老年胃食管反流病治療現狀和進展

徐徐 劉曼 王丹

(吉林大學第一醫院胃腸內科暨內鏡中心,吉林 長春 130021)

老年人群是胃食管反流病(GERD)的高危人群,過去的二十年中,中國的GERD患病率從6.0%升高至10.6%,老年人群中的發病率隨著年齡的增長也在逐漸增加〔1〕,這可能與全世界人口老齡化加劇以及生活環境和飲食結構的改變有關。老年GERD患者病因復雜、癥狀多樣,易誤診或漏診,而且容易伴隨多種并發癥或合并心理障礙,由于目前診斷及治療方法的限制,具有不易痊愈的特點〔2〕,給患者及家人、衛生服務和社會帶來巨大的經濟負擔〔3〕。老年GERD患者診斷的標準化及治療方式的選擇已成為目前研究的熱點,而治療的規范化顯得尤為必要。目前GERD治療仍以藥物為主,而對于老年患者由于藥物的不良反應限制和患者依從性的下降,非藥物治療方法的探索也在不斷更新。本文就老年GRED患者治療進展做一綜述。

1 GERD的治療概述

老年患者GERD的治療目標與年輕患者相似,主要是緩解癥狀、促進黏膜愈合、預防復發和防治并發癥。治療方法包括一般治療、藥物治療、手術及內鏡治療。一般治療主要為調整生活方式,避免GERD的誘發因素。藥物治療有抗酸藥、抑酸藥、促動力藥、神經遞質類藥物,其中抑酸藥以質子泵抑制劑(PPI)為首選〔4〕。對于病情嚴重及伴有并發癥的老年人來說,單純藥物治療效果有限,且長期服用藥物易造成經濟負擔及心理障礙,而手術及內鏡治療可快速緩解癥狀,降低藥物使用量及不良反應。然而目前GERD治療存在的問題是,上述所有的治療方法僅能通過人為增強下食管括約肌(LES)壓力,減少反流發生或控制反流液的pH值來緩解癥狀,不能完全重建正常的抗反流屏障功能,因此很難從病因上治愈,且具有易復發,病程長,費用大等特點。針對身體狀況差、伴有全身疾病的老年患者,藥物和非藥物治療都具有更高的風險,因此在決定治療方案前需要進行綜合性評估,包括既往PPI療效分析、內鏡、食管測壓及反流監測的聯合評價等。

2 一般治療

飲食和生活方式的改變作為藥物及其他治療的基礎,同樣起到預防胃食管反流的作用。戒煙戒酒、減肥、避免誘因食物(咖啡、巧克力、碳酸飲料、辛辣刺激或高脂肪食物)及藥物、避免過量及睡前3 h內進食、抬高床頭等可以改善反流事件的發生率及嚴重程度。但考慮到不同患者的個體化治療,以上改變并不適用于全部老年人,如抬高床頭在合并有心腦血管疾病或由于其他系統疾病必須使用相關藥物的老年患者中需要特別考慮。

3 藥物治療

3.1抗酸劑和海藻酸鹽 抗酸劑和海藻酸鹽可通過覆蓋在食管內壁,形成一層防護屏障,直接中和食管內酸,快速緩解癥狀。常見的抗酸劑有鋁碳酸鎂和海藻酸鈉等。海藻酸鹽通常與抗酸劑聯合用于輕中度胃食管反流癥狀患者的短期治療(1～4 w),起效速度快于PPI及H2受體拮抗劑(H2RA),且具有良好的安全性〔5〕, 一般用于PPI或者H2RA受體拮抗劑治療失敗患者的替代治療。但該類藥物不影響胃酸分泌、作用時間較短(通常為30～60 min)、不能長期緩解癥狀,再加上老年GERD患者糜爛性食管炎患病率較高,僅通過對癥治療無法實現黏膜愈合,因此不主張單一長期使用,其不良反應包括便秘、腹瀉、鈉超載、高鈣血癥和干擾其他藥物的吸收,特別是抗生素的吸收等〔6〕。因為老年患者藥物毒性風險的升高,抗酸劑的使用也要警惕。

3.2H2RA H2RA的特點是基礎及夜間抑酸能力較強,但抑酸強度及持續時間不如PPI,適合輕癥GERD患者,對中-重癥病例效果欠佳,易產生耐藥性,而且肝臟細胞色素P450酶系統的影響會干擾其他藥物( 如華法林、苯妥英鈉等)的代謝。H2RA從第一代發展到第四代依次為：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁、羅沙替丁,其抑酸作用逐步提高,粒細胞缺乏等不良反應逐步減少。盡管藥物水平不斷升級,其對于愈合破損黏膜的能力仍有限。H2RA可能引起以下不良反應：中樞神經系統副作用,如精神錯亂、譫妄、頭痛、頭暈等〔4,7〕;男性乳房發育癥和陽痿的抗雄激素副作用;竇性心動過緩、房室傳導阻滯和QT間期延長的心臟副作用及貧血、中性粒細胞減少和血小板減少的血液學副作用及連用2 w后老年人可能出現耐藥性,影響肝腎功能,因此在老年患者群體中的使用率比PPI低。夜間酸突破(NAB)是老年GERD患者常見現象,部分研究發現在PPI標準劑量的基礎上,H2RA可作為加強抑酸的輔助療法,有效減少NAB發生。

3.3PPI 與抗酸劑和H2RA相比,PPI通過更大程度和更長時間地抑制胃酸分泌,在控制反流癥狀和并發癥方面有著更顯著的療效,尤其適用于伴有嚴重癥狀和并發癥的老年患者。同時,相較于H2RA治療老年GERD患者, PPI能夠更快地愈合破損的食管黏膜。常用的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑和雷貝拉唑等,是目前治療GERD最有效的藥物。有研究〔8〕證明PPI對于非典型GERD癥狀(如咳嗽和呼吸短促)有效,為老年人合理使用PPI提供了另一依據。而且對于有吞咽困難癥狀的老年患者,蘭索拉唑和奧美拉唑均為粉末狀,有更易服用的特點。

不同品種PPI的血漿清除率與年齡變化的關系不同,通過比較年輕和老年人群中的藥代動力學數據,發現使用蘭索拉唑、奧美拉唑或雷貝拉唑治療的老年患者的半衰期顯著增加,血漿清除率顯著降低。因此,老年患者對于PPI的需求劑量可能要比年輕人低。相比之下,泮托拉唑和艾司奧美拉唑的藥代動力學相對不受年齡的影響。這些藥代動力學差異的臨床相關性尚不完全清楚,使用時應結合患者整體情況選擇合適種類。

PPI常見不良反應輕微,嚴重不良反應罕見,但對于高齡老年患者或嚴重肝腎功能不全患者應酌情減量。多年大量的實驗研究表明長期或大劑量使用PPI可能使以下并發癥風險增加：感染,例如肝硬化患者的細菌性腹膜炎、腹膜透析患者的腹膜炎、艱難梭菌感染、社區獲得性肺炎、胃腸道感染等;鈣質吸收不良導致的骨質疏松和骨折;腎臟疾病、缺血性心臟病、營養吸收不良、維生素(B12和C)和微量營養素(鐵、鈣和鎂)缺乏等;老年人癡呆、行動障礙和復發性跌倒〔7,9〕。更有報道指出長期使用PPI與胃癌風險增加有關,可能是胃癌的獨立危險因素〔10〕。但需要強調的是,這些不良反應的報道多限于回顧性研究,無法完全證實與PPI的使用具有明確的因果關系,且發生率總體較小,臨床上PPI的使用目前仍處于治療GERD及其并發癥的首要地位。在PPI治療中聯合使用雙歧桿菌能夠很大程度上糾正老年人使用PPI后出現腸道菌群失調的現象。奧美拉唑通過競爭CYP2C19途徑干擾氯吡格雷向其活性代謝物轉化,從而影響藥物代謝,這種干擾的意義仍然存在爭議,但可通過改變PPI種類或改用H2RA可改善這種干擾。

3.4鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB) P-CAB 通過與K+競爭H+-K+-ATP酶上的結合位點,同時抑制該酶活性,減少胃酸的分泌。P-CAB起效相比于傳統PPI更加迅速,并能夠將胃內pH提高到比PPI更高的水平。P-CAB的藥代動力學和藥效學特征提示其理論上優于PPI,來自亞洲的實驗證據〔11〕表明,P-CAB在糜爛性食管炎的愈合中可能優于PPI,并且可能對PPI難治性患者有效,但該結論尚未在全世界人口中得到證實。而針對P-CAB不良反應的研究,僅提示可能出現與抑酸相關的高胃泌素血癥〔12〕,但對于老年人的用法及療效和相關不良事件目前尚無確切報道,仍需進一步觀察研究。

3.5促動力藥 在難治性胃食管反流、胃食管反流伴低動力障礙及胃排空延遲患者中,促動力藥物聯合PPI治療可有效改善癥狀、提高癥狀的緩解率〔13～15〕。而美國最新的指南則明確不推薦使用促動力藥物治療GERD,除非有胃輕癱的客觀證據〔16〕。常見的促動力藥物有甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、伊托必利、西尼必利和普蘆卡必利等,其作用機制包括：通過抑制多巴胺受體、激活胃動素受體或5-HT4受體,抑制乙酰膽堿酯酶活性等,提高LES 壓力、促進食管收縮、加速胃排空,減少胃食管反流及酸暴露,從而緩解癥狀并有可能減輕內鏡下食管炎程度。

目前促動力藥存在有明顯的不良反應,包括腹瀉、便秘、高鈣血癥和高鎂血癥及可能出現的肌肉痙攣、躁動、失眠、嗜睡、思維混亂和遲發性運動障礙等。老年患者使用甲氧氯普胺的另一風險是導致錐體外系反應,促進帕金森病的進展,臨床應用逐漸減少。多潘立酮,由于不通過血腦屏障,不良反應少,對老年患者相對安全,但使用過程中可能會出現嚴重心率失?！?7〕,臨床使用時需特別注意控制劑量。普蘆卡必利,一種5-HT激動劑,批準用于治療便秘,在一項超說明書使用研究中顯示,可以改善胃排空、減少胃食管反流患者的食道酸暴露,這可能是一種潛在的附加療法〔18〕。而伊托必利是目前對老年患者的療效和安全性相對較好的一種促動力藥物。

3.6一過性下食管括約肌松弛抑制劑(TLESRs) TLESRs通過調節多種神經遞質和受體,降低餐后TLESR的發生率,減少反流事件的發生。目前γ-氨基丁酸(GABA)b是研究最多的靶點,巴氯芬(γ-氨基丁酸受體激動劑)通過控制TLESR的迷走神經通路,使LES緊張,食管延長,膈肌張力增加〔19〕。一項薈萃分析顯示,巴氯芬可有效降低GERD發作頻率、反酸次數和TLESR發生率〔4〕。但由于使用受到頭暈、嗜睡和便秘等副作用的限制,以及部分研究提出其有中樞神經系統副作用,特別是對于伴有腦血管疾病的老年患者不良反應更加突出,目前未廣泛使用〔8〕。

3.7神經遞質類藥物 老年GERD患者常合并精神心理障礙,在臨床診治中需要客觀識別和評估,早期干預〔20〕。對于伴有精神心理障礙,或長期使用抑酸藥物治療效果不佳的老年GERD患者,可以加用神經遞質調節類藥物輔助治療。常見藥物有5-羥色胺再攝取抑制劑(如帕羅西汀、西酞普蘭、鹽酸舍曲林)和三環類抗抑郁藥(如丙米嗪、阿米替林)等,通過調節突觸間隙中單胺類及膽堿類遞質的濃度,快速緩解抑郁焦慮癥狀,降低內臟高敏感性,恢復胃腸道動力。氟哌噻噸和美利曲辛是近年來研究較多的神經遞質類藥物,兩者的復合制劑在改善老年GERD患者的精神心理問題的同時,還可以顯著提高抑酸藥物治療GERD相關癥狀的臨床療效,且不會引發明顯的不良反應,成為治療老年GERD患者的良好輔助藥物〔21〕。目前尚缺乏神經遞質類藥物對于老年GERD患者內臟高敏感的研究,而且該類藥物的遠期療效也需要進一步研究,使用過程中同樣要注意藥物劑量的調整。

4 手術治療

盡管大多數老年GERD患者可以通過藥物治療成功控制,但侵入性手術和內鏡治療的重要地位仍不可忽視。手術治療對于頑固性胃食管反流,特別是合并食管裂孔疝或伴有難以處理的狹窄、嚴重出血、潰瘍不愈合、需要反復吸痰、伴高度不典型增生和食管腺癌等并發癥及需要使用大劑量PPI或H2RA維持的患者是合適的選擇。現階段由于腹腔鏡技術的逐漸成熟,大多數臨床醫生優先選擇使用腹腔鏡進行抗反流手術,通過機械修復以恢復正常的解剖結構并重建抗反流屏障,相較于傳統手術有風險低、侵入性小、死亡率低和恢復快的優點。有研究表明手術治療在消除反流和反流引起的咳嗽方面比消除胃灼熱更成功,因此對于經常出現反流和呼吸道癥狀的老年人可能受益更大。但由于老年人常合并心腦血管等疾病,存在較高的手術風險性及手術禁忌證,因此針對老年人GERD的手術選擇仍存在一定爭議。

胃底折疊術是目前推薦用于難治性GERD患者的首要治療方法,包括全折疊(簡稱Nissen式) 和部分折疊抗反流手術,后者根據包繞方位又分為：前部胃底折疊術(Dor式)和后部胃底折疊術(Toupet式)。一項前瞻性研究通過比較不同年齡患者手術持續時間、術后中期和早期并發癥及晚期(至少5年)結局證明年齡不會影響腹腔鏡Nissen胃底折疊術后的短期和長期結局〔22〕,因此年齡并不是手術的絕對禁忌證。目前,無論是腹腔鏡手術還是開放式手術,Nissen胃底折疊術都被認為是GERD手術治療的金標準〔23〕。然而,Nissen胃底折疊術的總體術后并發癥發生率為 3%,可能發生的不良事件包括胃排空延遲相關的腹瀉、胃腸脹氣或不適、吞咽困難,多達15%的患者再次手術,多達62%的患者在術后11～13年出現癥狀復發〔24〕。一項薈萃分析發現,Toupet胃底折疊術的吞咽困難發生率較Nissen胃底折疊術低〔25〕,未來針對胃底折疊術方式的選擇仍需大量的臨床觀察總結。

近年來,研究人員開發出LINX?磁環括約肌增強術(MSA)代替手術治療,通過腹腔鏡在食管括約肌周圍植入磁性鈦珠重建反流屏障,其并發癥發生率較低,對于年輕輕度/中度GERD患者結合食管測壓蠕動正常的患者可獲得有利的結局,對于老年患者,尚無客觀研究證據,且由于屬于侵入性治療,在臨床未大規模應用〔26〕。

國際上多學會共識指南〔27〕建議MSA 或胃底折疊術均可作為GERD患者治療方式,MSA的治療效果比單獨使用PPI好,與完全胃底折疊術相比,部分胃底折疊術后食管裂孔疝復發、術后吞咽困難、腹脹的發生率較低,測壓下食管動力正?；虍惓５幕颊呔山邮懿糠治傅渍郫B術。

5 內鏡治療

內鏡治療方法作為GERD治療的新領域,對老年人來說具有更加微創安全的優勢,主要包括Stretta射頻消融術(RFA)、經口無切口胃底折疊術(TIF)、經口內鏡下賁門縮窄術(PECC)、內鏡下抗反流黏膜切除術(ARMS)和內鏡下黏膜注射與縫合術,以及針對并發癥的治療等。

RFA是通過促進纖維化反應,重塑 LES 和胃賁門的肌肉組織,恢復食管胃連接部的天然屏障作用,并最大限度地減少TLESR引起的自發反流。大量研究〔28〕證實了RFA的安全性及有效性,且不良事件發生率較小,可減少對質子泵抑制劑(PPI)的依賴性,目前廣泛應用于臨床,適用于明確GERD的患者,但對于合并有食管裂孔疝(長度>2 cm)和(或)其他嚴重并發癥患者則不建議應用〔29〕。

TIF通過內吻合器模擬胃底折疊術效果,利用聚丙烯緊固件折疊食管遠端周圍的胃底,重建LES〔25〕。有研究表明,TIF可以有效改善GERD癥狀,在近三分之二對大劑量PPI治療無反應的患者中,其持續療效可達6年。大多數接受該手術的患者能夠停止藥物的使用。但這些實驗研究采取了嚴格的排除標準,因此針對此研究結論,對于年齡在65～80歲、有小裂孔疝(<3 cm)、低級別糜爛性食管炎、內鏡檢查正常且無嚴重共病的食管酸暴露異常的患者,可以考慮TIF,其他老年人群尚無明確療效結果。對于大多數難治性GERD患者,食管裂孔疝較大,因此不適合單獨使用TIF,近年來,胃腸學家和外科醫生合作提出一種新型改良方式：c-TIF(也稱為HH-TIF：腹腔鏡食管裂孔疝修補術聯合TIF聯合),有助于降低食管穿孔,TIF術后出血,氣胸和嚴重的上腹部疼痛等不良事件的發生〔24〕。

PECC是通過套扎賁門處黏膜和部分肌層達到縮窄效果,升高食管胃連接部壓力,減少反流癥狀。內鏡下抗反流黏膜切除術(ARMS)利用切除黏膜后愈合產生的瘢痕達到加強抗反流能力。而內鏡下黏膜注射與縫合術則是向黏膜下局部注射生物相容性物質或硬化劑,提高LES壓力。這些新型治療方法在老年人群中研究較少,多為小樣本、短期試驗,有待進一步大規模長期研究。

老年患者在考慮內鏡或手術治療前,有必要聯合內鏡、HREM、反流監測等手段進行綜合評估,排除嚴重食管動力障礙性疾病,評估食管儲備功能后再對治療方式進行個體化選擇。

6 心理治療

精神心理障礙可影響老年GERD患者對PPI治療的反應性,這就意味著,對PPI治療無效的老年人,可適量進行心理治療如催眠療法或相關認知治療,緩解其心理負擔,提高藥物治療療效。有研究〔30〕發現老年人的疾病愈合能力與精神心理狀態有關,精神心理狀態積極的老年人與伴有焦慮、抑郁等精神心理問題的老年人相比,疾病恢復速度快、花費低。因此適當的心理干預及治療對于維持老年人穩定的情緒及緩解癥狀來說,是重要的方法。

7 其他治療

近年來,一些新興治療方法的出現,有望將來在臨床中得到大規模使用。①LES電刺激療法(LES-EST)：通過經皮電刺激增加靜息 LES 壓力,減少反流出現的次數和酸暴露時間,緩解GERD產生的相關臨床癥狀。有研究發現LES-EST的使用可降低大多數患者的PPI使用率,對于那些食管弱蠕動、無蠕動或無法接受傳統抗反流手術需要長期使用PPI治療的患者是一種安全有效的選擇,且目前未發現明顯不良反應〔31〕。②胃腸起搏器治療：Leahy等〔32〕發現約有半數的GERD患者伴有胃電圖(EGG)異常,存在明顯的胃肌電活動障礙,類似于心臟起搏器,胃腸起搏器可從高位起搏點開始順向將正常胃電節律傳遞至整個胃體,恢復正常胃節律和波幅,加快胃排空,減少反流事件的發生。③膈肌生物反饋治療：膈肌腳參與形成抗反流屏障,老年GERD患者常伴有膈肌松弛,且食管裂孔疝的發生率相對較高,膈肌力量的加強可以明顯改善反流的癥狀。老年患者可通過鍛煉腹式呼吸,加強呼吸肌肌力,減少TLESR現象,降低反流事件的發生〔33〕。④上食管括約肌(UES) 輔助裝置(UESAD)：現階段大多數的診療多集中在恢復重建LES上,針對UES的治療較少見。老年GERD患者出現的非典型及食管外癥狀通常與食管咽喉反流有關,UESAD可通過外界壓力提高食管腔內壓,減輕咳嗽、哮喘、肺誤吸、喉炎、中耳炎、鼻竇炎、咽炎、聲嘶、牙蝕等癥狀〔34〕。

綜上所述,老年GERD患者的治療方法大致與中青年相似,仍以PPI藥物治療為主,但老年患者常合并多系統疾病,需根據不同病情,合理調整藥物的選擇,降低不良反應的發生率,合并嚴重并發癥或藥物治療療效差的患者可在綜合評估身體狀況后行手術及或內鏡治療,有效緩解癥狀,提高老年人生存質量。近年來,胃腸病專家聯合外科、心理科等多學科診療,提出多種新型治療方案,其安全可行性及療效仍需進一步在臨床上探索。