肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL和s-Met水平及預后評估價值

余秉昌　賴震宇　趙展慶　謝小芳　蔡秋燕

摘要：目的 探討肺炎繼發膿毒癥患者的血清可溶性Fas配體（sFasL）和可溶性間質表皮轉化因子（s-Met）的臨床預后價值。方法 納入150例肺炎繼發膿毒癥患者并根據其入院28 d生存情況分為存活組（96例）和死亡組（54例），另納入70例肺炎患者為肺炎組，60例體檢健康者為對照組。酶聯免疫吸附試驗檢測血清sFasL和s-Met水平。Spearman秩相關分析肺炎繼發膿毒癥患者sFasL、s-Met水平與序貫器官衰竭評分（SOFA）、快速序貫器官衰竭評分（q-SOFA）的相關性。多因素Logistic回歸分析影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的危險因素。受試者工作特征曲線分析各指標對肺炎繼發膿毒癥患者死亡的診斷價值。結果 對照組、肺炎組入院即刻及肺炎繼發膿毒癥組入院時sFasL和s-Met水平依次升高（P＜0.05）。與存活組相比，死亡組0、24、48、72及120 h血清sFasL和s-Met水平均較高（均P＜0.05）。肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL、s-Met及PCT與SOFA、q-SOFA呈正相關性（均P＜0.01）。較高水平血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA是影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA聯合檢測對肺炎繼發膿毒癥患者死亡預測的曲線下面積（AUC）為0.872（95%CI：0.838～0.909），高于血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA單項指標檢測0.778（95%CI：0.739～0.817）、0.795（95%CI：0.761～0.829）、0.712（95%CI：0.672～0.753）、0.815（95%CI：0.774～0.857），Z分別為6.450、4.305、5.117、2.384（均P＜0.05）。結論 肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL和s-Met是評估肺炎繼發膿毒癥預后的血清標志物。

關鍵詞：膿毒癥；肺炎；預后；可溶性Fas配體；可溶性間質表皮轉化因子；序貫器官衰竭評分

中圖分類號：R563.1文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230029

The prognostic value of serum sFasL and s-Met levels in patients with

sepsis secondary to pneumonia

YU Bingchang， LAI Zhenyu， ZHAO Zhanqing△， XIE Xiaofang， CAI Qiuyan

Department of Critical Care Medicine， Hainan West Central Hospital， Haikou 571700， China

Corresponding Author E-mail： 1834163815@qq.com

Abstract： Objective To investigate the prognostic value of serum soluble Fas ligand （sFasL） and soluble interstitial epidermal transforming factor （s-Met） in patients with pneumonia and sepsis. Methods A total of 150 patients with pneumonia secondary sepsis were were divided into the survival group （96 cases） and the death group （54 cases） according to the prognosis of 28 days after admission. Seventy patients with pneumonia were selected as the pneumonia group， and 60 healthy people were selected as the control group. Serum sFasL and s-Met levels were detected by ELISA in all subjects. Spearman rank correlation analysis was used for correlation analysis of sFasL， s-Met levels and SOFA， q-SOFA scores in patients with pneumonia secondary sepsis. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze factors influencing the death of patients with pneumonia secondary sepsis. The diagnostic value of each index in death of patients with pneumonia secondary sepsis was analyzed by receiver characteristic operating curve. Results Levels of sFasL and s-Met increased sequentially immediately after admission in the control group， the pneumonia group and the pneumonia combined with sepsis group （P＜0.05）. Compared with the survival group， serum sFasL and s-Met levels were higher at 0， 24， 48， 72 and 120 h in the death group （P＜0.05）. Serum PCT， sFasL， s-Met and q-SOFA score were independent risk factors for death of patients with pneumonia secondary sepsis. The area under the curve of the combined detection of serum PCT， sFasL， s-Met， and q-SOFA scores for predicting mortality in patients with pneumonia secondary sepsis was 0.872 （0.838-0.909）， which was higher than the single indicator detection of serum PCT， sFasL， s-Met， and q-SOFA scores of 0.778 （0.739-0.817）， 0.795 （0.761-0.829）， 0.712 （0.672-0.753） and 0.815 （0.774-0.857） （Z=6.450， 4.305， 5.117， 2.384， all P＜0.05）. Conclusion The serum sFasL and s-Met levels in patients with pneumonia secondary sepsis are serum biomarkers for evaluating the prognosis of pneumonia secondary sepsis patients.

Key words： sepsis; pneumonia; prognosis; soluble Fas ligand; soluble mesenchymal epidermal transforming factor; sequential organ failure assessment

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應綜合征，可導致多器官功能障礙，是臨床危重患者的重要死因之一［1］。肺炎是膿毒癥的最常見病因，約占所有感染原因的70%［2］。C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin， PCT）等炎癥標志物是評估肺炎繼發膿毒癥的重要指標，但在評估預后方面特異性較差［3］。Fas配體（Fas ligand，FasL）又稱CD178，其能夠在基質金屬蛋白酶作用下裂解為可溶性FasL（soluble FasL，sFasL），進而介導細胞凋亡［4］。研究表明，血清sFasL水平與膿毒癥患者疾病嚴重程度有關，可能是一種新的膿毒癥標志物［5］。可溶性間質表皮轉化因子（soluble mesenchymal to epithelial transition factor，s-Met）是肝細胞生長因子受體的可溶性形式。研究表明，血漿中s-Met水平能夠反映血管內皮細胞c-Met表達情況，并且血漿中s-Met水平與膿毒癥內皮損傷程度有關［6］。肺炎繼發膿毒癥會導致多器官功能障礙，導致患者預后不良。序貫器官衰竭評分（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）和快速序貫器官衰竭評分（quick sepsis-related organ failure assessment，q-SOFA）是評估器官功能障礙的嚴重程度的重要指標，廣泛應用于膿毒癥患者的預后評估［7］。本研究通過檢測肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL、s-Met水平，分析sFasL、s-Met水平與SOFA、q-SOFA的相關性及其在肺炎繼發膿毒癥患者中的臨床預后價值。

1 資料與方法

1.1 —般資料 選取2019年2月—2021年2月于海南西部中心醫院診治的150例肺炎繼發膿毒癥患者（肺炎繼發膿毒癥組）為研究對象，男86例，女64例，平均年齡（63.57±10.75）歲；根據入院28 d的生存情況分為存活組96例和死亡組54例。選取同期我院診治的70例肺炎患者為肺炎組，男40例，女30例，平均年齡（62.72±9.46）歲。同期60例體檢健康人群作為對照組，男36例，女24例，平均年齡（64.03±11.46）歲。納入標準：（1）肺炎的診斷符合美國胸科協會和感染性疾病協會2016年制定的《醫院獲得性肺炎和社區獲得性肺炎診治指南》［8］。（2）肺炎繼發膿毒癥診斷符合2016年《國際膿毒癥會議制定的膿毒癥3.0診斷標準》［9］。（3）初次診治，未接受抗菌藥物、激素等藥物治療者。（4）病史、實驗室檢查等臨床資料完整。排除標準：（1）合并各系統惡性腫瘤。（2）年齡＜18周歲。（3）妊娠或哺乳期。（4）入院后24 h內死亡。（5）患肝硬化、慢性心力衰竭、肺源性心臟病等嚴重慢性病，以及腦梗死、腦出血、心肌損傷、腎功能衰竭及自身免疫系統疾病。3組性別（χ²=0.270）、年齡（F=4.546）差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準（M2018-0037）。患者及家屬對本研究知情同意并簽字。

1.2 主要儀器與試劑 人sFasL酶聯免疫吸附試驗試劑盒（貨號RQ-E10057）購自深圳瑞清生物公司。s-Met酶聯免疫吸附試驗試劑盒（貨號ZK-398637）購自上海臻科生物公司。Varioskan LUX全波長酶標儀購自美國賽默飛世爾科技公司。RS-28高速低溫離心機購自德國賀利氏公司。MilliQ超純水儀購自美國Millipore公司。

1.3 治療方法 除對照組外，所有患者入院后均接受規范治療，包括吸氧、霧化吸入、化痰、升血壓、抗生素（包括β-內酰胺類、碳青霉烯類、利奈唑胺及氟喹諾酮類）、適量糖皮質激素、維持水電解質平衡及輔助機械通氣干預等。

1.4 觀察指標 收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、重癥監護室（ICU）住院天數及患者入院28 d預后情況。收集患者入院24 h內實驗室檢查指標，包括白細胞計數（WBC）、PCT、CRP。根據入院24 h內患者體溫、呼吸、心率、收縮壓、血常規﹑肝腎功能及精神狀態等，進行SOFA（0～24分，評分越高疾病嚴重程度越重）和q-SOFA（0～3分，評分越高疾病嚴重程度越重）。

1.5 不同時間點血清sFasL和s-Met檢測 分別留取肺炎繼發膿毒癥組入院即刻（0 h）、24 h、48 h、72 h及120 h的靜脈血2 mL，肺炎組入院即刻的靜脈血2 mL，對照組健康體檢時清晨空腹靜脈血2 mL，均予3 000 r/min離心10 min，取上層血清保存于-20 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附試驗（雙抗體夾心法）檢測血清sFasL和s-Met水平。實驗步驟按說明書進行，酶標儀檢測各孔450 nm波長處的光密度（OD）值，并根據標準品濃度的OD值，計算每孔樣品的濃度值。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，2組間比較采用2獨立樣本t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗。重復測量資料用2因素重復測量方差分析。偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-whitney U檢驗。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ²檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關。多因素Logistic回歸和受試者工作特征（ROC）曲線分析影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的危險因素，曲線下面積比較采用DeLong's檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清sFasL和s-Met水平比較 對照組、肺炎組及肺炎繼發膿毒癥組sFasL和s-Met水平依次升高（P＜0.05），見表1。

2.2 死亡組和存活組一般資料比較 與死亡組比較，存活組血清PCT、SOFA、q-SOFA降低（均P＜0.01），見表2。

2.3 死亡組和存活組不同時間點血清sFasL和s-Met比較 與存活組相比，死亡組0、24、48、72及120 h血清sFasL和s-Met水平均升高（均P＜0.01），死亡組血清sFasL，s-Met水平隨時間呈增高趨勢（均P＜0.01），見表3。

2.4 肺炎繼發膿毒癥患者血清指標與SOFA、q-SOFA的相關性 肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL、s-Met、PCT與SOFA呈正相關（rs分別為0.745、0.769和0.810，均P＜0.01），與q-SOFA亦呈正相關（rs分別為0.789，0.804和0.821，均P＜0.01）。

2.5 影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的多因素Logistic回歸分析 以肺炎繼發膿毒癥患者28 d內是否發生死亡（存活=0，死亡=1）為因變量，以PCT、sFasL、s-Met、SOFA和q-SOFA為自變量，多因素Logistic回歸分析結果顯示，較高水平PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA是影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

2.6 各指標對肺炎繼發膿毒癥患者死亡的預測價值 ROC曲線顯示，各指標聯合檢測（2.5所得回歸分析方程）預測肺炎繼發膿毒癥患者死亡的曲線下面積高于PCT、sFasL、s-Met、SOFA單項指標（Z分別為6.450、4.305、5.117、2.384，P＜0.05），見圖1、表5。

3 討論

膿毒癥的發病率和病死率均較高［10］。肺炎是導致膿毒癥最常見的原因。既往研究顯示，肺炎繼發膿毒癥致死率為30%～70%［11］。本研究亦顯示肺炎繼發膿毒癥患者病死率為36.00%（54/150）。FasL是腫瘤壞死因子膜受體超家族成員，其分泌形式sFasL可結合Fas，激活凋亡的外源性途徑，從而促進細胞凋亡。研究表明，在脂多糖誘導膿毒癥小鼠動物模型中，心肌細胞活性氧產生增加，心肌細胞出現核碎裂、染色質固縮及凋亡小體增加情況［12］。Duplessis等［13］發現，將循環游離DNA等凋亡途徑生物標志物納入預測模型有助于膿毒癥患者的診斷及預后判斷。本研究中肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL較對照組升高，與Lorente等［5］報道結果一致。李英等［14］認為，膿毒癥患者血清miRNA-98與sFasL呈負相關，sFasL是miRNA-98的潛在靶標，miRNA-98表達升高能夠降低Fas誘導的細胞凋亡。本研究中，肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL與SOFA和q-SOFA均呈正相關，提示sFasL可能參與促進肺炎繼發膿毒癥患者疾病進展。分析原因為sFasL結合Fas后能夠啟動壞死性細胞程序性死亡，抑制Notch信號通路，介導CD4+和CD8+T淋巴細胞死亡，加重炎癥和局部組織的損傷［15］。有研究發現，FasL基因敲除的膿毒癥小鼠的死亡風險顯著降低，并且利用sFasL競爭性融合蛋白治療膿毒癥小鼠能夠顯著降低病死率［16］。本研究中，死亡組患者血清sFasL水平隨時間延續呈逐漸升高趨勢，而存活組無明顯變化，提示血清sFasL水平升高能夠增加肺炎繼發膿毒癥患者的死亡風險，而較高水平sFasL是影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的獨立危險因素，考慮原因為血清sFasL水平升高可激活胱天蛋白酶8，導致細胞鈣超載、活性氧生成與腺苷三磷酸耗竭，增加細胞壞死率，加重患者不良預后。Ou等［17］在膿毒癥小鼠中利用間充質干細胞衍生的凋亡囊泡阻斷Fas/FasL通路的研究顯示，該方案可促進中性粒細胞凋亡，改善膿毒性小鼠的多器官功能障礙并提高其存活率。因此，以sFasL為靶點的治療可能有助于改善肺炎繼發膿毒癥患者的預后。

激活肝細胞生長因子/c-Met通路能夠穩定細胞骨架，保持血管內皮細胞間質的連接，從而在膿毒癥發生、發展過程中發揮保護性作用［18-19］。s-Met是肝細胞生長因子的膜受體c-Met的可溶性形式，能夠反映c-Met水平。本研究中，肺炎繼發膿毒癥患者血清s-Met升高，與既往研究結果一致［6］。膿毒癥發生時，機體中性粒細胞被大量激活并聚集于受損的組織中，分泌產生大量基質金屬蛋白酶-9、去整合素等，將c-Met的細胞外段剪切形成可溶性的s-Met，導致血清s-Met水平升高［6］。本研究結果顯示，血清s-Met與肺炎繼發膿毒癥患者病情嚴重程度呈正相關。作為c-Met的可溶性形式，s-Met能夠與肝細胞生長因子競爭性結合，抑制肝細胞生長因子/c-Met通路激活，促進炎癥組織損傷［20］。有研究報道，在肝臟敲除s-Met基因表達的膿毒癥小鼠中，肝細胞腫瘤壞死因子-α等炎性因子釋放減少，肝細胞凋亡率降低，動物存活率升高［19］。本研究中，死亡組患者入院后血清s-Met水平隨時間延續呈逐漸升高的趨勢，表明監測肺炎繼發膿毒癥患者血清s-Met水平動態變化可有助于評估肺炎繼發膿毒癥患者的死亡風險。多因素Logistic回歸分析結果亦顯示，較高水平s-Met是影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的危險因素，表明血清s-Met升高可提示肺炎繼發膿毒癥患者預后不良。

PCT是臨床常用的膿毒癥生物標志物。本研究中PCT在診斷肺炎繼發膿毒癥患者死亡的截斷值為0.92 μg/L，低于既往文獻報道的1.82 μg/L［21］。筆者分析，肺炎繼發膿毒癥患者可能同時存在真菌、病毒感染或混合感染，而在非細菌性感染性疾病中PCT不升高。因此，單一用于PCT評估肺炎繼發膿毒癥預后的準確性和有效性受到一定的限制。本研究中，血清PCT、sFasL、s-Met和q-SOFA聯合檢測相比于比任何單一因素更為準確，可以有效評估肺炎繼發膿毒癥患者的臨床短期預后。

綜上所述，肺炎繼發膿毒癥患者血清sFasL和s-Met水平升高，兩者與SOFA和qSOFA呈正相關，能反映肺炎繼發膿毒癥患者病情嚴重程度。血清PCT、sFasL、s-Met評分和q-SOFA評分均為影響肺炎繼發膿毒癥患者死亡的危險因素，四者聯合檢測對肺炎繼發膿毒癥患者死亡具有較高的診斷價值。但本研究為單中心研究，樣本量有限，結果可能存在一定偏倚，有待今后設計多中心大樣本臨床實驗進一步研究。

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（2023-01-08收稿 2023-04-19修回）

（本文編輯 陸榮展）