阻塞性睡眠呼吸暫停與糖尿病黃斑水腫相關(guān)性的Meta分析

劉自強(qiáng)，鄧宇，王建偉，侯小玉，李媛媛，蔡文靜，接傳紅

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致工作年齡階段人群視力喪失的主要原因，且全球發(fā)病率逐年上升[1]，預(yù)計(jì)到2045年將增加到1.6億[2]。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是指液體聚積在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)及視網(wǎng)膜下，可發(fā)生在DR的任何病程階段，是造成DR患者中心視力下降的常見原因[3]。DME的確切機(jī)制尚不完全明確，有證據(jù)[4]表明，免疫和炎癥在DME的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，大量炎癥因子和其他促炎癥介質(zhì)的上調(diào)，導(dǎo)致與DR相關(guān)的視網(wǎng)膜血管損傷，誘發(fā)血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）的破壞，進(jìn)而形成DME。絕大多數(shù)DME患者都伴有血管性危險(xiǎn)因素，如高血壓病、高膽固醇血癥和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等[5]。此外，有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，服用藥物格列美脲、懷孕、腎病和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）等也是引起DME發(fā)生的重要原因。OSA是一種常見的疾病，在全球30～69歲的人群中，有近10億的成年人患有OSA。中國OSA患者人數(shù)達(dá)1.76億，中重度OSA高達(dá)6,600萬[8]。OSA的臨床特點(diǎn)是呼吸暫停或低通氣反復(fù)發(fā)作，造成機(jī)體低氧血癥和高碳酸血癥，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性交感神經(jīng)激活、氧化應(yīng)激和全身炎癥等[9-10]。研究[11-12]表明，OSA與多種眼部疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變、青光眼、視乳頭水腫、DR等，其中還發(fā)現(xiàn)OSA尤其是重度OSA，是DME的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素。然而，這些研究結(jié)果之間尚存在差異，沒有統(tǒng)一的結(jié)論，且目前關(guān)于兩者的相關(guān)性尚未有研究進(jìn)行過定量系統(tǒng)評價(jià)。基于此，本文對現(xiàn)有關(guān)于OSA和DME相關(guān)性的研究進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

本研究根據(jù)流行病學(xué)觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）聲明[13]和系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報(bào)告規(guī)范（Preferred reportingitems for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）聲明[14]完成，PROSPERO注冊號：CRD42022342793。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2022年7月。英文檢索詞為“diabetic macular edema”“diabetic retinopathy” “obstructive sleep apnea” “DME” “DR”“OSA”等，中文檢索詞為糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變、阻塞性睡眠呼吸暫停。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隊(duì)列研究、病例對照研究或橫斷面研究；（2）研究對象：病例組為確診的DME患者，對照組為根據(jù)年齡、性別等匹配的非DME人群；（3）結(jié)局指標(biāo)：OSA患者的數(shù)量或比值比（odds ratio，OR）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象有眼部其他疾病，如屈光間質(zhì)疾病、視網(wǎng)膜或視神經(jīng)疾病；（2）結(jié)局指標(biāo)無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；（3）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）系統(tǒng)評價(jià)、臨床個(gè)案、綜述、學(xué)位論文、會議論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

數(shù)據(jù)提取由3名研究者獨(dú)立操作，包括以下數(shù)據(jù)，（1）研究信息：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、國籍、研究設(shè)計(jì)；（2）基線數(shù)據(jù)：樣本量、性別、年齡、系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素和OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)等；（3）結(jié)果數(shù)據(jù)：OSA患者的數(shù)量或OR值。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

每項(xiàng)納入研究的質(zhì)量由3名研究者參考紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）獨(dú)立評估，滿分9分，從以下3個(gè)角度分配，（1）選擇：4分；（2）可比性：2分；（3）暴露情況：3分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對于每項(xiàng)研究，計(jì)算OR值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為OSA和DME之間關(guān)聯(lián)的衡量標(biāo)準(zhǔn)。對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則使用固定效應(yīng)模型。敏感性分析通過依次省略每項(xiàng)研究來確定單個(gè)研究對整體風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的潛在影響。檢查標(biāo)準(zhǔn)漏斗圖的不對稱性來評估潛在的發(fā)表偏倚，漏斗圖不對稱性通過Begg軼相關(guān)檢驗(yàn)和Egger線性回歸法評估。當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到得到365篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除后，最終納入7篇文獻(xiàn)[15-21]。文獻(xiàn)篩選流程如圖所示（圖1）。

圖1 OSA與DME相關(guān)性的Meta分析森林圖

2.2 納入研究基本信息及系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素

納入研究的基本信息如表所示（表1），研究類型包括3項(xiàng)隊(duì)列研究[15,18,20]、2項(xiàng)病例對照研究[17,21]和2項(xiàng)橫截面研究[16,19]；文獻(xiàn)涉及6個(gè)國家；在所有1,145名受試者中，有575例DME和570例無DME；677例OSA患者，包括DME和OSA共病患者107例。納入文獻(xiàn)的系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素包括高血壓病、血脂異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中史、心肌梗死病史、吸煙（表2）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素［例（%）］

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)的NOS評分均為7分或8分，具體質(zhì)量評估情況如表所示（表3）。

表3 納入研究的質(zhì)量評估（分）

2.4 OSA與DME的相關(guān)性

7篇文獻(xiàn)[15-21]均報(bào)道了OSA與DME的相關(guān)性。P=0.332，I2=12.9%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（圖1）。結(jié)果顯示，DME患者中OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對照組的1.830倍[OR=1.830，95%CI（1.150，2.890），Z=2.560，P=0.010]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任一文獻(xiàn)后，OR值和CI值波動(dòng)在1.430[95%CI（0.830，2.460）]～2.270[95%CI（1.350，3.810）]之間，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，說明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（圖2）。

圖2 OSA與DME相關(guān)性的敏感性分析結(jié)果

2.5 OSA嚴(yán)重程度與DME的相關(guān)性

2組均根據(jù)OSA的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，分為輕度OSA亞組[17,21]、中度OSA亞組[16-17,19,21]、重度OSA亞組[15,17-18,21]。結(jié)果顯示，DME組的輕度、中度OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與對照組的輕度、中度OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而DME組重度OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對照組重度OSA的2.700倍[OR=2.700，95%CI（1.900，3.850），Z=5.510，P=0.000]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。進(jìn)一步敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任一文獻(xiàn)后，OR值和CI值波動(dòng)在2.580[95%CI（1.750，3.800）]～2.920[95%CI（1.770，4.820）]，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，說明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（圖4）。

圖3 重度OSA與DME相關(guān)性的Meta分析森林圖

圖4 重度OSA與DME相關(guān)性的敏感性分析結(jié)果

2.6 Logistic多因素回歸分析的重度OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

進(jìn)一步通過對Logistic多因素回歸分析的重度OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行Meta分析，共納入4篇文獻(xiàn)[15,17-18,21]，存在異質(zhì)性（P=0.612，I2=0.9%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，Logistic多因素回歸分析的重度OSA是DME發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對照組重度OSA的1.238倍[OR=1.238，95%CI（0.713，1.763），Z=4.620，P=0.000]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5）。敏感性分析結(jié)果顯示，剔除任一文獻(xiàn)后，OR值和CI值波動(dòng)在1.160[95%CI（0.610，1.710）]～1.800[95%CI（0.730，2.870）]之間，結(jié)果均未發(fā)生方向性改變，說明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠（圖6）。

圖5 重度OSA與DME發(fā)病的Meta分析分析森林圖

2.7 發(fā)表偏倚分析

利用Begg軼相關(guān)檢驗(yàn)和Egger線性回歸法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，在OSA與DME的相關(guān)性、重度OSA與DME的相關(guān)性、重度OSA與DME發(fā)病的Meta分析方面均提示，不存在發(fā)表偏倚（均P＞0.05）；漏斗圖顯示三者均對稱性較好（圖7）。

3 討論

OSA是一種臨床上被嚴(yán)重低估的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)發(fā)生的上氣道部分或全部阻塞，引起頻繁的呼吸暫停或低通氣，導(dǎo)致間歇低氧和睡眠片段化[22]。研究[23]表明，間歇低氧和睡眠片段化可能通過增加氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮性等來增加胰島素抵抗，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)展。同時(shí)，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）與糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平也密切相關(guān)[24]。而糖尿病嚴(yán)重程度及HbA1c水平是影響DME發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[25]。視網(wǎng)膜易受到缺氧的影響，當(dāng)視網(wǎng)膜暴露在低氧環(huán)境中，會發(fā)生一系列的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起相應(yīng)的視網(wǎng)膜疾病。HE Q等[26]將大鼠暴露在不同氧合水平的低氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)在低氧水平最高時(shí)大鼠的氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子釋放水平最高；同時(shí)，NáCHER M等[27]證明，使用氧療干預(yù)暴露于低氧環(huán)境中的大鼠，其全身炎癥水平下降；KACZMAREK E等[28]發(fā)現(xiàn)，OSA患者皮膚活檢中的炎癥基因表達(dá)更高，且與OSA嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。因此，臨床及基礎(chǔ)研究均表明OSA與DME兩者之間存在一定的相關(guān)性。

OSA可能是通過下列途徑促進(jìn)DME的發(fā)生：OSA可導(dǎo)致機(jī)體不同程度的低氧血癥，引起交感神經(jīng)過度興奮，增加機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等病理過程，導(dǎo)致靶器官中有害分子通路的激活；又通過產(chǎn)生過量的超氧化物，引起多元醇通路異常、糖基化終末產(chǎn)物生成增多、蛋白激酶3激活等，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮功能障礙，血管通透性增加[29]；同時(shí)，機(jī)體低氧導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、炎癥因子等多種細(xì)胞因子的釋放增加，損傷BRB，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，黃斑區(qū)液體聚集，形成DME[26]。另一方面，DME患者多伴發(fā)有糖尿病神經(jīng)病變，而睡眠期間上呼吸道的通暢取決于解剖結(jié)構(gòu)和功能特性，其中包括上呼吸道肌肉的控制、中樞呼吸的控制以及對低氧的反應(yīng)等[30]，因此，DME患者的OSA易感性可能高于健康人群，故OSA與DME之間的相關(guān)性可能是雙向的。目前的文獻(xiàn)比較分散地顯示了OSA與DME的相關(guān)性，但尚沒有更完善、科學(xué)的研究確定二者之間關(guān)系的必然性。本文采用Meta分析方法，并按OSA嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，對OSA與DME的相關(guān)性進(jìn)行評價(jià)。

本研究結(jié)果顯示，DME患者中OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非DME人群的1.83倍，敏感性分析提示隨機(jī)效應(yīng)的運(yùn)算結(jié)果是穩(wěn)定可靠的，證明了DME與OSA發(fā)病密切相關(guān)，這與目前的大多數(shù)研究結(jié)論是一致的。考慮OSA嚴(yán)重程度在很大程度上會影響Meta分析結(jié)果，進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，輕度和中度OSA在兩組之間的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而DME組重度OSA（AHI≥30次/h）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的2.70倍，推測原因在于重度OSA會導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重的低氧血癥，使得HIF-1釋放增加，進(jìn)一步引起VEGF、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等產(chǎn)生增加，使視網(wǎng)膜血管滲漏性進(jìn)一步加強(qiáng)[31]。YANG Y等[32]也發(fā)現(xiàn)，OSA嚴(yán)重程度與機(jī)體血清炎癥標(biāo)志物的水平呈正向相關(guān)性。但因患者個(gè)體差異較大，影響因素較多，為探究重度OSA是否為DME的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文進(jìn)一步對可以排除混雜因素影響的Logistic多因素回歸所得的OR值進(jìn)行Meta分析，共納入4篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，重度OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對照組重度OSA的1.238倍，是DME發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

但關(guān)于OSA與DME的相關(guān)性方面亦存在一些結(jié)果不一致的研究，如ALTAF Q等[33]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，OSA與DME存在一定關(guān)聯(lián)，但與DME的進(jìn)展無關(guān)；同時(shí)1項(xiàng)來自英國的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)對OSA患者進(jìn)行12個(gè)月的持續(xù)氣道正壓治療，發(fā)現(xiàn)并不能改善DME患者的視力和黃斑中心凹厚度[34]。因此，盡管本次Meta分析表明OSA與DME存在一定的相關(guān)性，但應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的大樣本、多中心臨床試驗(yàn)。

本次Meta分析研究之間的異質(zhì)性均較小，提示納入結(jié)果可信度較高，這可能與納入研究的OSA診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)相對一致有關(guān)。通過剔除任一文獻(xiàn)對上述Meta分析進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)合并的OR值都沒有顯著變化，提示隨機(jī)效應(yīng)分析的結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。采用Begg軼相關(guān)檢驗(yàn)、Egger線性回歸法和漏斗圖評價(jià)上述Meta分析的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，均提示未存在明顯的發(fā)表偏倚。本文存在以下不足之處：首先，納入的絕大部分文獻(xiàn)都是基于臨床的研究設(shè)計(jì)，且其中僅3項(xiàng)研究為隊(duì)列研究[15,18,20]，將增加選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，建議后續(xù)臨床應(yīng)多開展OSA與DME相關(guān)的隊(duì)列研究，以加強(qiáng)Meta結(jié)果的可信度。其次，納入研究中潛在混雜因素的調(diào)整存在差異，DME有幾種已知的危險(xiǎn)因素，如高血壓病、高血脂癥等，OSA常與DME相關(guān)的危險(xiǎn)因素共存，造成一定程度的混雜偏倚。本研究最后進(jìn)一步對Logistic多因素回歸修正的OR值進(jìn)行合并分析，降低了危險(xiǎn)因素造成的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但僅包含4篇文獻(xiàn)[15,17-18,21]，樣本量較小。

綜上所述，本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)OSA與DME存在相關(guān)性，重度OSA是DME發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于以上結(jié)果，臨床上建議對2型糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)睡眠監(jiān)測篩查，當(dāng)發(fā)現(xiàn)AHI升高時(shí)，要進(jìn)行眼科檢查排除DME。但關(guān)于兩者的具體相關(guān)程度、可能的共同發(fā)病機(jī)制，還需要進(jìn)一步更為深入的研究探討。