨ和FⅩ產生的凝血酶又可反饋激活FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ等，擴大凝血反應，促進彌散性血管內凝血的發生。同時由于血管內皮細胞損傷，其抗凝和抑制血小板黏附和聚集的功能也降低［20］。

1.4 筋膜室綜合征 骨折或擠壓傷是筋膜室綜合征的最常見原因［21］。橫紋肌溶解過程中，局部水腫使得肌筋膜室內容物的體積增加，但肌肉筋膜和其他結締組織缺乏彈性，故內容物體積的增加會導致筋膜室內壓力增高，并傳遞到周圍的靜脈，導致靜脈高壓和進行性組織缺血［22］。局部缺血會增加毛細血管的通透性，從而加重水腫并由此形成一個惡性循環［23］。同時肌組織的小動脈灌注也會受到影響［21］。

2 治療

首先是針對病因治療，如控制感染、解除肌肉擠壓、停用相關藥物等。其次是對相關并發癥的治療，如糾正水電解質紊亂，酸中毒時堿化尿液維持酸堿平衡以保證內環境穩定，利尿脫水促進毒素排泄等。嚴重腎臟損傷者可給予腎臟替代治療，也有一些化學藥物和生物制劑可用于臨床，但療效有待進一步總結。

2.1 常規治療

2.1.1 液體復蘇 盡管早期（即在管型形成之前）靜脈擴容可增加腎臟血流灌注，增加腎小球濾過和排尿，但是液體類型的選擇存在差異，目前并無統一標準。相關文獻推薦開始的液體復蘇是400 mL/h，治療目標是1～3 mL/（kg·h）的尿量［3，23］。但是體液超載也會增加橫紋肌溶解癥患者急性腎損傷的發病率［24］。有研究建議使用<5.5 mL/（kg·h）的液體復蘇來預防橫紋肌溶解癥患者的急性腎損傷，并且定期監測體液超載、每小時尿量和中心靜脈壓［25］。

2.1.2 堿化尿液 堿化尿液的機制來自于動物研究，堿化尿液能增加肌紅蛋白和尿酸的溶解度，阻礙肌紅蛋白降解以及糾正代謝性酸中毒［26］。但是沒有明確的臨床證據表明堿化尿液在預防急性腎損傷方面比生理鹽水更有效。Brown等［27］發現，在CK大于5 000 U/L的患者中，接受碳酸氫鹽/甘露醇聯合治療的患者與未接受聯合治療患者的急性腎損傷、透析率或死亡率沒有差異。唯一支持使用堿化尿液的數據來自非對照的病例系列報道，該研究顯示嚴重橫紋肌溶解癥患者從堿化尿液中獲益［2］。

2.1.3 利尿 在糾正低血容量后，應對患者進行利尿治療，通常靜脈內注射甘露醇或袢利尿劑。然而，在一項2 000多例創傷性橫紋肌溶解患者的回顧性研究中顯示，甘露醇并不能預防急性腎損傷或降低患者死亡率［25］。甘露醇可引起高滲狀態、容量擴張、高滲性低鈉血癥和繼發性高鉀血癥［28］。

2.1.4 連續性腎臟替代治療（CRRT） 根據2022年美國創傷外科協會重癥監護委員會橫紋肌溶解癥臨床共識指南，連續性或間歇性腎臟替代治療在橫紋肌溶解癥中對預防急性腎損傷沒有任何作用。在橫紋肌溶解癥患者中開始CRRT治療與血清CK或肌紅蛋白濃度無關，主要與危及生命的并發癥有關，例如嚴重的酸堿平衡紊亂、電解質異常和液體超載［3］。

一項對56例行血液凈化治療的橫紋肌溶解癥患者的回顧性研究發現，連續血液濾過聯合血液灌流與單獨連續血液濾過對患者肌酶水平的影響無明顯差異［29］。目前CRRT是否是治療橫紋肌溶解癥患者安全有效的選擇并不明確。雖然有文獻報道，高截留量和中截留量透析器可用于清除肌紅蛋白，其他體外療法如血漿置換已被證明對清除肌紅蛋白或患者預后無積極影響［30］。但此類治療方法還有待更多的臨床研究證實。由于目前缺乏足夠的循證醫學證據，故缺乏關于腎臟替代治療模式（過濾與擴散）、過濾器類型（低截留膜與高截留膜）或高流量與低流量透析的建議［3］。

2.2 藥物治療

2.2.1 烏司他丁 烏司他丁是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，在各種細胞和動物實驗中具有抗炎和細胞保護作用。研究發現，早期給予烏司他丁可以減少橫紋肌溶解癥誘導的急性腎損傷以及減輕相關炎癥反應［31］。烏司他丁通過Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路抑制肌紅蛋白誘導的細胞毒性、細胞內ROS過度生產和細胞凋亡，改善腎功能［32］。

2.2.2 Pifithrin-α 在急性腎損傷期間，激活的P53促進細胞凋亡。相關研究表明小鼠腎小管上皮細胞中p53缺失減少了纖維化產物的分泌，并延緩腎損傷由急性向慢性轉變的進程［33］。Pifithrin-α是一種特異性P53抑制劑。有研究發現，Pifithrin-α不僅抑制腎臟中的P53磷酸化，還可以作為自由基清除劑，抑制橫紋肌溶解中肌紅蛋白的還原-氧化循環和脂質過氧化，從而改善腎小管損傷［34］。

2.2.3 別嘌醇 Gois等［35］研究表明，在橫紋肌溶解癥相關的大鼠模型中，別嘌醇治療可以通過減少氧化應激（全身、腎臟和肌肉），抑制細胞凋亡，減少炎性細胞浸潤和增加細胞增殖來減輕腎功能障礙。

2.2.4 氯化亞錫（SnCl2） 血紅素是一種從肌紅蛋白釋放的促氧化劑，而血紅素降解產物，如一氧化碳和膽綠素都具有抗炎和抗氧化特性［36］。血紅素加氧酶1（HO-1）是血紅素分解代謝中的限速酶。SnCl2是一種腎臟特異性的HO-1誘導劑。Ohtani等［37］發現在橫紋肌溶解癥的動物模型中使用SnCl2顯著提高了HO-1的表達并改善了腎損傷，因此推測SnCl2可以保護橫紋肌溶解癥患者的腎臟免受氧化損傷。

2.2.5 Toll樣受體4抑制劑TAK-242 TLR4/NF-κB信號通路參與了擠壓傷誘導的急性腎損傷過程，并促進了大量炎性因子的釋放，如IL-6和TNF-α。TAK-242可通過特異性阻斷細胞內TLR4受體的信號傳導，減弱擠壓傷誘導炎癥反應，避免腎臟損傷。據研究報道，在相關動物模型中使用TAK-242后，肌酐、血尿素氮（BUN）、肌紅蛋白、鉀等腎功能相關指標明顯改善，促炎因子釋放明顯減少［38］。

2.2.6 抗晚期糖基化終末產物受體（RAGE）抗體 RAGE是一種新發現的體內模式識別受體，可調節炎癥反應［39］。通過NF-κB激活RAGE可促進某些細胞因子（如IL-6、血管細胞黏附分子1）合成，同時也上調RAGE表達［40］。在擠壓傷動物模型中，壓力釋放前使用抗RAGE抗體可避免大量炎癥介質的產生，從而阻斷了RAGE正反饋導致的惡性循環［41］。

2.2.7 抗高遷移率族蛋白B1（HMGB1）抗體 壞死細胞被動釋放的HMGB1是一種損傷相關分子模式（DAMP），可募集白細胞觸發炎癥。免疫細胞主動分泌的HMGB1則可作為細胞因子激活炎癥反應［42］。據研究報道，損傷肌細胞釋放的HMGB1可激活腎臟中的JNK，而JNK會促進TNF-α的產生，進而增強JNK的產生，導致TNF-α水平飆升，從而造成腎損傷［43］。此外，使用抗HMGB1抗體可以通過降低炎癥反應、減少缺血再灌注損傷以及抑制細胞凋亡來避免腎臟損傷，提高患者生存率。

2.3 其他治療

2.3.1 間充質干細胞治療 間充質干細胞可以減輕小鼠橫紋肌溶解引起的腎損傷。間充質干細胞可以促進腎臟中保護性M2巨噬細胞的積累，增加抗炎IL-10的產生，并降低IL-6和TNF-α的表達［44］。同時，間充質干細胞可以通過將巨噬細胞激活為M2表型來減輕橫紋肌溶解引起的急性腎損傷，從而促進腎小管的修復。

2.3.2 重組人紅細胞生成素（rhEPO） rhEPO不僅能夠減少體內巨噬細胞的募集和促進 M2 巨噬細胞表型的轉化，還可以抑制NF-κB和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，降低橫紋肌溶解后尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平，緩解橫紋肌溶解癥大鼠模型中的急性腎損傷［45］。

3 小結

橫紋肌溶解癥早期由于低血容量癥和電解質平衡紊亂，從而引起心律失常甚至心跳驟停，蛋白酶的釋放引起肝臟炎癥反應。橫紋肌溶解癥的晚期并發癥主要是急性腎損傷和彌散性血管內凝血。因此，對于橫紋肌溶解癥不同時期的患者，臨床醫生需要注意的方面是不同的。早期要注意患者循環血量以及水電解質平衡，晚期關注患者的腎功能和凝血功能。

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（2022-08-16收稿 2022-10-10修回）

（本文編輯 胡小寧）