天津市抗骨質疏松治療與藥物相關性頜骨壞死問題的專家共識

天津市醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會，天津市口腔醫學會口腔頜面外科專業委員會

摘要：骨質疏松癥（OP）和口腔疾患是老年人常見的健康問題，近年來OP治療藥物相關的頜骨壞死風險日益受到相關專業醫生的關注。在OP治療前和治療中為避免或減少藥物相關性頜骨壞死的發生，需要妥善處理口腔有創性操作與OP治療間的關系。由天津市醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會、天津市口腔醫學會口腔頜面外科專業委員會主持，經過從事OP治療的醫生和口腔專業醫生的充分交流和溝通，在循證醫學基礎上達成臨床共識，即明確了OP和OP治療藥物相關性頜骨壞死均是具有嚴重不良后果的疾病，規范OP治療可減少骨折，有利于改善老年人生活質量；在治療期間應采取恰當措施，盡可能避免OP治療藥物相關性頜骨壞死的發生。通過兩個學科醫生的共同努力，以期解決由于使用OP治療藥物而影響口腔操作的臨床難題，促進和保障老年人的骨骼健康和牙齒健康。

關鍵詞：骨質疏松；口腔手術操作；頜疾病；共識

中圖分類號：R589.5，R782.1 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20230147

Expert consensus on anti-osteoporosis therapy and medication-related jaw necrosis in Tianjin

Osteoporosis and Bone Mineral Disease Branch of Tianjin Medical Association;

Society of Oral and Maxillofacial Surgery of Tianjin Stomatological Association

Abstract： Osteoporosis （OP） and oral diseases are common health problems of the elderly. Recently， the risk of jaw necrosis with anti-OP medication has been increasingly concerned by relevant specialists. In order to avoid or reduce the incidence of medication-related jaw necrosis before and during OP treatment， it is necessary to properly deal with the relationship between oral invasive procedures and anti-OP treatment. It is conducted by the Osteoporosis and Bone Mineral Salt Disease Branch of Tianjin Medical Association and Society of Oral and Maxillofacial Surgery of Tianjin Stomatological Association. After full exchange and communication between doctors engaged in OP treatment and stomatological doctors， clinical consensus are reached on the basis of evidence-based medicine. It is clear that OP and OP medication-related necrosis of jaw are both diseases with serious adverse consequences， and standard OP treatment can reduce fractures and improve the quality of life of elderly. During the treatment period， appropriate measures should be taken to avoid the occurrence of OP medication-related jaw necrosis. Through the joint efforts of doctors from the two disciplines， we hope to solve clinical problems that affect oral operation due to the use of OP therapeutic drugs， and promote and protect the bone health and dental health of elderly.

Key words： osteoporosis; oral surgical procedures; jaw disease; consensus

中國已經進入老齡化社會，截至2021年底中國65歲以上老人已經占到全國總人口的14.20%［1］。天津市60歲以上人口比例達21.66%，65歲以上達14.75%，高于全國平均水平［2］。骨質疏松癥（osteoporosis，OP）患病人數也隨著老齡化而增加。據2018年進行的全國OP流行病學調查顯示，中國65歲以上人口OP患病率為32.0%［3］。OP和牙齒疾患人群數量日益增加。更大劑量治療OP的抗骨吸收藥物也可用來治療腫瘤骨轉移，由于后者更容易造成頜骨壞死，臨床上容易混淆兩種情況的發生風險。當口腔醫生接診應用過此類藥物，又需要進行口腔有創性操作的骨質疏松患者時往往有所顧慮，影響了這些患者口腔疾病的治療。同時，因為口腔醫生的顧慮，也影響了患者對于OP的治療。

目前國內尚無相應的規范性指導文件。鑒于此，天津市醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會聯合天津市口腔醫學會口腔頜面外科專業委員會的部分專家，在檢索、閱讀相應專業文獻的基礎上，通過溝通和討論達成了部分共識，旨在解決口腔醫生為接受過OP治療藥物的患者進行診療時遇到的困擾，也為從事OP診療的醫生盡可能降低此類患者頜骨壞死風險提供指引。鑒于兩個專業領域各自的特殊性，本共識僅涉及雙方共同關心且有交集的內容。也鑒于藥物相關性頜骨壞死缺乏前瞻性的高級別臨床證據支持，本共識不對推薦意見證據進行分級。

1 OP的診療亟待加強

OP是老年常見的、以骨強度下降為主要表現的骨骼疾病，主要表現在容易發生骨折，其發生率和經濟負擔遠高于冠心病和腫瘤［4］。椎體骨折會出現明顯的背部疼痛，嚴重影響患者生活質量；髖部骨折患者的生理功能明顯減退，獨立生活能力下降。這些情況不但影響患者的心理健康，更是導致老年人傷殘和死亡的重要原因。

OP是一種隨著年齡增長、骨骼不斷衰老且有嚴重危害的疾病，長期化是OP治療的必然要求。但目前OP的診療情況非常不樂觀，如上海普陀區OP的治療率僅為2.92%［5］，北京91%的社區衛生服務醫生很少或從未接診過OP患者［6］。因此，包括口腔專業在內的所有臨床醫生都需要高度重視OP的診療。

2 藥物是導致頜骨壞死的原因之一

頜骨壞死是指由于頜骨及周邊組織循環障礙引起的頜骨部位骨質缺血、缺氧，從而引起骨質硬化、壞死等一系列表現的頜骨疾病，頜骨壞死的分期見表1。

頜骨壞死往往與頜骨骨髓炎互為因果。病灶牙、創傷或有創性操作破壞了頜骨的完整性，使骨暴露，導致局部感染并向鄰近骨組織侵襲，產生頜骨骨髓炎。骨壞死既可能是細菌感染引起的骨髓炎的進展，也可能是與放射治療或藥物相關的骨髓炎發病的前驅表現。頜骨壞死主要表現為患區腫脹，病變所累及的牙齒疼痛、松動和脫落，皮膚或口腔黏膜竇道形成，頜骨暴露等，嚴重影響患者的生活質量。骨髓炎累及的頜骨解剖部位不同，會產生相應的功能障礙，如張口困難、吞咽困難、口鼻腔瘺、病理性骨折等。

頜骨壞死是一個多因素疾病，其中藥物導致的稱為藥物相關性頜骨壞死，抑制骨吸收的藥物或腫瘤治療藥物均可導致頜骨壞死的發生。OP治療藥物相關性頜骨壞死多在合并其他因素時才會發生，如患者發病前往往伴有拔牙、牙周治療等微小創傷或刺激，或存在感染性牙齒疾病，使用糖皮質激素，吸煙及高齡等其他因素。因此，重視藥物相關性頜骨壞死有利于指導OP患者的治療。

3 雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗是治療OP的常用藥物

目前OP治療策略包括抑制骨吸收和促進骨形成2種治療方法。抑制骨吸收治療藥物有雙膦酸鹽類藥物、地舒單抗、雌激素/雌激素受體調節劑、降鈣素類等；促進骨形成藥物有特立帕肽（teriparatide）、阿巴洛肽（abaloparatide）和羅莫佐單抗（romosozumab）。這些藥物均可有效減少OP所致骨折。相對而言，臨床上更常用抑制骨吸收藥物。

雙膦酸鹽類藥物可以抑制破骨細胞活性，減少骨丟失，提高骨量以降低骨折風險。其包括靜脈和口服2種給藥方式，靜脈應用的有唑來膦酸、伊班膦酸，口服的有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、氯屈膦酸等。這類藥物均能有效改善骨密度，減少骨質疏松骨折的發生［7-8］，長期使用仍能獲益［9］。

地舒單抗是核因子κB受體激活物配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）的人源化單克隆抗體，與RANKL有高親和力，可抑制破骨細胞形成和活化。Freedom 3年臨床研究［10］及10年的延伸研究［11］顯示長期治療可改善骨密度，降低各關鍵部位骨折的發生率，持續獲益。

雌激素能夠刺激產生骨保護素（OPG），阻斷RANKL通路，減少破骨細胞前體向成熟破骨細胞的轉化，抑制破骨細胞的骨吸收功能，減少骨質疏松骨折的發生。雌激素受體調節劑通過與雌激素受體結合，可發揮雌激素抗OP的作用。目前僅推薦絕經2年后女性使用此類藥物。

降鈣素通過與破骨細胞上的降鈣素受體結合抑制刷狀緣形成，減少骨吸收。目前僅用于骨折后急性骨丟失的預防，不推薦長期用降鈣素來預防骨折。

特立帕肽是目前國內唯一使用的促骨形成藥。使用該藥24個月后能增加椎體骨密度［12-13］，降低椎體骨折風險［14］，特別適用于有多次骨折史的極高危骨折風險患者［15］。美國FDA已經取消了特立帕肽2年的使用限制。目前研究推薦在使用促骨形成藥后，序貫抗骨吸收藥物以維持獲得的骨密度［16-17］，常推薦的序貫用藥為雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗。

綜上，規范的OP治療能夠確切減少骨折事件而使患者獲益，雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗作為目前常用的OP治療藥物，尚不能被其他藥物完全取代。

4 客觀評價抗骨吸收藥物

雙膦酸鹽類藥物相關性頜骨壞死的病例自2003年Marx［18］首次報道后逐漸增多。隨著地舒單抗的廣泛和長期應用，也有此類藥物相關性頜骨壞死的報道。這2種藥物在治療腫瘤骨轉移患者中出現頜骨壞死的發生率要遠遠高于接受抗OP治療人群［19-20］。在使用雙膦酸鹽類藥物的腫瘤人群中，頜骨壞死發生率為1%～12%［21］；但在OP人群中，口服雙膦酸鹽相關頜骨壞死發生率為0.01%～0.04%［22-24］，甚至低于0.001%［22，25-26］。中國國家藥品不良反應監測系統2004年1月1日—2021年6月30日收到的唑來膦酸致頜骨壞死不良反應共73例，其中94.73%為腫瘤患者，5.27%為OP患者［27］。雙膦酸鹽類藥物相關性頜骨壞死的發病機制可能與其抑制破骨細胞并誘導其凋亡的作用有關［28］。此外，雙膦酸鹽類藥物還可抑制內皮細胞增殖［29］，破壞血管生成能力，影響骨的血流與正常循環，最終因血循環不足而出現骨壞死［30］。

地舒單抗相關頜骨壞死的報道相對于雙膦酸鹽類藥物數量較少。在Freedom的10年研究中累計有13例頜骨壞死病例，校正后每年每10 000例受試者中有5.2例發病?；仡櫺院颓罢靶詳祿@示超過90%的頜骨壞死病例發生在接受高劑量地舒單抗治療的腫瘤患者中［31-32］，并且發病率隨用藥時間延長而增加［33-34］。地舒單抗相關頜骨壞死的病理生理機制尚未明確。可能與抑制破骨細胞分化和功能，增加凋亡，從而減少骨吸收和骨重塑相關［35］。

雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗的使用確實與頜骨壞死事件相關，這兩類藥物相關性頜骨壞死的風險與過強的骨吸收抑制有關。由于腫瘤人群應用該兩種藥物劑量要遠大于治療OP所使用劑量，因此不能把抗OP治療中頜骨壞死的風險與腫瘤治療等同。OP治療藥物常規劑量造成的頜骨壞死僅略高于未應用藥物者（0.001%～0.01%和＜0.001%）［36］。

其他種類抗骨吸收藥物導致的頜骨壞死事件報道相對較少。目前未發現促進骨形成藥物導致頜骨壞死的報道，但有文獻顯示，特立帕肽可治療藥物相關性頜骨壞死［37］。

有研究表明，每治療百例就能減少1例OP性骨折的發生［8-9］，而治療萬例才可能出現1例藥物相關性頜骨壞死［19-20，28］。OP骨折和頜骨壞死均為有嚴重后果的疾病，雖然發生率可能不同，但應當對兩類疾病給予同樣的重視。

本共識針對的是為治療OP而使用相關藥物造成的頜骨壞死。因此，首先客觀認識腫瘤患者使用雙膦酸鹽類藥物和地舒單抗所造成的頜骨壞死風險遠高于OP人群；其次，抗OP治療藥物導致的頜骨壞死人數明顯低于因用藥而使骨折減少的人數，但不能因此忽視此類藥物相關的頜骨壞死風險。

5 降低頜骨壞死風險的臨床措施

5.1 醫生在啟動OP藥物治療前應通過問卷篩查出高危人群以利于口腔專業醫生對患者的評估和治療 目前尚無可靠預測OP治療藥物相關性頜骨壞死發生的方法。抑制骨吸收藥通常會導致骨轉換水平的降低，骨吸收的過度抑制可能與頜骨壞死的發生有關。腫瘤患者使用靜脈雙膦酸鹽的劑量明顯大于OP的治療劑量，其頜骨壞死風險也高于OP治療人群［38］。但目前研究表明Ⅰ型膠原交聯C端肽（CTX）等骨吸收指標無法預測頜骨壞死發生風險［35］。雖然過低的骨轉換水平可能是相對的高危險因素，然而更多骨轉換水平較低的人群并未發生頜骨壞死。

目前避免OP治療時藥物相關性頜骨壞死發生的方式就是有效預防。治療OP的醫生和患者都應當重視長期使用抗骨吸收藥有發生頜骨壞死的風險。目前證據表明口腔感染和有創操作是該病的重要誘因，因此避免疾病發展到需要拔牙或其他口腔有創性操作的地步，對于減少頜骨壞死有益。在啟動OP藥物治療前和治療中定期評估口腔健康狀況，保持良好的口腔衛生習慣，定期進行口腔檢查和護理，及時有效治療口腔疾患有助于降低頜骨壞死風險。推薦從事骨質疏松專業的醫生采用問卷對患者口腔健康問題進行評估。本問卷參考了Diel等［38］的研究，為方便臨床應用，本共識專家組進行了簡化。

頜骨的影像學檢查包括牙齒根尖Ｘ線片、曲面體層Ｘ線片、CT、MRI等，能夠早于臨床癥狀發現牙根周或病灶周硬化骨板的存在，雖然無法預測其必然發展為頜骨壞死，但存在頜骨壞死風險的患者通過定期檢查并監測疾病進展具有一定的臨床意義。

應用含氮雙膦酸鹽、地舒單抗等抗OP藥物治療的患者如需拔牙，建議采用最小創傷的技術，避免拔牙后比較大的陷窩，拔牙創面應嚴密關閉，避免拔牙窩空虛或骨嵴暴露。合理應用抗菌藥物，包括預防性或治療性全身和局部應用，以避免細菌感染［39］。

因此，在患者接受抗OP治療過程中，醫生應該對患者進行口腔健康狀況調查，并提示患者注意口腔保健，定期口腔檢查，及時處理口腔問題。

5.2 盲目停用抗骨質疏松藥物可能增加患者骨折風險 盡管為了預防藥物相關性頜骨壞死，在計劃實施口腔有創性操作前停止相關藥物似乎是合理的選擇，但目前尚無證據顯示這樣做會更有益。日本一項研究表明，進行口腔有創性操作前停止使用雙膦酸鹽并未能預防頜骨壞死的發生［40］。即便已經發生頜骨壞死，也沒有證據表明停用雙膦酸鹽類藥物較持續用藥更能改善頜骨壞死者的結局［41］。相反，較長時間的停藥可能造成骨密度的下降及骨折風險的增加。

含氮雙膦酸鹽類藥物攝入后會與骨骼持久牢固結合，短期內停用未必能達到清除體內藥物或使其作用明顯下降的目的。不恰當地停用雙膦酸鹽類藥物可能對OP治療不利［9，42］。

地舒單抗作用時間比雙膦酸鹽類藥物短，但停止治療是否能降低藥物相關性頜骨壞死風險尚無證據。皮下注射地舒單抗60 mg后，骨吸收在5 d內下降80%，然后在4～6個月時恢復到注射前水平［43］。Freedom研究中1 001例停用地舒單抗的受試者停藥后椎體骨折年發生率從1.2%增加到7.1%，接近安慰劑組的8.5%，停用地舒單抗的患者中多發性椎體骨折發生率高于安慰劑組［44］。其他研究也表明地舒單抗停藥后椎體骨折發生風險增加［45-46］。

鑒于進行口腔有創性操作時停用抗OP藥物對降低術后頜骨壞死風險的作用尚無理論依據和臨床證據，因此不可盲目停藥，避免可能增加的骨折風險。

5.3 合理把握抗OP治療時口腔有創性操作的時機 由于OP治療藥物需要較長時間應用才能達到維持骨密度、減少骨折的目的，因此對于準備進行OP治療的患者，首先完成必要的口腔有創性治療再啟動OP治療。對于已經接受了OP治療、準備進行口腔有創性操作的患者，如何選擇合適的治療時機目前鮮見相關研究，但根據藥物特性和患者的骨折風險分層，是一個可以考慮的策略。

有研究表明，無論是口服還是靜脈應用雙膦酸鹽或是地舒單抗，何時使用都不影響骨折的愈合［47-49］?？诜p膦酸鹽類藥物相關性頜骨壞死很少在3年內發生［50］，靜脈應用雙膦酸鹽藥物相關性頜骨壞死也在治療10～38個月才會發生［51］。

因此，對于正在接受雙膦酸鹽類藥物治療的OP人群，如果治療時間不足1年，發生頜骨壞死的風險非常低；如果不足3年，進行口腔有創性操作發生頜骨壞死的風險會很低，目前較少見頜骨壞死事件報道；超過3年尚無推薦的窗口期進行口腔有創性操作，如果停止治療，建議不超過6個月。

對于接受地舒單抗治療的患者，可將其注射3個月后視作一個窗口期，已經進行口腔有創性操作的患者可以接受推遲1個月注射。

總之，不能因為接受OP藥物治療而延遲進行口腔有創性操作，延遲操作可能延誤患者的病情，由此帶來的后果可能更嚴重。

6 藥物相關性頜骨壞死的預后

大范圍的頜骨壞死對患者的生理功能、容貌、心理影響很大，是一個后果嚴重的疾病。范圍小且局限者經過恰當的處理，大部分能夠獲得較好的預后。OP患者采用地舒單抗治療10年，其頜骨壞死發生率為0.052%，經過恰當的處理可全部治愈［52］。雙膦酸鹽類藥物相關性頜骨壞死采用包括手術、換藥、口服或靜脈給予抗生素、臭氧治療等，治愈率在80%以上［53］。筆者在Pubmed檢索到523篇關于OP治療藥物相關性頜骨壞死者391例，其中83.63%（327/391）治愈，8.44%（33/391）好轉，7.93%（31/391）在報道時仍然未愈。

因此，相對小范圍的頜骨壞死病變通過恰當的處理，大部分能夠得到有效的控制。

7 結語

骨骼健康和牙齒健康是老年生活的必然需求，OP和藥物相關性頜骨壞死的危害均是客觀存在的，忽視其中任何一個風險都不利于老年人的健康。因此，口腔專業醫生應當重視OP的危害，在妥善處理口腔疾患的同時，盡力支持OP的規范化診療；OP專業醫生也應當重視藥物相關性頜骨壞死的危害，在治療OP的過程中，做好藥物相關性頜骨壞死的預防工作，使有高危風險的患者得到專業的診療，以促進老年人的口腔健康?？傊?，保障老年人骨骼健康和口腔健康需要兩個專業醫生的共同努力和團結合作，這是兩個專業醫生的共同責任。

口腔健康狀況調查問卷①

1 您是否存在刷牙出血，牙齦腫脹、萎縮、破潰、化膿？

2 您的牙齒是否有松動或疼痛？

3 您是否有未經治療的齲齒？

4 您是否有智齒或阻生齒？

5 您的牙齒是否經過口腔科治療但仍感到不適？

6 您口腔內固定修復體（種植牙、烤瓷冠、全瓷冠等）周圍牙齦是否有紅腫或疼痛？

7 您的活動義齒（全口或局部）是否存在佩戴不適？

以上7個問題，只要有一個回答是“是”，則推薦到口腔科醫生處就診

① 本問卷參考了Diel等［38］的研究，為方便臨床應用，本共識專家組進行了簡化。

編寫工作組組長

劉浩 天津市口腔醫院

晁愛軍 天津市天津醫院

執筆人

晁愛軍 天津市天津醫院

楊立 天津市口腔醫院

馬賁 天津市天津醫院

秘書

葉靜 天津市天津醫院

孫曉曦 天津市天津醫院

參與本共識撰寫的單位及人員（排名不分先后）

天津市第一中心醫院（龔寶琪）

天津市口腔醫院（呂東升，王家盛，向旭，楊立，嚴穎彬，張軍）

天津市天津醫院（程靜，崔秀麗，房德敏，馮鑫，尼娜，孫曉曦，王淑麗，葉靜）

參與本共識制定的審議專家（排名不分先后）

北京大學口腔醫院（安金剛，賀洋）

中南大學湘雅二醫院（盛志峰）

山西醫科大學第二醫院（朱亦堃）

上海交通大學附屬第六人民醫院（岳華，章振林）

上海復旦大學附屬華東醫院（程群）

上海交通大學附屬第九人民醫院（楊雯君）

首都醫科大學附屬北京友誼醫院（常世民）

四川大學華西口腔醫院（華成舸）

天津市寶坻醫院（高麗榮）

天津市第五中心醫院（王志興）

天津市南開醫院（閆卉）

天津市中心婦產科醫院（徐玲）

天津醫科大學口腔醫院（陳剛）

天津醫科大學朱憲彝紀念醫院（單春艷）

天津醫科大學第二醫院（彭誠，楊麗敏）

天津醫科大學總醫院（戴晨琳，賈紅蔚，張劍明，朱梅）

西安市紅會醫院（曾玉紅）

致謝：感謝天津市口腔醫院病理科陳瑞揚教授和天津市天津醫院病理科王瑞林教授在本共識撰寫過程中給予的幫助！

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（2023-02-10收稿 2023-04-09修回）

（本文編輯 李鵬）