NSTE-ACS患者應用碘對比劑后甲狀腺功能減退的風險因素預測

韓楚儀　叢洪良　王樂　張敬霞

摘要：目的 探討非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后碘對比劑（ICM）對甲狀腺功能的影響及發(fā)生甲狀腺功能減退的危險因素。方法 627例患者根據(jù)基線甲狀腺激素水平分為甲狀腺功能減退組（H組，62例）和甲狀腺功能正常組（ET組，565例）。在PCI后1 d、1周、1個月、6個月監(jiān)測患者甲狀腺功能變化，多因素分析PCI前后患者發(fā)生甲狀腺功能減退的危險因素。結(jié)果 2組促甲狀腺激素（TSH）水平在PCI后1 d、1周均顯著升高（均P＜0.05），ET組在6個月時仍然高于基線水平（均P＜0.05）。在6個月時，H組62例中43例仍為甲狀腺功能減退狀態(tài)；ET組發(fā)生ICM誘發(fā)性甲狀腺功能減退133例（23.9%），至6個月時34例仍為甲狀腺功能減退，發(fā)生碘誘導性甲狀腺功能亢進事件4例。ICM后發(fā)生甲狀腺功能減退的風險因素與發(fā)生基線甲狀腺功能減退的獨立危險因素并不完全一致。ICM用量是預測PCI后患者遠期發(fā)生甲狀腺功能減退的可靠工具（曲線下面積為0.674），其最佳閾值為190 mL。結(jié)論 NSTE-ACS患者在ICM暴露后發(fā)展為顯性甲狀腺功能減退的風險較低，將ICM暴露后6個月作為研究評估的時間窗可能會掩蓋一些延長的ICM誘導性甲狀腺功能不全事件。

關(guān)鍵詞：造影劑；甲狀腺功能減退癥；冠心?。环荢T段抬高型心肌梗死；急性冠狀動脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

中圖分類號：R541.4文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221362

Prediction of risk factors for hypothyroidism in NSTE-ACS patients exposed to

iodine contrast media

HAN Chuyi CONG Hongliang WANG Le ZHANG Jingxia

1 Clinical School of Thoracic， Tianjin Medical University， Tianjin 300222， China; 2 The Eighth Department of Cardiology， Tianjin Chest Hospital

Corresponding Author E-mail： zhangjingxia001@126.com

Abstract： Objective To explore the effect of iodine contrast media （ICM） on thyroid function and the risk factors of hypothyroidism in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome （NSTE-ACS） after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods According to the baseline thyroid stimulating hormone （TSH） level， 627 patients were divided into the hypothyroidism group （group H， n=62） and the euthyroid group （group ET， n=565）. Changes of thyroid function were monitored at 1 day， 1 week， 1 month and 6 months after PCI， and the risk factors of hypothyroidism before and after PCI were analyzed by multivariate analysis. Results The levels of TSH increased significantly on the 1 day and 1 week after PCI in both groups （P＜0.05）， and group ET was still higher than its baseline value at 6 months （P＜0.05）. At 6 months， 43 of 62 cases in the group H were still in the state of hypothyroidism， but the event of overt hypothyroidism did not increase. In the group ET， there were 133 cases of ICM-induced hypothyroidism （23.9%）， 34 cases of hypothyroidism and 4 cases of iodine-induced hyperthyroidism at 6 months. The independent predictors for hypothyroidism after ICM were not entirely consistent with the independent predictors for baseline hypothyroidism. The dosage of ICM was a reliable predictor for long-term hypothyroidism after PCI （AUC=0.674）， and the best security threshold was 190 mL. Conclusion Patients with NSTE-ACS have a lower risk of developing overt hypothyroidism after ICM exposure. Taking 6 months after ICM exposure as a time window for study evaluation may mask some events of prolonged ICM-induced thyroid insufficiency.

Key words： contrast media; hypothyroidism; coronary disease; non-ST elevated myocardial infarction; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention

在臨床實施放射性檢查或治療如經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）時，患者常接受碘對比劑（iodine contrast media，ICM）。機體突然暴露于超生理劑量的碘負荷可破壞甲狀腺激素調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，導致短暫的甲狀腺功能減退（Wolff-Chaikoff效應）或甲狀腺功能亢進（J?d-Basedow現(xiàn)象）。機體在接受ICM后的臨床結(jié)局取決于機體的含碘狀態(tài)和潛在的甲狀腺疾病［1-2］。目前ICM暴露對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD）患者甲狀腺功能的影響仍未完全闡明［3］，特別是亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）在中老年人群中的發(fā)病率達4%～10%［4］，而ICM暴露對基線SCH患者的甲狀腺功能影響尚鮮見報道。為此，筆者選擇接受PCI的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者進行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究隊列包括2018年5月—2020年5月在天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)八科接受PCI（單純球囊血管成形術(shù)或支架置入術(shù)）的1 998例因CAD而未計劃行PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）的NSTE-ACS患者。3個月內(nèi)有手術(shù)史及重大外傷史、既往患有甲狀腺疾病、術(shù)前化驗顯示甲狀腺功能亢進及嚴重肝腎功能不全、近1年接受影響甲狀腺功能的藥物和進行ICM相關(guān)檢查或治療的患者均被排除在外。最終共納入627例。本研究通過天津市胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理號：2022LW-018）。

1.2 檢測指標 患者入院后48 h內(nèi)行經(jīng)胸超聲心動檢查和實驗室檢查。冠狀動脈造影術(shù)日清晨及PCI后1 d、1周、1個月、6個月采集外周靜脈血標本。應用全自動生化分析儀測定血脂全項、腎功能及血常規(guī)等；采用化學發(fā)光免疫法測定血清促甲狀腺激素（TSH，正常參考值范圍0.27～4.2 mIU/L）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3，正常參考值范圍3.1～6.8 pmol/L）和游離甲狀腺素（FT4，正常參考值范圍12.0～22.0 pmol/L）水平。

1.3 甲狀腺功能定義及分組 SCH定義為TSH值高于正常參考值范圍；顯性甲狀腺功能減退癥（overthypothyroidism，OH）為TSH高于正常參考值范圍、FT4低于正常參考值范圍；亞臨床甲狀腺功能亢進癥（subclinical hyperthyroidism，SHyper）定義為TSH低于正常參考值范圍；顯性甲狀腺功能亢進癥（overt hyperthyroidism，OHyper）定義為TSH低于正常參考值范圍、FT4和FT3高于正常參考值范圍。ICM誘發(fā)性甲狀腺功能減退/亢進（ICM-induced hypothyroidism，IIH/ ICM-induced hyperthyroidism，IIHyper）的定義：甲狀腺功能減退/亢進的臨床表現(xiàn)、實驗室發(fā)現(xiàn)和ICM暴露史［3］。

依據(jù)PCI前基線甲狀腺激素水平，將患者分為甲狀腺功能減退組（H組，包括SCH及OH）和甲狀腺功能正常組（ET組）。

1.4 PCI相關(guān)過程 PCI前所有患者均接受負荷量雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療（阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg）。術(shù)中使用非離子型ICM，包括碘克沙醇（含碘270 g/L）、碘普羅胺或碘帕醇（含碘300 g/L）和碘佛醇（含碘320 g/L）。介入專家根據(jù)患者的體質(zhì)量和手術(shù)方式?jīng)Q定ICM用量，并用Gensini評分來評價冠狀動脈病變的嚴重程度［5］。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0、MedCalc 19.6.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P₂₅，P₇₅）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。用兩相關(guān)樣本的Wilcoxon符號等級檢驗比較ICM后TSH、FT3、FT4水平與術(shù)前水平的差異。用多相關(guān)樣本秩和檢驗（Friedman檢驗）及Bonferroni校正比較患者PCI前后不同時間點之間TSH水平的差異。用多因素Logistic逐步回歸分析評估PCI前后患者發(fā)生甲狀腺功能減退事件的獨立危險因素。受試者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）用于評價變量對于預后的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線和血管造影特征 627例入選患者中，男437例，女190例。年齡29～83歲，平均（61.9±9.1）歲。PCI時ICM的用量80～450 mL，平均（157.6±51.5）mL。ICM前H組62例（61例SCH、1例OH），ET組565例。與ET組相比，H組患者年齡更高，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）更低，合并糖尿病的比例下降，具有慢性腎病和心律失常史、前降支病變及冠脈三支病變、慢性閉塞病變（CTO）的比例及Gensini評分更高，肌酐、TSH水平更高且FT3、FT4水平更低（P＜0.05），見表1。

ICM后6個月時，全組共發(fā)生甲狀腺功能減退77例（H組43例，ET組34例），這些患者的年齡、合并糖尿病的比例更低，具有慢性腎病史的比例更高，右冠狀動脈病變及CTO數(shù)目更多且具有更高的Gensini評分，TSH、ΔTSH和ΔFT4水平更高，F(xiàn)T3和FT4水平更低，肌酐水平、ICM用量及輻射量更高（P＜0.05），見表2。2組出院時用藥情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 甲狀腺激素的變化趨勢 627例患者在ICM后6個月時TSH水平仍然高于基線水平；在ICM后1 d FT3水平下降，在1周至6個月均高于術(shù)前水平。除術(shù)后1 d FT4水平和術(shù)前水平相比無顯著變化外，其余各測量時刻TSH、FT3、FT4水平與術(shù)前激素水平相比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

H組TSH水平在ICM暴露后1 d和1周均較基線水平顯著升高，1個月時TSH水平較ICM暴露后1 d顯著降低，6個月時該組TSH水平較術(shù)后1 d和1周均降低，與1個月時相比差異無統(tǒng)計學意義。ET組在ICM暴露后各測量時刻的TSH水平均顯著高于基線水平，1個月時該組TSH水平較術(shù)后1 d和1周顯著下降，6個月時TSH水平較術(shù)后1 d和1周下降，與1個月相比差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

2.3 ICM前后甲狀腺功能減退的時間分布和進程 H組中TSH峰值出現(xiàn)在ICM前有5例，術(shù)后1 d 33例、1周17例、1個月3例、6個月4例。ICM后6個月時仍為甲狀腺功能減退狀態(tài)者共43例，包括41例SCH（66.1%）、2例OH，其中1例OH為SCH進展而來。

ET組ICM后6個月發(fā)生IIH事件133例，發(fā)生時間分別為：術(shù)后1 d 97例、術(shù)后1周27例、1個月3例、6個月6例。術(shù)后6個月時仍有34例IIH患者，包括28例SCH、6例OH；術(shù)后6個月時發(fā)生ICM誘發(fā)性亞臨床甲狀腺功能亢進3例、ICM誘發(fā)性顯性甲狀腺功能亢進1例并接受治療。

2.4 ICM前后發(fā)生甲狀腺功能減退的影響因素 將表1、表2中P＜0.05的變量以及具有重要臨床意義的變量（高血壓）納入多因素Logistic回歸分析。以ICM前是否診斷為甲狀腺功能減退（否=0，是=1）為因變量，以年齡、BMI、肌酐、高血壓、糖尿病、心律失常（均賦值為有=1，無=0）為自變量，進行Logistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、肌酐、高血壓和糖尿病是患者PCI前發(fā)生甲狀腺功能減退的影響因素，見表5。以ICM后是否診斷為甲狀腺功能減退（否=0，是=1）為因變量，以年齡、肌酐、Gensini評分、CTO、ICM用量和輻射量、高血壓、糖尿?。ňx值為有=1，無=0）為自變量，結(jié)果顯示高齡、肌酐水平升高、高血壓、糖尿病和ICM用量大是患者PCI后6個月發(fā)生甲狀腺功能減退的獨立危險因素，見表6。

以ICM后是否診斷為甲狀腺功能減退（否=0，是=1）為因變量，以性別（男=0，女=1）、慢性腎病、吸煙史、右冠狀動脈病變（均賦值為有=1，無=0）及ICM用量為自變量，對ET亞組進行分析。結(jié)果顯示女性、右冠狀動脈病變和慢性腎病是基線ET的NSTE-ACS患者接受ICM后6個月發(fā)生甲狀腺功能減退的獨立危險因素。見表7。

2.5 ICM用量對患者安全性的預測價值 ICM用量的AUC為0.674（95%CI：0.636～0.711，P＜0.001）。ICM用量的最佳閾值為190 mL，敏感度為58.4%，特異度為78.4%，見圖1。

3 討論

本研究采用前瞻性隊列研究探討了ICM對基線甲狀腺功能減退并接受PCI的NSTE-ACS患者甲狀腺功能變化，發(fā)現(xiàn)高齡、肌酐水平升高、高血壓、糖尿病、ICM用量大獨立于其他的傳統(tǒng)危險因素，是NSTE-ACS患者PCI后6個月發(fā)生甲狀腺功能減退的獨立危險因素。女性、右冠狀動脈病變和慢性腎病是基線ET的NSTE-ACS患者PCI后發(fā)生甲狀腺功能減退的獨立危險因素。

3.1 ICM暴露后甲狀腺功能的動態(tài)變化 過量碘暴露對機體甲狀腺功能的影響尚未完全確定。考慮到既往研究中在碘暴露后患者發(fā)生的甲狀腺延遲反應多在6個月內(nèi)恢復正常［1］，筆者謹慎選擇了NSTE-ACS患者ICM后6個月內(nèi)的4個隨訪時點監(jiān)測甲狀腺激素水平。結(jié)果顯示2組患者TSH中位水平在ICM給藥后1周內(nèi)均顯著升高，至6個月時總體甲狀腺功能減退發(fā)生率仍然高達12.3%，但OH的發(fā)生率較低（1.3%），與近期研究結(jié)果基本一致［2］，表明在ICM給藥后NSTE-ACS患者面臨短暫的SCH風險。但本研究ICM后所有甲狀腺功能減退患者中，85.6%（167例）患者的TSH峰值出現(xiàn)在ICM給藥后1周內(nèi)，但直到研究結(jié)束時仍有11例TSH水平升高達到峰值，同時出現(xiàn)6例新發(fā)的ICM誘發(fā)性甲狀腺功能減退患者，表明過量碘暴露6個月發(fā)生Wolff-Chaikoff效應逃逸的病例依然存在。最近有報道從ICM給藥到發(fā)生甲狀腺功能減退的易受攻擊時間窗中位時間為117 d～10.8個月，碘暴露后對甲狀腺功能的評估時間不同，誘發(fā)性事件的發(fā)生率和發(fā)生的確切時間難以預測［6-7］。然而，目前關(guān)于ICM暴露后對患者甲狀腺功能進行監(jiān)測的時間點選擇和意義在國際上仍存在爭議［8-9］。

迄今對基線甲狀腺功能減退患者在ICM暴露后甲狀腺功能的動態(tài)變化以及發(fā)生OH風險的研究很少。有研究認為碘暴露后TSH變化似乎取決于最初的甲狀腺狀態(tài)［10］。本研究入選NSTE-ACS患者中基線甲狀腺功能減退發(fā)生率為9.9%，在ICM暴露后基線H組TSH中位水平、升高幅度均高于ET組，然而僅1例ET組患者發(fā)展為OH。基線H組中有5例TSH峰值出現(xiàn)在PCI前，這種現(xiàn)象迄今尚未見文獻描述或解釋。同時，基線H組中唯一一例OH患者在ICM暴露后6個月仍維持OH。但由于本研究條件所限，未在入院后測量患者的甲狀腺自身抗體，因此不能確定出現(xiàn)這種現(xiàn)象的具體原因。筆者認為，在甲狀腺功能減退和過量碘刺激共同存在的情況下，個體發(fā)生甲狀腺功能障礙事件的可能性及發(fā)生時間取決于患者甲狀腺功能狀態(tài)或已存在的甲狀腺疾病［3，11］，其結(jié)果也具有高度可變、不可預測性?；€H組患者，特別是OH患者在ICM暴露后是否增加了發(fā)展為OH的風險仍有待今后研究進一步證實。

3.2 ICM前后發(fā)生甲狀腺功能減退癥的影響因素 本研究NSTE-ACS群體在調(diào)整了傳統(tǒng)混雜因素情況下，ICM用量是獨立于其他公認傳統(tǒng)危險因素以外的發(fā)生誘導性甲狀腺功能減退事件風險的獨立危險因素，尤其是單次ICM用量大于190 mL時患者發(fā)生甲狀腺功能減退的風險顯著增高。同時，除年齡、肌酐、高血壓、糖尿病外，ICM用量對PCI后發(fā)生甲狀腺功能減退的影響也不容忽視。有研究證實，查爾森共病指數(shù)較高患者在碘暴露后發(fā)生甲狀腺功能障礙的風險更高［12］。這一結(jié)論與本研究的亞組分析結(jié)果一致，即除女性及右冠狀動脈病變外，慢性腎病也是基線ET的NSTE-ACS患者接受ICM后6個月發(fā)生甲狀腺功能減退的獨立危險因素。這可能與基線ET患者在ICM給藥后尿碘濃度平均恢復正常時間長達1個月以上有關(guān)［13］。因此，筆者建議在ICM暴露后應該對全部具有誘發(fā)甲狀腺功能減退高危風險的患者及時監(jiān)測、評估甲狀腺功能，特別是基線ET的女性、具有右冠狀動脈病變、慢性腎病史且合并潛在的不穩(wěn)定心血管疾病的患者。對中重度腎功能不全、甲狀腺功能嚴重異常等患者建議應用超低劑量ICM［14］。

3.3 局限性 由于本研究納入的病例在PCI前未實施甲狀腺超聲篩查和監(jiān)測甲狀腺自身抗體（TPOAB和TGAB）等，基線甲狀腺功能減退的病因難以確定。此外，本研究中基線OH患者（僅1例，0.2%）以及發(fā)生ICM誘導性甲狀腺功能亢進的患者數(shù)量較少（4例，2.9%），無法進行亞組分析以確定其特征。未來需更多大樣本、多中心、隨機對照研究探討ICM對基線OH及亞臨床甲狀腺功能亢進患者遠期甲狀腺功能的影響。

綜上所述，NSTE-ACS患者在ICM暴露后具有發(fā)生甲狀腺功能障礙的風險，ICM用量大可作為獨立危險因素預測NSTE-ACS患者PCI后發(fā)生甲狀腺功能減退的風險。臨床醫(yī)生需優(yōu)化ICM給藥劑量并嚴密監(jiān)測ICM后NSTE-ACS患者的甲狀腺功能變化，及時調(diào)整臨床治療方案。

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（2022-09-14收稿 2022-11-21修回）

（本文編輯 李鵬）