脊髓小腦性共濟失調發病機制及治療的研究進展

2023-11-07 00:42:48崔子婷楊蓉李佳佳賈姍姍趙堅立于澎董銘

中國老年學雜志 2023年21期

崔子婷楊蓉李佳佳賈姍姍趙堅立于澎董銘

(吉林大學 1第一醫院神經內科和神經科學中心,吉林長春 130021;2第二醫院眼科中心眼底病科)

遺傳性小腦性共濟失調是一組高度異質性的神經退行性疾病,是小腦性共濟失調的主要原因之一,遺傳方式涉及常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖或線粒體遺傳。常染色體顯性小腦性共濟失調也稱為脊髓小腦性共濟失調(SCAs),其涉及的致病基因和突變類型多種多樣,并且在大多數情況下缺乏明確的基因型—表型相關性,通過臨床表型常難以可靠地預測SCAs的亞型,因此基因檢測是主要的診斷手段。由于新興基因檢測技術的出現和應用,該領域有了巨大的進步,近年來SCAs的相關基因列表不斷延長。在治療方面,目前SCAs僅限于對癥治療,由于發病機制存在共同之處,因此提出了適用于多個亞型的疾病修飾治療的發展策略。然而每種亞型的蛋白都具有獨特的背景,在尋找廣泛適用的治療方法的同時,仍應該繼續進行每種疾病的特異性病理機制及治療的研究。本文旨在通過提出遺傳分析策略,介紹常見臨床實體,描述發病機制及治療觀點以促進對SCAs研究現狀的了解。

1 基因檢測

根據遺傳命名法,SCAs依照遺傳位點的發現順序進行編號,目前編號已經達到了50。SCAs按突變類型分為兩組：由重復擴增引起的SCAs和由點突變引起的SCAs,前者可進一步分為由編碼聚谷氨酰胺(polyQ)的CAG重復擴增引起的SCAs和非編碼重復擴增引起的SCAs。有6種SCAs(SCA1、2、3、6、7、17)是由各自基因中polyQ編碼區的CAG重復擴增序列所致(表1),因其他神經退行性疾病如亨廷頓病和齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)也具有相同機制,統稱為polyQ疾病。

表1 微衛星重復擴增引起的SCAs1)

有些引起SCAs的重復擴增通過一種不依賴于起始密碼子(AUG)的機制,稱為重復相關的非AUG翻譯(RAN),比如通過非翻譯區(UTR)轉錄進行翻譯。RAN翻譯也可能發生在互補鏈的反義轉錄本上：在SCA8中,非編碼CTG重復擴增從ATXN8OS基因的3′UTR轉錄,另一個基因ATXN8位于互補鏈上,可以產生反義轉錄本,其CAG重復序列可以通過RAN翻譯產生含polyQ的蛋白質〔1〕。發生在PPP2R2B基因5′UTR的CAG重復擴增則引起SCA12。內含子核苷酸的重復擴增可引起不同SCAs亞型：內含子五核苷酸重復擴增引起SCA10、SCA31和SCA37,唯一由內含子六核苷酸重復擴增引起的SCA是SCA36。SCA27由FGF14基因的雜合子點突變導致,最近發現該基因的內含子1中雜合的GAA重復擴增可引起遲發性發作性共濟失調,編號為SCA27B(表1、圖1)〔2〕。由點突變引起的 SCAs中大部分是錯義突變,小部分是少量核苷酸組成的DNA片段的缺失、易位或重復(表2)〔3〕。

圖1 微衛星重復擴增引起的SCAs

表2 點突變引起的SCAs1)

對于家族性共濟失調患者,從患有相同疾病的親屬那里獲得基因檢測結果十分重要,如果沒有這樣的親屬,則應首先檢測可引起SCAs的常見基因突變。SCAs最常見的原因是基因的異常重復擴增,因此除非患者的表型提示特定診斷,否則應優先檢測重復擴增。在SCAs患者中,一些因素可能導致缺乏家族史,例如受累父母過早死亡或離婚、與父母為收養或非父系關系、患者種系突變等,需要仔細詢問和甄別。目前的基因檢測技術,如常規聚合酶鏈式反應(PCR)、重復引物PCR(RT-PCR)或Southern印跡分析,可以確定重復擴增的存在及其長度。由于二代測序(NGS)技術只能獲得短序列讀數,因此基于NGS技術的全外顯子組測序(WES)或全基因組測序(WGS)不容易檢測到重復擴增,但能夠進行長序列讀取的新型NGS技術將突破這個瓶頸。對于由點突變引起的SCAs,WES/WGS在檢測已知基因的突變和識別新的遺傳病因方面效率較高,其缺陷是檢測結果可能僅包括致病性不明的未知顯著性變異(VUS)。目前的觀點是,如果排除了小腦性共濟失調的繼發性原因,尤其是可治療的病因,則應考慮對散發性病例進行基因檢測。

2 臨床特征

所有已知類型的SCAs的總體患病率為(1.5～4.0)/100 000,在全球范圍內,最常見的亞型是SCA3,其次是SCA2和SCA6,一些特定的SCAs具有特殊的地理偏好和獨特的創始人效應〔4〕。SCAs的臨床特征相互重疊,核心癥狀主要包括步態不穩、共濟失調、眼球震顫和構音障礙。少數SCAs表現為單純的小腦綜合征,其余亞型中非共濟失調癥狀也很常見,包括錐體束征、運動障礙(如帕金森綜合征、肌張力障礙和舞蹈病)、癲癇、肌陣攣、眼肌麻痹、神經病變、認知障礙、睡眠障礙及自主神經紊亂等。有些SCAs具有可區分的特異性癥狀,如SCA2具有的緩慢掃視和反射減弱,SCA7的色素性視網膜病變引起的視力喪失是其顯著特征(表1、表2)。點突變和非編碼重復擴增引起的SCAs比較罕見,阻礙了大規模的研究及從大型隊列中收集這些SCAs類型的數據,因此對于它們各個方面的特點總結不如polyQ SCAs完善,它們可能在兒童早期發生,且每個基因突變攜帶者之間的臨床表現較polyQ SCAs更加具備異質性。SCA27B表現為特征性的遲發性發作性共濟失調,發作性癥狀的平均年齡為55歲,進行性共濟失調的平均年齡為59歲,大多數患者的癥狀在50～77歲出現〔5〕。重復擴增的大小通常能部分決定疾病的發病年齡、進展速度和嚴重程度。患者的生存期和生活質量與CAG重復長度、共濟失調評定量表的評分及一些非共濟失調癥狀的存在相關,polyQ SCAs疾病常在患者的第3或第5個10年發作,發病后有20～30年的估計生存期,SCA1的臨床進展速度最快,提示較短的生存期,其次是SCA3、SCA2、SCA6,polyQ SCAs中大部分患者生存期可達10年以上〔6〕。在一些SCAs中,重復擴增可能被中斷,這會顯著改變疾病的外顯率、發病年齡和臨床表現。例如,SCA1中CAT中斷的存在降低了突變的外顯率;CAA中斷會影響SCA2和SCA17重復長度的穩定性,并可能增加SCA2罹患肌萎縮側索硬化癥的風險;SCA10中的ATCCT重復的中斷與癲癇發作、致病性、代際重復不穩定性和早現密切相關。在大多數SCAs中,早現是由于重復長度的代際增加造成的,但在重復長度穩定的SCA6和由點突變引起的SCA22中,也出現了早現現象,提示可能存在重復長度增加之外的其他機制,如確定偏倚、修飾基因或環境因素等。微衛星重復擴增在生殖系中普遍表現出重復長度的不穩定性,因此代際擴增與疾病基因和傳播親本的性別有關,例如,在SCA7和DRPLA中,父系傳播時的擴增遠遠大于母系傳播,而在SCA27B中則發現父系擴增少于母系〔2〕。

3 發病機制

3.1PolyQ SCAs PolyQ SCAs的主要致病機制是突變蛋白的毒性作用,突變基因的RNA轉錄本也可能是有毒性作用的。致病基因還可能從互補DNA鏈產生包含互補的RNA擴增重復序列的反義轉錄本,這種重復擴增的雙向表達出現在SCA2、7和8中。突變蛋白傾向于形成異常構象并改變與分子伴侶結合的方式,容易寡聚化并形成神經元內低聚物和核內包涵體。這些聚集物可能直接有毒,也可能通過隔離其他正常蛋白質產生毒性作用,例如隔離蛋白質質量控制(PQC)成分會干擾神經元內蛋白質穩態并可能損害細胞完整性〔7〕。PQC途徑包含泛素-蛋白酶體系統、分子伴侶和自噬,不同組分之間緊密相連并相互影響,具有維持蛋白質穩態、降解錯誤折疊蛋白質的作用。ATXN3本身作為一種去泛素化酶直接參與PQC,SCA3的PQC擾動可能是由突變型ATXN3聚集體的積累、泛素-蛋白酶體系統和自噬調節因子的隔離、突變型ATXN3導致自噬途徑的關鍵蛋白Beclin1的不穩定等因素共同引起〔8〕?；旧纤衟olyQ SCAs均廣泛存在錯誤定位和聚集的致病蛋白,因此整個疾病類別都可能與蛋白質穩態紊亂相關。ATXN1與基因表達中的轉錄調節因子、RNA剪接因子和其他核受體相互作用,擴增的ATXN1有利于與轉錄抑制蛋白capicua同源物結合形成轉錄抑制復合物,對小鼠模型和來自SCA1患者的多能干細胞(iPSCs)的研究表明,ATXN1-capicua復合物通過功能獲得機制驅動小腦毒性〔9〕。蛋白質毒性、RNA毒性,RAN翻譯肽的毒性,PQC途徑受損會持續干擾細胞內穩態,最終引起神經變性并導致神經元死亡,具體病理過程會因polyQ重復序列周圍的蛋白序列和致病蛋白的功能、亞細胞位置和大腦表達模式而異。

3.2非編碼重復擴增引起的SCAs SCA10、SCA31、SCA36和SCA37是由內含子中的五核苷酸或六核苷酸擴增引起的,異常擴增導致含大量重復擴增的有毒非翻譯RNA積累在神經元核內的RNA病灶中。這些病灶能隔離關鍵的RNA結合蛋白,影響RNA剪接或其他RNA依賴性過程,擾動RNA穩態從而導致細胞毒性〔10〕。比如,SCA10的AUUCU擴增積累形成的RNA病灶可以隔離異質性胞核核糖核蛋白K并損害其功能,其下調可以誘導蛋白激酶Cδ在線粒體的易位和積累,隨后觸發caspase-3介導的細胞凋亡途徑〔11〕。DAB1基因內含子ATTTC不穩定性重復突變會導致DAB1過表達,引起SCA37小腦中reelin-DAB1和PI3K/AKT信號通路的上調,是小腦神經元退行性變的主要機制〔12〕。

雙向表達和RAN翻譯可能導致SCA8的雙重發病機制,SCA8的RAN翻譯產物以有毒聚集物的形式積聚在細胞中,破壞核孔功能和無膜細胞器的完整性。然而,相對于雙向表達產生的毒性RNA轉錄本,RAN翻譯的致病程度仍有待研究〔13〕。在SCA12中,PPP2R2B的5′UTR中的CAG重復擴增可能通過改變啟動子活性、剪接或轉錄本穩定性影響PPP2R2B表達來致病,相關研究中,SCA12誘導的iPSCs、iPSCs衍生的NGN2神經元及小鼠的大腦中發現了重復序列的雙向表達、反義轉錄本的毒性病灶及RAN翻譯,因此SCA12也可能涉及與SCA8相似的致病機制〔14〕。來自SCA27B患者的小腦尸檢標本和iPSCs衍生的運動神經元顯示FGF14 RNA和蛋白質的表達降低,因此考慮其致病原因是轉錄干擾引起的蛋白功能喪失,導致FGF14轉錄缺陷的機制仍需要進一步的研究〔5〕。

3.3點突變引起的SCAs NGS在遺傳性小腦性共濟失調基因診斷中的應用使確定的基因變異數量迅速增加,其中包括致病性突變和VUS。多數已知的致病突變是錯義突變,考慮到顯性遺傳模式,致病機制可能涉及突變蛋白獲得的毒性功能或顯性負效應〔15〕。SCA26和SCA35是由錯義突變引起的,其致病蛋白可能折疊錯誤,引起蛋白質構象和功能改變并促進聚集,因此突變蛋白的毒性作用可能導致一些非polyQ SCAs?；蛲蛔円鸬膯伪扼w劑量不足也可能導致該疾病,如SCA15/16、SCA27及SCA47。

3.4下游的可能機制小腦回路中的離子通道受損會導致浦肯野細胞異常放電和信號通路改變,從而導致神經元功能障礙。兩種途徑可引起離子通道功能障礙,第1種是編碼離子通道本身的基因發生突變,如SCA6、13、19/22、15/16、29、41、42、44,第2種是調控離子通道活性的蛋白質的編碼基因發生突變,間接引起通道蛋白功能或表達的改變,主要是polyQ SCAs〔16〕。線粒體是所有細胞過程包括細胞增殖、分化、凋亡、細胞死亡等所必需的,SCAs致病蛋白可能直接或間接損害線粒體功能,導致氧化應激增加和生物能量受損。SCA28是由AFG3L2的錯義突變引起的,AFG3L2編碼線粒體m-AAA蛋白酶的關鍵成分,研究結果顯示突變小鼠的成纖維細胞顯示線粒體生物能量受損、ATP合成和線粒體膜電位減少、線粒體網絡連接和形態改變,該研究認為緩慢積累的毒性線粒體蛋白質是致病性觸發事件〔17〕。研究表明,在一個尚未表現出臨床癥狀的SCA2患者的成纖維細胞中觀察到線粒體氧化應激增加、線粒體呼吸鏈酶和線粒體形態改變及攜帶突變型ATXN3的個體在臨床前階段有線粒體DNA含量的明顯缺失,均提示線粒體功能障礙可能先于疾病發作〔18,19〕。

SCAs的發病涉及通過不同的分子機制導致轉錄失調,包括蛋白質-DNA相互作用、乙酰化、磷酸化和 RNA干擾。ATXN1是一種轉錄輔助因子,SCA1的致病與ATXN1和其他蛋白相互作用改變有關。SCA17的polyQ擴增發生在轉錄因子TATA結合蛋白(TBP)內,突變TBP引起的轉錄活性受損可能是導致SCA17發病的主要毒性形式〔20〕。SCA47由編碼PUM1蛋白的基因突變引起,PUM1屬于RNA結合蛋白家族,具有調節mRNA穩定性并抑制翻譯的作用,患者成纖維細胞實驗表明PUM1錯義突變在不同程度上降低了PUM1蛋白的水平,而PUM1靶標(包括ATXN1和E2F3)的水平增加,PUM1缺失的小鼠模型神經病理學呈進行性浦肯野細胞變性和樹突樹枝化的喪失,產生與SCA1小鼠相似的表型〔21,22〕。SCA7的突變蛋白是SAGA組蛋白乙酰轉移酶復合物的組成部分,polyQ擴增會破壞SAGA復合物的結構完整性,導致轉錄失調、染色質乙?；惓：突虮磉_的顯著性變化〔23〕。

DNA損傷和修復途徑受損也參與了SCAs疾病的發病過程。野生型ATXN3及其相互作用蛋白具有DNA修復因子募集、細胞周期停滯或DNA修復的作用,在SCA3動物模型中可以觀察到DNA損傷的積累〔8〕。PolyQ SCAs形成的聚集物往往集中在神經元細胞核內,這可能反映了核質轉運的改變和核完整性的喪失。由于正常蛋白的結構、功能和表達位置的差異,各種SCA亞型可能具有不同的下游后果。

4 治療

目前尚沒有藥物被批準用于SCAs患者的常規治療,其臨床管理側重于癥狀緩解和功能維持。對SCAs發病機制的研究已經為疾病修飾療法提供了有希望的治療靶點,這組疾病可能需要共同的治療策略和針對不同SCAs的特定遺傳原因的個體化治療方法。由于大部分SCAs是由突變基因的顯性作用引起的,沉默或減少相關基因或其編碼的轉錄物或蛋白質的表達是一種令人信服的策略。目前的治療途徑包括減少毒性基因產物的基因療法和使用藥理學分子對受影響的下游通路行靶向治療。疾病的早期干預很重要,研究表明,在一些患有SCAs的患者中,在出現明顯的共濟失調癥狀之前有幾年的共濟失調前期,其特征是輕度協調障礙、出現非共濟失調癥狀以及后顱窩結構萎縮等,在此期間神經元可能仍有一定的恢復能力。因此,在SCAs患者中進行早期預防性試驗以及開發能夠評估患者治療效果的敏感生物標志物是十分必要的〔24〕。

4.1基因編輯策略靶向突變等位基因的基因編輯策略可以對基因進行精確而永久的校正,從而影響所有下游通路。目前研究中常用的基因編輯平臺是簇狀規則間隔短回文重復序列(CRISPR)/Cas9系統。有研究通過利用CRISPR/Cas9介導的同源重組策略對SCA3的iPSCs進行了精確校正,校正后的iPSCs可以正常分化為神經干細胞和神經元細胞,并保持正常電生理特性,另一項研究將CRISPR/Cas9方法應用于SCA1患者的成纖維細胞,發現疾病蛋白的表達下調,這些結果支持CRISPR/Cas9系統是一種有效的基因修飾技術〔25,26〕。然而,基因編輯策略尚未應用到動物模型和臨床試驗,其實踐面臨許多技術難題,例如靶向細胞的遞送方式和最小化脫靶效應的優化。

4.2RNA干擾靶向突變mRNA轉錄本可能是下一個最佳選擇,目前有兩種主要基于寡核苷酸的治療策略：RNA干擾(RNAi)和反義寡核苷酸(ASOs)。RNAi和ASOs可分別采用非等位基因特異性或等位基因特異性策略,當使用前者時,突變型和野生型轉錄本被類似地靶向作用,可能導致野生型蛋白表達受抑制而產生有害副作用;后者通常通過與疾病等位基因相關聯的單核苷酸多態性實現突變等位基因的靶向作用,在技術上更具挑戰性〔27〕。通過對患者遺傳學和SCAs模型的研究,更好地了解SCAs蛋白的細胞功能及基因調控,開發對野生型蛋白影響較小或使野生型保持正常的細胞功能,僅特異性抑制突變蛋白的治療方法將是臨床研究的理想選擇。

RNAi是由與靶基因同源的雙鏈RNA分子激活的序列特異性轉錄后使基因沉默的過程,可以由三種功能不同的分子介導：微小RNA(miRNA)、小干擾RNA(siRNA)和短發夾RNA(shRNA),經過Dicer核酸內切酶處理后形成的單鏈RNA可以結合到RNA誘導沉默復合體中,從而實現靶mRNA的降解或翻譯抑制〔28〕。將靶向CAG重復擴增的shRNA應用于DRPLA、SCA3、SCA7及亨廷頓病患者來源的成纖維細胞,試驗結果顯示突變蛋白表達水平均有不同程度的降低且沒有明顯的脫靶效應〔29〕。SCA1的主要機制是含擴增的突變體ATXN1導致毒性功能增加,并伴有野生型部分功能喪失,一項研究將靶向ATXN1的人工miRNA及ATXN1同源物ATXN1L結合到重組腺相關病毒(AAV)載體中,結果顯示施用雙組分AAV載體的小鼠顯示出基因表達的正?；瓦\動功能的改善,較僅用表達ATXN1L的載體處理的小鼠治療效果更佳〔30〕。有研究使用非病毒、穩定的核酸脂質顆粒作為載體,結合源自狂犬病病毒糖蛋白的短肽,并封裝靶向突變型ATXN3的siRNA,通過靜脈內給藥有效地沉默了SCA3小鼠模型中突變型ATXN3的表達,從而減少了神經病理學和運動行為缺陷,是首次報道的非侵入性全身給藥對polyQ疾病有益的臨床前研究〔31〕?；赗NAi的治療已在SCAs模型中進行了廣泛的臨床前研究,為臨床試驗的開展提供了理論依據,然而其臨床應用面臨著如體內穩定性差、遞送系統的有效性以及脫靶效應等問題。

4.3反義寡核苷酸 ASOs是單鏈合成的反義寡核苷酸,與特定的mRNA序列互補,當結合靶向mRNA時,可能有多種機制阻斷基因表達,包括RNase H核酸內切酶介導的mRNA切割,干擾剪接實現外顯子跳躍、通過空間阻斷干擾翻譯等〔27〕。ASOs治療SCAs的臨床前研究產生了有希望的結果,比如對于SCA1、2、3、7、13細胞或動物模型的研究,在SCA3患者中鞘內注射非等位基因特異性ASOs的臨床試驗也已于2022年開始(NCT05160558),ASOs可能成為近期的解決方案。SCA7小鼠模型玻璃體內注射靶向ATXN7 mRNA的ASOs顯示出明顯的結局指標的長期改善,如顯著降低ATXN7表達和聚集,改善視力喪失,挽救視網膜組織病理學、光感受器基因表達缺陷和染色質重塑異常,較玻璃體內注射靶向CAG重復擴增的ASOs得到了更佳的療效〔32〕。最近發表的文獻表明,側腦室注射靶向Kv3.3通道的ASOs對野生型小鼠幾乎沒有影響,但是可以抑制SCA13小鼠模型的Kv3.3通道mRNA和蛋白水平并使突變小鼠的行為恢復到年齡匹配的野生型小鼠的水平,因此靶向Kv3.3表達可能是SCA13的一種可行的治療方法〔33〕。血腦屏障的非滲透性、侵入性的給藥方式且需要多次重復給藥阻礙了ASOs療法的臨床應用,開發侵入性較小的大腦遞送方法仍然具有挑戰性,AAV載體、納米顆粒、細胞穿透肽或脂質體介導的遞送是有希望的替代方案。

4.4干細胞療法干細胞技術為治療神經退行性疾病提供了新的可能性,可能通過細胞替代或神經元營養支持發揮疾病調節作用。間充質干細胞(MSCs)具有較高的可用性以及旁分泌和免疫抑制作用,是SCAs研究中應用最廣泛的細胞類型〔34〕。在SCA1小鼠模型中應用人臍帶MSCs移植到雙側小腦皮層的方法,可以明顯改善運動行為、有效減輕小腦萎縮和逆轉浦肯野細胞的死亡〔35〕。有研究在SCA3小鼠模型的相關腦區進行單次的人骨髓MSCs移植或MSCs分泌蛋白組給藥,結果發現MSCs分泌蛋白組給藥更有益,特別是小腦和基底節給藥時,但是治療效果較輕微,該研究提出了MSCs副產物取代MSCs細胞、重復全身給藥的療效和風險、最小侵入性和有效的給藥途徑等待解決的問題〔36〕。MSCs相關的首批臨床研究正在進行中,涉及SCA1、2、3和6患者,然而一項基于既往臨床試驗的系統評價和meta分析結果顯示支持SCAs患者功能恢復的證據低且無統計學差異〔37〕?？紤]到臨床研究較少、樣本量小、低質量的研究設計等局限性,未來需要更大規模的隨機雙盲對照的臨床試驗來確認干細胞療法應用于SCAs的長期安全性和治療潛力及探索利于實現更大療效的治療劑量、頻率或給藥途徑。

4.5藥理學療法針對下游毒性作用的藥理學療法包括降低致病蛋白的水平和毒性作用,這可以通過抑制有毒蛋白片段的產生和誘導自噬以刺激蛋白清除來實現,一些藥物如鋰、海藻糖和鈣蛋白酶抑制劑等已經在動物或細胞模型中顯示出療效。最新一項研究發現,應激顆粒蛋白STAU1在多種神經退行性疾病模型中過量存在,引起mTOR過度激活,mTOR具有調節細胞應激反應、細胞代謝、自噬和細胞凋亡的作用,抑制小鼠中的STAU1可使mTOR水平和活性以及自噬相關標記蛋白正常化,STAU1可能成為調節自噬以及治療神經退行性疾病的新靶點〔38〕。靶向其他下游機制的藥物包括離子通道調節劑、抗氧化藥物和組蛋白去乙?；敢种苿┑?這些藥物可能分別具有調節小腦的電生理回路紊亂、改善線粒體功能和糾正轉錄失調的潛力〔39〕。近年來,關于SCAs藥物治療的臨床隨機對照試驗已在全球范圍內廣泛開展,如利魯唑、鋰、海藻糖、免疫球蛋白和伐尼克蘭等,但尚沒有明確的證據表明其明顯有益〔40〕。這些藥理學療法顯示出的應用前景,需要在未來的臨床試驗中通過足夠的樣本量、嚴格的臨床前研究和更全面的數據分析加以驗證。

5 展望

近年來,由于基因檢測技術的發展和應用,如NGS、長讀長測序和生物信息學分析等,與SCAs相關的新的突變基因或新的變異形式不斷被鑒定,有助于提高SCAs的診斷準確性并發現新的疾病機制。鑒于SCAs發病機制和病理變化的異質性,每種亞型可能需要特異性治療的事實以及SCAs作為罕見疾病可用于臨床試驗的樣本量不足等,開發有效的治療方法仍面臨著巨大挑戰。目前對于一些罕見SCAs的認識尚不完善,應在更大范圍的人群內進行大規模的調查,明確其臨床特征和自然病史,獲得種族和區域流行病學的特異性數據。